DE1795556C3 - 3,7-Dichlor-5-phenyl-l,2-dihydro-3H-1 ^-benzodiazepin-i-on. Ausscheidung aus: 1645903 - Google Patents

3,7-Dichlor-5-phenyl-l,2-dihydro-3H-1 ^-benzodiazepin-i-on. Ausscheidung aus: 1645903

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DE1795556C3 DE1795556A DE1795556A DE1795556C3 DE 1795556 C3 DE1795556 C3 DE 1795556C3 DE 1795556 A DE1795556 A DE 1795556A DE 1795556 A DE1795556 A DE 1795556A DE 1795556 C3 DE1795556 C3 DE 1795556C3
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Description

„. . . Durchschnittskontrollwert — Durchschnittstestwert ,M
°/0 Antagonismus = · 100.
Durchschnittskontrollwert
6. Die letale Dosis LD60 wurde oral an Mäusen Die neue erfindungsgemäße Verbindung kann beibestimmt, spielsweise hergestellt werden, indem man 7rChlor-
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle wieder- 60 5-phenyl -1,2 - dihydro -3 H -1,4 - benzodiazepin - 2 - on-
gegeben. Zwei verschiedene Werte bedeuten Resultate 4-oxyd mit einem Carbonsäurechlorid odei einem
aus Doppelbestimmungen. Alkylchlorformiat gelinde erwärmt.
Die Ergebnisse lassen die eindeutige therapeutische Wenn ein Carbonsäurechlorid angewandt wird,
Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindung besteht das Reaktionsprodukt aus einem Gemisch
gegenüber dem bekannten Chlordiazepoxid erkennen, 65 aus vorwiegend einem entsprechenden 3-Acyioxy-
da sie bei wesentlich niedrigeren Effektivdosen und 7-chlor-5-phenyl-3H-l>2-dihydro-l,4-benzodiazepin-
eindeutig höheren letalen Dosen einen höheren 2-on und einer geringeren Menge des gewünschten"
therapeutischen Index aufweisen. 3,7 - Dichlor - 5 - phenyl - 3 H -1,2 - dihydro -1,4 - benzo-
diazepin-2-ons. Wird jedoch ein Alkylchlorformiat verwendet, besteht das Reaktionsprodukt hauptsächlich aus dem gewünschten 3,7-Dichlcr-5-phenyI-1,2-dihydro-3 H-l,4-benzodiazepin-2-on.
Die neue Verbindung kann auch durch Umsetzung des 3 - Hydroxy - 5 - phenyl - 7 - chlor -1,2 - dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-ons mit Thionylchlorid in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
(oral)
mg/kg ED5, (oral), mg/kg
Antagonismus
gegen
maximalen
Elektroschock
Antagonismus
gegen
Penta-
methylentetrazol
Ataxic
Antagonismus gegen 1,4-Dipyrrolidino-2-butin
Antagonismus gegen Morphin
Chlordiazepoxyd
SJ-Dichlor-S-phenyl-1,4-benzodiazepin-2-on
800
>2000 17,0
3,0
3,6; 3,7
0,22
26,0
12,0
3,6 0,45
13,0; 13,5 0,99
Beispiel 1
1 g 7 - Chlor - 3 - hydroxy - 5 - phenyl -1,2 - dihydro-3 H-l,4-benzodiazepin-2-on wurde einige Minuten mit dem fünf- bis zehnfachen Überschuß an Thionylchlorid unter Rückfluß gekocht und das Ganze dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand ist ein partielles Hydrochlorid des S^-Dichlor-S-phenyl-l^- dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-ons, (0,5 g), Schmelzpunkt 151 bis 153°C. Als freie Base schmilzt es bei 179° C (Zersetzung).
Analyse: C15H10CUNs1O.
Berechnet ... C 59,03, H 3,30, Cl 23,24, N 9,18°/O; gefunden ... C 59,57, H 3,22, Cl 22,05, N 9,5I0/,.
Beispiel 2
1 g T-py^yM diazepin-2-on-4-oxyd wurde zu 20 ecm Äthylchloroformiat hinzugegeben und die Mischung 15 Minuten lang auf dem Dampfbad erhitzt. Das überschüssige
Reagens wurde durch Vakuumverdampfung entfernt, wobei als Rückstand S^-Dichlor-S-phenyl-l^-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on verblieb, das mit dem Produkt gemäß Beispiel 1 identisch war. Schmelzpunkt: 179°C. Ausbeute: 47°/„.

