DE1768417C

DE1768417C - Verfahren zur Herstellung von 2 Phenyl 3 acyloxypropionaten

Info

Publication number: DE1768417C
Application number: DE19681768417
Authority: DE
Inventors: Der Anmelder Ist
Original assignee: Shumchi, Yamada, Tokio
Priority date: 1967-05-13
Filing date: 1968-05-11
Publication date: 1973-04-05

Description

CH₇CHCOOR

NH₂

CH₂CHCOOR

CHCOOR

CH₂OR'

Hierbei haben R und R' die bereits genannte Bedeutung. Wenn die Ausgangsverbindungen (II) in ihren optisch aktiven Formen bei der Reaktion gemäß der Erfindung verv/endet werden, werden die entjprechenden optisch aktiven Alkyltropatverbin düngen (I) gebildet. Ferner können die gemäß der Erfindung erhaltenen Produkte gegebenenfalls durch anschließende Hydrolyse in Tropasäure umgewandelt werden. Eine geringe Menge Nebenprodukte, z. B.

Ester von eis- oder Irans-Zimtsäure. Ester von «- oder

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,.■-Hydroxyphen)!propionsäure, kann im Produkt vorhanden sein, jedoch können diese Verunreinigungen aus den Alkyltropatverbindungen (I) in üblicher Weise, z. B. durch chromatographische Fraktionierung, Destillation oder eine Kombination dieser Methoden, entfernt werden.

Beispiel 1

11,5 g Äthyl - dl - phenylalaninathydrochlorid wurden in 200 ml Eisessig gelöst. Zur Lösung wurden allmählich 4.2 g Natriumnitrit bei 18 bis 20 C gegeben. Die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert. Nach Kondensation des Filtrats wurden 300 ml Wasser zum Kondensat gegeben, und das Gemisch wurde mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde nacheinander mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, verdünnter Sa. iure und Wasser gewaschen. Die Ätherscaicht wurde getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. 10,5 g des so erhaltenen Rückstandes wurden an einer Säule aus 400 g Kieselgel adsorbiert. Die Säule wurde mit Benzol eluiert. Das Eluat wurde fraktioniert, wobei 3500 bis 4000 ml aufgefangen wurden. Die Kolonne wurde dann mit Chloroform eluiert, wobei das Eluat bis 1400 ml abgenommen wurde. Beide Fraktionen wurden gemischt und zur Entfernung der Lösungsmittel eingedampft. Der Rückstand wurde an 350 g Kieselgel adsorbiert. 3200 bis 4800 ml-Fraktionen des Eluats wurden aufgefangen. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand erneut an 130 g Kiese!gel adsorbiert. Die Säule wurde mit Benzol eluiert. 1100 bis 1550-ml-I'raktionen des Eluats wurden aufgefangen. Die Fraktion wurde zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei 3,0 g Äthyl-O-acetyl-DL-tropat vorn Siedepunkt 125 bis 130°C/4 mm Hg erhalten wurden (25% der theoretischen Ausbeute).

Beis pi e 1 2

10,8 g Methyl-L-phenylalaninathydrochlorid wurden in 200 ml Essigsäure gelöst. Nach Zugabe von 8,2 g Natriumacetat zur Lösung wurden 4,2 g Natriumnitrit zum Gemisch gegeben, während bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde zur Entfernung von Essigsäure eingedampft. Zum Rückstand wurde eine entsprechende Wassermenge gegeben. Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert und die Ätherschicht auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise behandelt, wobei Athyl-O-acetyl-L-tropat erhalten wurde. Siedepunkt 110 bis 115 C, 2 mm He. Ausbeute 25% der Theorie.
[u] 'f = + 15,0 bis 30.0 (in Äthanol).

Beispiel 3

1,93 g Äthyl-L-phenylalaninat wurden zu einem Gemisch von 10 ml Essigsäure, 2 ml Acetonitril und 2 ml konzentrierter Schwefelsäure gegeben. Zum Gemisch wurden allrrählich 0,7 g Natriumnitrit gegeben, während bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und das Gemisch mit Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wurde auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise behandelt, wobei Äthyl-O-acetyl-L-tropat erhalten wurde. Ausbeute 20 bis 30% der Theorie.

Beispiel 4

Eine Lösung von 1,93 g Äthyl-L-phenylalanina' in 12 ml Acetonitril wurde zu einem Gemisch von 5 g einer 60%igen wäßrigen Lösung von Perchlorsäure und 8 ml Acetonitril gegeben. Zum Gemisch wurden allmählich 0,7 g Natriumnitrit gegeben. Eine überschüssige Menge Salpetersäure wurde mit Harnstoff zersetzt und das Reaktionsgemisch zur Entfernung des Acetonitrils eingedampft. Nach Zugabe einer entsprechenden Wassermenge zum Rückstand wurde das Gemisch mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, verdünnter Salzsäure und Wasstr gewaschen. Der Extrakt wurde getrocknet und zur Entfernung des Äthers eingedampft. Das so erhaltene rohe Äthyl-L-tropat wurde in einer Mischung von Eisessig und Pyridin erhitzt, wobei rohes Äthyl-O-acetyl-L-tropat erhalten wurde, das auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise weiter gereinigt wurde. Ausbeute 20 bis 30% der Theorie.

