DE1795556B2 - 3,7 Dichlor 5 phenyl 1,2 dihydro 3H 1,4 benzodiazepin 2 on Ausscheidung aus 1445412 - Google Patents

3,7 Dichlor 5 phenyl 1,2 dihydro 3H 1,4 benzodiazepin 2 on Ausscheidung aus 1445412

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Description

T0 -TT0- 100.
in der Tn und T die Durchschnittszeit in Minuten iV.r die Kontroll- bzw. Testmäuse bedeutet, die die Versuchstiere auf dem Stab verbleiben. Zur Berechnung der effektiven Dosis ED50 wird Probit-Iog-Papier verwendet.
4. Anti-Morphin-Wirkung (vgl. Holten. Act.; pharmacol. et toxicol., 13. S. 113 [1957]): Die Uniersuchungssubstanzen werden in verschiedenen Dosierungen oral an Gruppen von je sechs Mäuse-(drei männlichen und drei weiblichen) verabreich
I Stunde später werden die Versuchstiere mit Morphinsulfat in Konzentrationen von 100 mg kg. da, intraperitoneal gegeben wird, erregt. Das Auftreten von 'Straub-Schwanz« und Kreisbewegungen wir,.· registriert und mit Kontrollversuchen verglichen.
5. Anti-1.4-Dipyrrolidir.o-2-butin-\Virkung (vgi. Everett und Mitarbeiter, Science, 124, S. T1J [1956]): Die Untersuchungssubs.tanzen wurden in verschiedenen Dosierungen oral an Gruppen von sechs Mäusen (drei männlichen und drei weiblichen; verabreicht. 1 Stunde später wurden die Versuchstiere mit l,4-Dipyrrolidino-2-butin in einer Konzentration von 30 mg'kg, das intraperitoneal gegeben wurde, erregt: Die Tiere wurden V2, "< und 2 Stunden später auf Tremor, Salivation, Tränenfluß und Diarrhoea untersucht. Der prozentuelle Antagonismus wird wie folgt berechnet:
°/o Antagonismus =
DurchschnittskontroHwert — Durchschnittstestvvert
Durchschnittskontrollwert
100.
6. Die letale Dosis LD50 wurde oral an Mäusen bestimmt.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben. Zwei verschiedene Werte bedeuten Resultate aus Doppelbestimmungen.
Die Ergebnisse lassen die eindeutige therapeutische Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindung gegenüber dem bekannten Chlordiazepoxid erkennet., da sie bei wesentlich niedrigeren Effektivdosen und eindeutig höheren letalen Dosen einen höheren therapeutischen Index aufweisen.
Die neue erfindungsgemäße Verbindung kann beispielsweise hergestellt werden, indem man 7-Chlor-5-phenyl -1,2 - dihydro -3 H -1,4 - benzodiazepin - 2 - on-4-oxyd mit einem Carbonsäurechlorid oder einem Alkylchlorformiat gelinde erwärmt.
Wenn ein Carbonsäurechlorid angewandt wird, besteht das Reaktionsprodukt aus einem Gemisch aus vorwiegend einem entsprechenden 3-Acyloxy-7-chlor-5-phenyl-3H-l,2-dihydro-l,4-benzodiazepin-2-on und einer geringeren Menge des gewünschten -S-phenyl-3H-1,2-dihydro-1,4-benzo-
I 795 556
diazepin-2-ons. Wird jedoch ein Mkylchlorformiat verwendet, besteht das Reaktionsprodukt hauptsächlich aus dem gewünschten 3.7-Dichlor-5-phenyl-1.2-dihydro-3 H-1.4-benzodiazepin-2-on.
Die neue Verbindung kann auch durch Umsetzung des 3 - Hydroxy - 5 - phenyl - 7 - chlor - 1.2 - dihydro-3 H -1.4 - benzodiazepin - 2 - ons mit Thionylchlorid in an. sich bekannter Weise hergestellt werden.
Chlordiazepoxyd
3.7-Dichlor-5-phenyl-!.2-dihydro-3
i.4-ben/odiazepin-2-on . . .
,,) (oral), mg kg
LD,,,
I lorall		 Antago Antago Ata\ie Antago Antago
nismus nismus nismus nismus
gegen gegen ceaen gegen
i mg kg maximalen Penta- 26.0 1.4-Dipyr- Morphin
i SW Elektro methylen- 12.0 rolidino-
ι H-
; -2(XW		 schock tetrazol 2-hutin 13.0: 13.5
17.0 >.6· \7 3 6 0.W
3.0 0.22 0.45
Beispiel 1
1 g 7-Chlor-3- hydroxy - 5 - phenyl -1,2 - dihydro-3H-1.4-benzodiazepin-2-on wurde einige Minuten mit dem fünf- bis zehnfachen Überschuß an Thionylchlorid unter Rückfluß gekocht und das Ganze itann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand ist ein partielles Hydrochlorid des 3.7-Dichlor-5-phenyI-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-ons, (0,5 g), Schmelzpunkt 151 bis 153:C. Als freie Base schmilzt es bei 179 C (Zersetzung).
Analyse: C13H^Cl1NX).
Berechnet ... C 59.03. H 3^0. Cl 23,24. N 9.18° 0; Gefunden ... C 59,57, H 3.22. Cl 22.05. N 9.51° 0.
Beispiel 2
1 g 7-Chlor-5-phenyl-1.2-dihydro-3H-1.4-benzodiazepin-2-on-4-o.xyd wurde zu 20 ecm Athylchloroformiat hinzugegeben und die Mischung 15 Minuten lang auf dem Dampfbad erhitzt. Das überschüssige Reagens wurde lurch Vakuumverdampfung entfernt, wobei als Rückstand 3,7-Dichlor-5-phenyl-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on verblieb, das mit dem Produkt gemäß Beispiel 1 identisch war. Schmelzpunkt: 179:C. Ausbeute: 47° 0.