Claims (5)

abreicht. 1 Stunde später wurden die Versuchstiere Patentanspruch: mit 125 mg/kg Pentamethylentetrazol, das intraperi- toneal gegeben wurde, erregt. Das Auftreten von 3,7 - Dichlor - 5 - phenyl -1,2 - dihydro - 3 H -1,4- klonischen und tonischen Konvulsionen und von Tod benzodiazepin-2-on. 5 wurde V2 Stunde beobachtet. Die Schutzwirkung gegen Konvulsionen und Tod wurde durch Vergleich mit gleichzeitig durchgeführten Kontrollversuchen bestimmt. Die effektive Dosis ED50 gegen Konvulsionen und/oder Tod wurde aus den Probit-Iog Die Erfindung betrifft das 3,7-Dichlor-5-phenyl- io Dosierungskurven berechnet. l,2-dihydro-3 H-l,4-benzodiazepin-2-on, das wertvolle 3. Ataxie [Muskelrelaxation] (vgl. Dunham Aktivität auf das Zentralnervensystem aufweist. Ins- und Miya, J. Am. Pharm. Assoc. Scientific edn., besondere zeigt die Verbindung antikonvulsive, seda- 46, S. 208 [1957]): Die Untersuchungssubstanzen tive, Tranquilizer- oder muskelrelaxierende Wirkung, wurden an Gruppen von je sechs Mäusen (drei wie in pharmakologischen Standardversuchen an 15 männlichen und drei weiblichen) in jeweils verVersuchstieren gezeigt werden konnte. Vergleichs- schiedenen Dosierungen oral verabreicht. Nach der versuche haben ergeben, daß die Verbindung in Behandlung wurde in Abständen von '/,, 1 und ihrem therapeutischen Index den besten bekannten 2 Stunden jedes Versuchstier auf einem rotierenden in Konstitution und Wirkungsrichtung vergleichbaren Stab 1 Minute getestet. Die prozentuale Ataxie wird Verbindungen eindeutig überlegen ist. 20 aus der Formel berechnet: Sie ist außerdem ein wertvolles Zwischenprodukt γ _ γ,γ . jqq zur Herstellung anderer 3-substituierter 7-Chlor- ° ° S-phenyl-l^-dihydr-iOH-M-benzodiazepin-T-on- in der T0 und Γ die Durchschnittszeil in Minuten für derivate, insbesondere zur Herstellung der 3-Hydroxy- die Kontroll- bzw. Testmäuse bedeutet, die die Ververbindung. 25 suchstiere auf dem Stab verbleiben. Zur Berechnung In Vcigleichsversuchen wurde die therapeutische der effektiven Dosis ED50 wird Probit-log-Papier verÜberlegenheit des SJ-Dichlor-S-phenyi-l^-dihydro- wendet. 3 H-l,4-benzodiazepin-2-ons gegenüber dem bekannten 4. Anti-Morphin-Wirkung (vgl. Holten, Acta 7-Chlor-2-methylamino-5-phenyl-3H-l,4-ben7O- pharmacol. et loxicol., 13, S. 113 [1957]): Die Unter- diazepin-4-oxyd, das auch unter dem Trivialnamen 3c suchungssubstanzen werden in verschiedenen Do- »Chlordiazepoxid« bekannt ist, dargelegt. sierungen oral an Gruppen von je sechs Mäusen Die Untersuchungen erstreckten sich auf die Be- (drei männlichen und drei weiblichen) verabreicht. Stimmungen folgender Aktivitäten: 1 Stunde später werden die Versuchstiere mit Mor-
1. Maximale Elektroschockanfälle [MES] (vgl. phinsulfat in Konzentrationen von 100 mg/kg, das S w i η y a rd, B r ο wn, G 00 d ma η, J. Pharmcal. 35 intraperitoreal gegeben wird, erregt. Das Auftreten Exper. Therap., 106, S. 319 [1952]) wurden durch von »Straub-Schwanz« und Kreisbewegungen wird Verabreichung von graduellen Dosierungen an Unter- registriert und mit Kontrollversuchen verglichen,
suchungssubstanz an Gruppen von sechs Mäusen be- 5. Anti-l,4-Dipyrrolidino-2-bulin-Wirkung (vgl. stimmt. 1 Stunde nach der Applikation warden die Everett und Mitarbeiter, Science, 124, S. 79 Versuchstiere durch Comealelektroden (25 mA, 0,2 Se- 40 [1956]): Die Untersuchungssubstanzen wurden in künden) supramaximalen Elektroschocks ausgesetzt. verschiedenen Dosierungen oral an Gruppen von Das Auftreten oder Ausbleiben von tonischen Ex- sechs Mäusen (drei männlichen und drei weiblichen) tensor-Anfällen wurde ebenso wie die Zahl der Todes- verabreicht. 1 Stunde später wurden die Versuchstiere fälle registriert und die prozentueüe Schutzwirkung mit l,4-Dipyrrolidino-2-butin in einer Konzentration gegei. die Anfälle berechnet. 45 von 30 mg/kg, das intraperitoneal gegeben wurde,
2. Anti-Pentamethylentetrazol-Wir'ung erregt: Die Tiere wu.den 1J2, 1 und 2 Stunden später Die Untersuchungssubstanzen wurden in verschie- auf Tremor, Salivation, Tränenfluß und Diarrhoea
denen Dosierungen oral an Gruppen von je sechs untersucht.
Der prozentuelle Antagonismus wird wie
Mäusen (drei männlichen und drei weiblichen) ver- folgt berechnet:
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