DE1545555B2

DE1545555B2 - Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dihydro-S-amino^H-M-benzodiazepin-2-onen

Info

Publication number: DE1545555B2
Application number: DE19631545555
Authority: DE
Inventors: Stanley Charles Philadelphia Pa. Bell (V.St.A.)
Original assignee: American Home Products Corp
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1962-04-16
Filing date: 1963-04-16
Publication date: 1975-08-07
Also published as: GB1034872A; DE1545555A1

Description

NH,

oder darunter mit Ammoniak. Als für die Umsetzung geeignete Lösungsmittel kommen vorzugsweise neutrale und inerte Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Dioxan, Äthylenglykoldimethyläther, Äthylenglykolmonomethyläther, Methanol, Äthanol oder deren Gemische mit oder ohne Wasser in Betracht.

Die Herstellung der Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren ist in Journal of Organic Chemistry, Bd. 27 (1962), S. 1691 bis 1695, beschrieben.

ίο Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine wertvolle Wirkung auf das Nervensystem bei geringer Toxizität. Sie sollen daher zur Behandlung von Angst-, Spannungs- und Unruhezuständen dienen und Nervosität, Reizbarkeit und Stimmungslabilität bekämpfen. Weiterhin sollen sie zur psychovegetativen Umstellung labiler Patienten verwendet werden. Ihre vorteilhaften Eigenschaften sind aus dem folgenden Versuchsbericht ersichtlich.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1,3 - Dihydro - 3 - amino - 2 H -1,4- benzodiazepin-2-onen der allgemeinen Formel

35

in der Ar einen Phenyl- oder einen durch ein Halogenatom substituierten Phenylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes 1,3-Dihydro-3-halogen-5-aryl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in an sich bekannter Weise mit Ammoniak umsetzt.

Die l,3-Dihydro-3-amino-2H-l,4-benzodiazepin-2-one sind leicht durch Aminieren eines in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthylenglykoldimethyläther, aufgelösten 1,3 - Dihydro - 3 - halogen-2H-l,4-benzodiazepin-2-ons mit Ammoniak herstellbar. Diese Umsetzung wird vorzugsweise bei Zimmertemperatur und unter Verwendung überschüssiger Ammoniaks durchgeführt. Die Reaktionsmischung wird danach filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt, wobei ein Niederschlag ausfällt, der in kaltem Acetonitril aufgelöst und zur Ausfällung des erfindungsgemäßen Produkts als Hydrochloridsalz mit alkoholischer Salzsäure behandelt wird. Zur Herstellung der freien Base wird das so erhaltene Salz in Wasser aufgelöst und mit wäßriger Sodalösung behandelt.

Das bei den Ausgangsverbindungen in 3-Stellung befindliche Chloratom ist sehr reaktionsfähig, und infolgedessen reagieren diese bei Zimmertemperatur Versuchsbericht

An Hand der folgenden Versuche wurde die erfindungsgemäß erhältliche Substanz gegenüber dem aus Journal of Organic Chemistry, Bd. 26 (1961), S. 4936 bis 4941, bekannten 1 - Methyl - 5 - phenyl-7 - chlor -1,2 - dihydro - 3 H -1,4 - benzodiazepinon -(2) verglichen:

1. Toxizitätsbestimmung LD₅₀

Die Toxizitätsbestimmung LD₅₀ erfolgte nach oraler Gabe an der Ratte, wobei jeweils zur Hälfte männliche und weibliche Tiere verwendet wurden.

2. Anti-Pentamethylentetrazolwirkung

Zur Prüfung der Anti-Pentamethylentetrazolwirkungen wurden die jeweils zu untersuchenden Verbindungen in genau gleichen Mengen oral Gruppen von jeweils 6 Mäusen (drei männliche und weibliche Tiere) verabreicht. Nach einer Stunde wurden die Versuchstiere mit je 125 mg/kg Pentamethylentetrazol, das intraperitoneal gegeben wurde, in einen Erregungszustand versetzt. Der Einsatz von klonischen und tonischen Konvulsionen und Tod wurde während einer halben Stunde beobachtet. Die Schutzwirkung gegen Konvulsionen und Tod wurde durch gleichzeitig durchgeführte Kontrollversuche bestimmt. Die effektive Dosis ED₅₀ bezüglich der Verhinderung von Konvulsionen und/oder Tod wurde aus den Versuchskurven berechnet.

3. Anti-Elektroschockwirkung

Maximale Elektroschockanfälle (MES) (vgl. Swinyard, Brown, Goodman, Journ. Pharmacol. Exper. Therap., 106, 319 [1952]) wurden durch Verabreichung von graduellen Dosierungen der Substanzen an Gruppen von je 6 Mäusen (3 männliche und 3 weibliche Tiere) bestimmt.

1 Stunde nach der Applikation wurden die Versuchstiere durch Cornealeiektroden (25 niA; 0,2 Sek.) supramaximalen Elektroschocks ausgesetzt. Das Auftreten oder Ausbleiben von tonischen Extensor-Anfällen wurde ebenso wie die Zahl der Todesfälle registriert und die prozentuelle Schutzwirkung gegen die Anfalle berechnet.

4. Anti-Morphinwirkung

(Vgl. Holten, Acta pharmacol. et toxicol., 13, 113 [1957]). Die Untersuchungssubstanzen werden in verschiedenen Dosierungen oral an Gruppen von je 6 Mäusen (3 männliche und 3 weibliche Tiere) verabreicht. 1 Stunde später werden die Versuchstiere mit Morphinsulfat in Konzentrationen von 100 mg/kg, das intraperitoneal gegeben wird, erregt. Das Auftreten von »Straub-Schwanz« und Kreisbewegungen wird registriert und mit Kontrollversuchen verglichen.