Beispiel 5

Äthy! - L - phenylalaninathydrochlorid (Schmelzpunkt 153° C, [«]" = + 35,1° in Äthanol) wurde auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise behandelt, wobei Äthyl-O-acetyl-L-tropat erhalten wurde. Siedepunkt 130 bis 132°C/6 mm Hg. Ausbeute 20 bis 30% der Theorie. [a]l^J = +2,0 bis 5,0° (1 =0,1, keine Verdünnung).

Claims

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Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung «on I-Phenyl-3-acyloxypropionat-Verbindungen cL:r allgemeinen Formel

CH — COOR
CH, OR'

in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R' eine aliphatische Acylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß' man ein Alkylphenylalaninat mit einem Alkalimetallnitrat, einem Alkyl-Tiitrit mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Stickstoffmonoxid in Gegenwart einer Säure umsetzt.

Die Ester der 3-Hydroxy-2-phenyl-propionsäure (nachstehend als Tropasäure bezeichnet) mit ' ;rschiedenen Basen haben als krampflösinde Heilmittel große Bedeutung (z. B. Atropin) und sind wesentlicher Bestandteil verschiedener wichtiger Alkaloide, wie z. B. Hyoscin und Hyoscyamin. Bei der Synthese dieser therapeutisch wirksamen Substanzen hat die Tropasäure als Zwischenprodukt außerordentliche Beöeutung.

Die bisherigen Synthese ι der Tropasäure waren verhältnismäßig umständlich. Ausgehend von Acetophenon lief die eine Synthese über dessen Cyanhydrin, Acrolactinsäure, Atropasäure, HCl-Anlagerung an Atropasäure und Hydrolyse zur Tropasäure. Eine zweite Tropasäuresynthese beruht auf der Kondensation von Phenylessigester mit Ameisensäureester zum Phenylformylessigester und Reduktion zum Tropasäureester (vgl. U 11 m a η η, Bd. 13 [1962], S. 83).

Es wurde nun gefunden, daß die Herstellung von sauerstoffacylierten Tropasäureestern auch aus dem wesentlich leichter zugänglichen Alkylphenylalaninat durch Umlagerung unter Diazotierungsbedingungen möglich ist.

Die Umlagerung besteht darin, daß die Phenylgruppe und die Amino- bzw. Hydroxygruppe ihre Positionen an den C₃- und C₂-Atomen vertauschen. Phenylalanin läßt sich als «-Aminosäure aus dem acylierten Aminomalonester und Benzylchlorid mit anschließender Verseifung relativ leicht herstellen. Derartige Aminosäuresynthesen sind seit Jahrzehnten bekannt (vgl. Ulimann, Bd. 3 [1953], S. 508, V und Iy. 515). Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es möglich, optisch aktive Alkyltropatverbindungen aus den entsprechenden leichter zugänglichen optisch aktiven Enantiomeren von Alkylphenylalaninat herzustellen.

Gegenstand der Erfindung ist demzufolge ein Verfahren zur Herstellung von 2-Phenyl-3-acyloxypropionaten der allgemeinen Formel

~ CH — COOR

CH₂O¹R'
in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R' eine aliphatische Acylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Alkylphenylalaninat mit einem Alkalirr.etallnitrit, einem Alkylnitrit mit 1 bis s 6 Kohlenstoffatomen oder Stickstoffmonoxid in Gegenwart einer Säure umsetzt.

Es war in keiner Weise voraussehbar, daß unter Diazotierungsbedingungen eine Umlagerung erfolgt, bei der die Phenylgruppe an das der Carboxylestergruppe benachbarte C-Atom wandert. Vielmehr wäre zu erwarten gewesen, daß die Desaminierung von Alkylphenylalanin zur entsprechenden Hydroxysäure, d. h. zu fi-Hydroxy-/i-phenylpropionsäure führt. Mit dem neuen Verfahren sind Ester der Tropasäure und deren Derivate sowie insbesondere die optisch aktiven Formen dieser Ester sehr viel einfacher herstellbar als nach den bisher bekannten Synthesen. Das gilt insbesondere deshalb, weil optisch aktive «-Aminosäuren und deren Ester leicht verfügbar sind.

Bei den in Kombination mit den nitrosen Verbindungen verwendeten Säuren handelt es sich um übliche Mineralsäuren oder organische Säuren, z. B. Schwefelsäure, Salzsäure, Perchlorsäure, Ameisensäure und Essigsäure. Die Reaktion gemäß der Erfindung wird unter ähnlichen Bedingungen wie die Desaminierung der primären Aminogruppe von aliphatischen Verbindungen durchgeführt. Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird die Reaktion durch Auflösung der Ausgangsverbindungen (II) in einer Lösung einer Säure und allmähliche Zugabe einer nitrosen Verbindung zur Lösung bei Raumtemperatur durchgeführt. Als Lösungsmittel für die Reaktion werden vorzugsweise Wasser, Acetonitril, Dimethylsulfoxyd usw. verwendet. Bei Verwendung einer organischen Säure bei der oben beschriebenen Reaktion werden die entsprechenden O-Acylderivate von Alkyltropat gebildet, weil die Säure als Acylierungsmittel wirksam ist. Bei Verwendung einer Mineralsäure bei der Reaktion findet diese O-Acylierung nicht statt, und Alkyltropat wird gebildet.

Die Reaktion gemäß der Erfindung kann durch die folgenden Gleichungen dargestellt werden: