DE1193061B

DE1193061B - Verfahren zur Gewinnung von Galanthamin-hydrobromid aus Pflanzen der Familie der Amaryllidaceen

Info

Publication number: DE1193061B
Application number: DEW31308A
Authority: DE
Inventors: Nina F Proskurnina-Schapiro; Alexandra P Jakowlewa
Original assignee: VNI CHIMIKO PHARMAZEWTITSCHESK
Current assignee: VNI CHIMIKO PHARMAZEWTITSCHESK
Priority date: 1961-12-20
Filing date: 1961-12-20
Publication date: 1965-05-20

Description

Verfahren zur Gewinnung von Galanthaminhydrobromid aus Pflanzen der Familie der Amaryllidaceen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Gewinnung von Galanthamin-hydrobromid aus Pflanzen der Familie der Amaryllidaceen, das zur Heilung von Erkrankungen verschiedener Art, z. B. Myasthenie, Myopathie, Folgen der Poliomyelitis und anderen Erkrankungen des Nervensystems, angewandt wird.
Bekanntlich sind Galanthamin und die anderen es begleitenden Alkaloide in den Pflanzen als Salze enthalten. Bei den bekannten Verfahren werden die Alkaloide nach Zersetzung dieser Salze durch Behandlung der Pflanze mit Ammoniak mittels Dichloräthan, Chlormethylen, Chloroform oder Äther extrahiert. Der so gewonnene Extrakt wird mit einer 100/,eigen Schwefelsäurelösung behandelt. Die sich bildenden schwefelsauren Salze der Alkaloide werden mittels Ammoniak zersetzt und die sich als Niederschlag absetzenden Nebenalkaloide (Lykorin, Tazettin) abgetrennt. Das in Wasser leicht lösliche Galanthamin bleibt in der Lösung, aus der es durch Extraktion mit einem Lösungsmittel, z. B. Äther, Chloroform oder Chlormethylen, und darauffolgendes Abdestillieren des Lösungsmittels isoliert wird.
Die Schwierigkeiten bei der Gewinnung von Galanthamin nach den bisher bekannten Methoden bestehen hauptsächlich in dessen Reinigung von den Harzstoffen und Nebenalkaloiden, die zusammen mit dem Galanthamin in Lösung gehen.
Erfindungsgemäß werden diese Nachteile dadurch behoben, daß man den Lösungsmittelextrakt, der in bekannter Weise durch Extraktion von mit Ammoniak behandelten, zerkleinerten Pflanzen mit einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff oder Äther, Extrahieren des Lösungsmittelextraktes mit 10 0/0iger Schwefelsäure, Einstellen des schwefelsauren Auszuges mit Ammoniak auf einen pH-Wert im alkalischen Bereich, Abfiltrieren des ausgefallenen Niederschlags und Extrahieren des alkalischen Filtrats mit einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff oder Äther erhalten worden ist, zur Trockne eingedampft, den Rückstand in Aceton löst, die erhaltene Lösung zwecks Adsorption der noch verbliebenen Verunreinigungen mit Aluminiumoxyd behandelt und nach dem Abfiltrieren des Aluminiumoxyds auf ein kleines Volumen einengt, zu dem Konzentrat eine Lösung von Bromwasserstoff in Alkohol bis zur schwach sauren Reaktion zusetzt und das auskristallisierte Galanthamin-hydrobromid abtrennt.
Zwar ist die Anwendung von Aluminiumoxyd zum Chromatographieren der benzolischen Lösung von rohem Galanthamin bekannt, jedoch wird hierbei das Galanthamin vom Aluminiumoxyd adsorbiert.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren bleibt dagegen das Galanthamin in Lösung, wenn das Alnminiumoxyd zur Acetonlösung zugegeben wird.
Auch ist bekannt, daß zur Gewinnung von reinem Galanthamin aus Galanthus nivalis und Leucojum aestivum erhaltene Alkaloidextrakte mit einem Ionenaustauscher behandelt werden. Hierbei werden Ausbeuten von 80 bis 85010 erhalten. Demgegenüber ist die gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene Ausbeute um 4 bis 50/o höher.
Zur Gewinnung von Galanthamin-hydrobromid ist neben den Pflanzen Ungernia Victora, Woronow-Schneeglöckchen und anderen Amaryllidaceen auch die Pflanze Leucojum aestivum geeignet. Diese Pflanze ist infolge ihrer größeren Verbreitung leichter erhältlich, besitzt eine viel größere Masse an Knollen und mehr über der Erdoberfläche befindliche Teile. Der Galanthamingehalt der Pflanze Leucojum aestivum erreicht 0,30/o.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Für die angegebenen Verfahren zur Herstellung des als Ausgangsmaterial benötigten Lösungsmittelextrakts wird hier kein Schutz beansprucht.
Beispiel 1 10 kg der lufttrockenen zerkleinerten Pflanzen Galanthus Voronovi oder Ungernia Victora werden sorgfältig mit 2,5 1 einer 80/0eigen wäßrigen Ammoniaklösung vermischt. Danach werden 23 1 Dichloräthan hinzugegossen. Man läßt dieses Gemisch 8 bis 10 Stunden stehen, worauf man das Lösungsmittel abgießt. Die Pflanzen werden nochmals mit einer neuen Menge (zweite Extraktion) Lösungsmittel behandelt, das nach 2 bis 3stündigem Einwirken wieder abgegossen wird. Danach werden die Pflanzen nochmals (dritte Extraktion) mit dem Lösungsmittel behandelt, das aber sofort abgegossen wird. Für die letzten Extraktionen werden 15 bis 17 1 Lösungsmittel benötigt. Die Dichloräthanextrakte werden vereinigt und aus dieser Mischung die Alkaloide mittels 10°/Oiger Schwefelsäure extrahiert (zweimal je 600 ml, danach zweimal je 300 ml).
Die sauren Auszüge werden vereinigt und durch Ausschütteln mit Äther oder Chlormethylen von den Spuren des Dichloräthans gereinigt. Danach werden unter Rühren und Kühlen auf 15 bis 20"C etwa 200 ml einer 250igen wäßrigen Ammoniaklösung bis zur alkalischen Lakmusreaktion zugefügt. Dabei setzt sich die Hauptmasse der Nebenalkaloide (Lykorin, Tazettin) als Niederschlag ab. Zur vollständigen Ausscheidung der Nebenalkaloide läßt man die Lösung unter Rühren 3 Stunden stehen. Der Bodensatz wird abfiltriert, mit Wasser gespült (zweimal je 50 ml), die alkalische Lösung wird mit Pottasche oder Kochsalz gesättigt und mit Äther extrahiert.
Die ätherische Lösung wird zur Trockne eingedampft und der zurückgebliebene galanthaminhaltige Rückstand in Aceton (50 ml) gelöst. Der im Falle des Vorhandenseins von Nebenalkaloiden sich innerhalb von 7 bis 8 Stunden bildende Niederschlag wird abfiltriert und mit einer kleinen Menge von Aceton ausgewaschen. Das Waschaceton wird mit dem Grundfiltrat vereinigt und die Mischung durch Zugabe von Aceton auf ein Gesamtvolumen von 400 ml gebracht und mit 200 g Aluminiumoxyd 45 Minuten lang gerührt. Das Aluminiumoxyd wird abfiltriert, zweimal mit je 100 m Aceton gewaschen und die vereinigten Acetonlösungen bis zu einem Volumen von 150 bis 200 ml eingedampft. Zu der eingeengten Acetonlösung wird bis zur kongosauren Reaktion eine ziege Lösung von Bromwasserstoff in Alkohol zugefügt; dadurch scheidet sich kristallines Galanthamin-hydrobromid (10 g) aus. Letzteres wird aus 50 ml 58°/Oigem wäßrigem Alkohol umkristallisiert, wodurch die reine Verbindung erhalten wird (9 g). Spezifische Drehung der 20igen wäßrigen Lösung nicht unter 88.
Beispiel 2 10 kg der lufttrockenen zerkleinerten Pflanzen Leucojum aestivum werden mit 2,5 1 einer 80/0eigen wäßrigen Ammoniaklösung vermischt. Danach werden 231 Dichloräthan zugegeben. Dieses Gemisch läßt man 8 bis 10 Stunden stehen, worauf man das Lösungsmittel abgießt. Dann wird zweimal mit je 181 Dichloräthan nachgespült. Aus den vereinigten Dichloräthanextrakten werden die Alkaloide mittels 100/oder Schwefelsäure (1,41) extrahiert. Die Auszüge werden zur Entfernung der Spuren von Dichloräthan durch Ausschütteln mit Chloroform gewaschen und dann mit einer 250/0eigen wäßrigen Ammoniaklösung unter Mischen und Kühlen auf 15 bis 20 alkalisch gestellt.
Die alkalische Lösung läßt man 8 bis 10 Stunden stehen, wobei die Hauptmasse der Nebenalkaloide (Lykorin, Tazettin) als kristalliner Niederschlag ausfällt. Der Niederschlag wird abfiltriert und die alkalische Lösung mit Chloroform extrahiert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert.
Der nach dem Entfernen des Chloroformsverbliebene Rückstand wird in Aceton gelöst (50 bis 70 ml) Innerhalb von 6 bis 7 Stunden fällt noch eine weitere Menge Tazettin aus, die abfiltriert und mit einer kleinen Menge Aceton ausgewaschen wird. Das Waschaceton wird mit dem Grundfiltrat vereinigt; danach wird die Mischung durch Zugabe von Aceton auf ein Gesamtvolumen von 400ml gebracht und innerhalb von 45 Minuten 200 g Aluminiumoxyd unter Rühren zugefügt. Das Aluminiumoxyd wird abfiltriert, mit Aceton ausgewaschen und die Mischung der Acetonlösungen auf ein Volumen von 150 bis 200 ml eingedampft. Durch Zugeben einer 50/0eigen Lösung von Bromwasserstoff in Alkohol zur Acetonlösung bis zur schwach sauren Reaktion wird das kristalline Galanthamin-hydrobromid (20 g) ausgeschieden. Durch Umkristallisieren aus 100 ml 580/0eigen wäßrigen Alkohol erhält man 16 g des reinen Salzes.
Spezifische Drehung der 20/0eigen wäßrigen Lösung nicht unter 88.