Claims (3)

Patentanspruch: 5.7- Dichlor-5-phenyl-1.2-dihydro-3H- 'A-benzodiazepin-2-on. Die Erfindung betrifft da^ 3."-Dich!or-5-phenvl- ίο 1.2-dih> dro-3 H-1.4-benzodiazepin-2-on. das wertvolle Aktivität auf das Zentralnervensystem aufweis:. Insbesondere zeigt die Verbindung antikonv uisive. sedati\e. Tranquilizer- oder muskeirelaxierende Wirkung, wie in nharmakologisehen Standardversuchen an Versuchstieren gezeigt werden konnte. Vergleichsversuche haben ergeben, daß die Verbindung in ihrem therapeutischen Index den besten bekannten in Konstitution und Wirkungsrichtung vergleichbaren Verbindungen eindeutig überlegen i^t. Sie ist außerdem ein wertvolles Zwischenprodukt zur Herstellung anderer 3-substituierter 7-Chlor-5 - phenv 1 -1.2 - dihv dro - 3 H -1.4- benzodiazepin - 2 - onderivate. insbesondere zur Herstellung der 3-Hvdroxvverbindung. In Vergleiche ersuchen wurde die therapeutische Überlegenheit des 3.7-DichIor-5-phenyl-1.2-dih\dro-3H-l,4-benzodiazepin-2-ons gegenüber dem bekannten 7- Chlor- 2 - methylamine- 5- phenyl- 3 H -1.4- benzodi'.zepin-4-oxyd. das auch unter dem Trivialnamen ■'Chlordiazepoxid^ bekannt ist. dargelegt. Die Untersuchungen erstreckten sich auf die Bestimmungen folgender Aktivitäten:
1. Maximale Elektroschockanfälle [MES] (vgl.
S w i η y a r d. B r ο w n. G ο ο d m a n, J. Pharrncal. Exper. Therap., 106, S. 319 [1952]) wurden durch Verabreichung von graduellen Dosierungen an Untersuchungssubstanz an Gruppen von sechs Mäusen bestimmt. 1 Stunde nach der Applikation wurden die Versuchstiere durch Cornealelektroden (25 mA, 0,2 Sekünden) supramaximalen Elektroschocks ausgesetzt. Das Auftreten oder Ausbleiben von tonischen Extensor-Anfällen wurde ebenso wie die Zahl der Todesfälle registriert und die prozentuelle Schutzwirkung gegen die Anfälle berechnet.
2. Anti-Pentamethylentetrazol-Wirkung
Die Untersuchungssubstanzen wurden in verschiedenen Dosierungen oral an Gruppen von je sechs Mäusen (drei männlichen und drei weiblichen) verabreicht. 1 Stunde später wurden die Versuchstiere mit 125 ma kg Pentamethylentetra::ol. das intraperitoneal seceben wurde, erregt. D.is Auftreten von klonisclie^ und tonischen Konvulsionen und von Tod wurde '.,Stunde beobachtet. Die Schutzwirkung ■zezen Konvulsionen und Tod wurde durch Vergleich mit eleichzeitis durchgeführten Kontrollversuchen bestimmt. Die'effektive Dosis ED5n gegen Konvulsionen und oder Tod wurde ais den Probii-K^ Dosierunaskurv en berechnet.
3. Ataxie [Muskelrelaxation] (vgl. D u_n Ii ;i ::i und Miya. J. Arn. Pharm. Assoc. Scientific edn.. 46. S. 20S [1957]): Die Untersuchungssubstanze:- wurden ;; Gruppen von je sechs Mäusen «drei männliclu und drei weiblichen I in jeweils verschiedener, Dosierungen oral verabr,: cht. Nach der Behandlung wurde in Abständen von ' .,. 1 unj 2 Stunden "jedes Versuchstier auf einem rotierenden Stab 1 Minute getestet. Die prozentuale Ataxie wird aus der Formel berechnet:
DE1795556A 1961-08-29 1962-08-17 3,7-Dichlor-5-phenyl-l,2-dihydro-3H-1 ^-benzodiazepin-i-on. Ausscheidung aus: 1645903 Expired DE1795556C3 (de)

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