5. Ataxie (Muskelrelaxation)

(Vgl. Dunham und Miya, J. Am. Pharm. Assoc. Scientific edn., 46, 208 [1957]). Die Untersuchungssubstanzen wurden an Gruppen von je 6 Mäusen (3 männlichen und 3 weiblichen) in jeweils verschiedenen Dosierungen oral verabreicht. Nach der Behandlung wurde in Abständen von ¹Z₂, einer und 2 Stunden jedes Versuchstier auf einem rotierenden Stab 1 Minute getestet. Die prozentuelle Ataxie wird aus der Formel berechnet '

r₀ - r/_To · loo .

in der T₀ und T die Durchschnittszeit in Minuten für die Kontroll- bzw. Testmäuse bedeutet, die die Versuchstiere auf dem Stab verbleiben. Zur Berechnung der effektiven Dosis ED₅₀ wird Probit-log-Papier verwendet.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle dargelegt.

Tabelle

Untersuchte Wirkung

3-Amino-5-phenyl ■
7-chlor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepinon-(2)

1 -Methyl-5-phenyl-7-chlor-1,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepinon-(2)

LD₅₀ (mg/kg); p.o. bei der Ratte
Anti-Pentamethylentetrazol-Wirkung (ED₅₀ in mg/kg)

Wirkung gegen maximalen Elektroschock (MES)
(ED₅₀ in mg/kg)

Anti-Morphin-Wirkung (ED₅₀ in mg/kg)
Ataxie (ED₅₀ in mg/kg)

Ataxie
Anti- Pentamethylentetrazol- Wirkung

Ataxie

Wirkung gegen MES

Ataxie
Anti-Morphin-Wirkung

2300
7,8
13,0

21,0

64,0

■64

7,8

64
13

64
21

= 8,21
= 4,92
= 3,05

1517
0,7
6,0

5,6

0,4
0,4

0,7

0,4
6,0

0,4
5,6

0,571
0,067
0,0715

Aus der vorstehenden Tabelle geht die um den Faktor 160 geringere, bei Tranquillantia unerwünschte Ataxie-Wirkung der erfindungsgemäßen Substanz hervor. Demzufolge besitzt die erfindungsgemäße Substanz auch günstigere Verhältnisse von unerwünschter zu erwünschter Wirkung. Weiterhin besitzt die erfindungsgemäße Substanz einen günstigeren LD₅₀-Wert, bestimmt p..o. bei der Ratte.

Ebenso haben sich die erfindungsgemäßen Verbindungen 3-Amino-5-phenyl-7-chlor- 1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepinon-(2) und insbesondere das 3 - Amino - 5 - chlorphenyl - 7 - chlor - 1,3 - dihydro-2H-l,4-benzodiazepinon-(2) gegenüber dem aus Journal of Organic Chemistry, Bd. 26, S. 1111 (1961), . bekannten 7 - Chlor - 2 - methylamino - 5 - phenyl-3H - 1,4- benzodiazepin -4- oxyd nicht zuletzt auf Grund ihrer ebenfalls geringeren unerwünschten Ataxiewirkung als überlegen erwiesen.

Das folgende Beispiel dient zur weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel

Eine Mischung aus 5,0 g 7-Chlor-3-hydroxy-5-phenyl -1,3 - dihydro - 2 H - J ,4 - benzodiazepin - 2 - on und 50 ml Thionylchlorid wird 30 Minuten lang unter Rückflußbedingungen gekocht und dann das nicht umgesetzte Thionylchlorid unter vermindertem Druck abgedampft. Dem Rückstand wird Äther zugegeben und das als Ausgangssubstanz dienende 3,7-Dichlor-5 - phenyl -1,3 - dihydro - 2 H -1,4 - benzodiazepin - 2 - on abgetrennt, in Äthylenglykoldimethyläther aufgelöst und von einer geringen Menge nicht aufgelöster Substanz durch Filtration befreit. Die Lösung wird dann zu überschüssigem, in Äthylenglykoldimethyläther aufgelöstem Ammoniak hinzugegeben und bei Zimmertemperatur 20 Minuten lang gerührt. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in kaltem Acetonitril aufgelöst und mit überschüssiger, alkoholischer Salzsäure behandelt; wobei das Hydrochlorid ausfällt.

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Durch Umkristallisieren aus Alkohol erhält man das Das Hydrochloridsalz kann in Wasser aufgelöst

Hydrochlorid des Semi-alkoholats von 3-Amino- und dann mit Sodalösung zwecks Ausfällung der

7 - chlor - 5 - phenyl - 1,3 - dihydro - 2H - 1,4 - benzo- freien Base behandelt werden, die nach Umkristalli-

diazepin-2-on vom Schmelzpunkt 225 bis 226°C. sieren aus Alkohol einen Schmelzpunkt von 205 bis

5 206⁰C hat.

AHaIySeTUrC₁₅H₁₂ClN₃O-HCl-V₂C₂H₅OH: .... _

Analyse fur C₁₅H₁₂ClN₃O:

Berechnet ... C 55,66, H 4,07, N 12,12, Cl 20,54; Berechnet ... C 63,05, H 4,23, N 14,71, Cl 12,41;

gefunden .... C 55,62, H 4,57, N 12,36, Cl 20,51. gefunden .... C 63,20, H 4,36, N 14,86, CI 12,20.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dihydro-3-amino-2H-l,4-benzodiazepin-2-onen der allgemeinen Formel

O" '

N-C H

/^C\
C=N NH₂

Ar

in der Ar einen Phenyl- oder einen durch ein Halogenatom substituierten Phenylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes 1,3- Dihydro - 3 - halogen - 5 - ary 1-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in an sich bekannter Weise mit Ammoniak umsetzt.