Claims

Patentanspruch: Verfahren zur Gewinnung von Galanthaminhydrobromid aus Pflanzen der Familie der Amaryllidaceen, dadurch gekennzeichnet, daß man den Lösungsmittelextrakt, der in bekannter Weise durch Extraktion von mit Ammoniak behandelten, zerkleinerten Pflanzen mit einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff oder Äther, Extrahieren des Lösungsmittelextrakts mit 100/,der Schwefelsäure, Einstellen des schwefelsauren Auszugs mit Ammoniak auf einen pH-Wert im alkalischen Bereich, Abfiltrieren des ausgefallenen Niederschlags und Extrahieren des alkalischen Filtrats mit einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff oder Äther erhalten worden ist, zur Trockne eindampft, den Rückstnd in Aceton löst, die erhaltene Lösung zwecks Adsorption der noch verbliebenen Verunreinigungen mit Aluminiumoxyd behandelt und nach dem Abfiltrieren des Aluminiumoxyds auf ein kleines Volumen einengt, zu dem Konzentrat eine Lösung von Bromwasserstoff in Alkohol bis zur schwach sauren Reaktion zusetzt und das auskristallisierte Galanthaminhydrobromid abtrennt.

In Betracht gezogene Druckschriften: Bekanntgemachte Unterlagen des belgischen Patents Nr. 588 210; Chem. Berichte, 83 (1956), S. 163 bis 167.