DE1793679A1 - Neue Zwischenstoffe zur Herstellung von optischen aktiven 13-Alkyl-gonapentaenen - Google Patents
Neue Zwischenstoffe zur Herstellung von optischen aktiven 13-Alkyl-gonapentaenenInfo
- Publication number
- DE1793679A1 DE1793679A1 DE19671793679 DE1793679A DE1793679A1 DE 1793679 A1 DE1793679 A1 DE 1793679A1 DE 19671793679 DE19671793679 DE 19671793679 DE 1793679 A DE1793679 A DE 1793679A DE 1793679 A1 DE1793679 A1 DE 1793679A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- oxo
- ethyl
- acid
- methyl
- aqueous
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann Dr. R. Koenigsberger - Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dr. F. Zumstein jun.
PATENTANWÄLTE
TELEX 529979
BANKKONTO:
BANKHAUS H.AUFHÄUSER
8 MÜNCHEN 2.
97/90/Wei
Cas 1123 E/D div.
ROUSSEI-UGLAP, Paris
leue Zw5 schenstof f e zur Herstellung von optisch aktiven 13-Alkyl -
gona-pentaenen
(Ausscheidimg aus P 16 68 602.5-42)
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Zwischenstoffe zur Herstellung von optisch aktiven 13-Alkyl-gona-pentaenen,
Diese Verbindungen werden aus der Gruppe der 3--(i'—R-S^X-S'-Öxo-cyclopentylJ-propionsäuren
und ihrer Ester der allgemeinen Formel
RIV000
(V)
worin R ein Wasserstoffatom oder R1 bedeutet, wobei R1 einen
Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, R einen Alkylrest
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und X die Gruppe^ ^ "'
209811/1721
ORIGINAL
- 2- 1793579
bedeutet, -wobei R" einen substituierten oder nicht-substituierten
Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und aus der Klasse der lactone der 3-(1 '-Ε.-2'~Χ-5 '-Hydroxy-41-cyclopentenyl)-propionsäurender
allgemeinen Eormel
(VI)
worin R und X die vorstehenden Bedeutungen besitzen,
ausgewählt.
Diese Verbindungen können in racemischer oder optisch aktiver
Form vorliegen.
Die vorstehenden Propionsäuren können aufgrund ihrer chiralen Eigenschaften mit Hilfe einer optisch aktiven Base, wie z.B.
D-(~)-Threo-(i-p-nitrophenyl)-2-N,l-dimethylam-'.nopropan-1,3-diol,
Ij-(+ )-!hreo~ (1 -p-nitrophenyl )~2-Έ,U-dimethylarainopropan-i, 3-dio.l,
Cinchonin, Yohimbin, 1-ETor-adrenalin, Chinin oder 1-Ephedrin,
in ihren optischen Antipoden gespalten werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind notwendigerweise von entscheidender Bedeutung für die Darstellung von optisch aktiven
13-Alkyl-gona-pentaenen gemäß dem Verfahren der Stammanmeldung
P 16 68 602.5-42. Dabei handelt es sich um einen beträchtlichen Vorteil, daß die Wiedergewinnung des während der Aufspaltung
der racemisehen Verbindung der Formel V mit R= H erhaltenen
nicht gewünschten Isomeren möglich ist. Hierzu unterwirft man dieses Isomere der Einwirkung einer wäßrigen Säure, die die
Spaltung der Ketalfunktion hervorruft und die von Natur aus inaktive 3-(i'-R-21,5!-Dioxo-cyclopentyl)-propionsäure (VC)
(vgl. Zeichnung Blatt 2) liefert, überführt diese dann in die
dl-3-0l-R-2l-X-5l-Oxo-cyclopentyl)-propionsäure (V) durch Einwirkung
eines Ketalisierungsagens und anschließende Behandlung
209811/1721
ÄAO 0RK3INAL
" 3~ 1793879
mitwäßrigem Alkali, um den intermediär gebildeten Ester der
Carboxylfunktion zu verseifen. Daran kann wieder eine Spaltung
in die optischen Antipoden angeschlossen werden. Ferner erlaubt die Anwesenheit der Ketalfunktion in den Verbindungen der Formel V die direkte Reaktion der daraus erhaltenen ketalgeschützten
Verbindungen der Formel VI mit den magnesiumorganischen
Verbindungen gemäß der Stammanmeldung.
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel V
handelt es sich vorzugsweise um solche, bei denen R CBL oder
C2H^, R C2HtJ oder H und X die Gruppe J bedeuten und wenn
TV N)-OH2
gleich H ist um die beiden optisch aktive
TV N2
R gleich H ist, um die beiden optisch aktiven Isomeren der
3- (1 '~R-2'-X-5 '-Oxo-cyclopentyl^propionE-äure und ihre Salze
Λ)—CHp
mit optisch aktiven Basen, worin X die Gruppe J und R CE,
oder C2H5 bedeuten. .T)
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel VI handelt es sich vorzugsweise um solche, bei denen R CH, oder
.0- GH«
C2H5 und X die Gruppe | bedeuten
C2H5 und X die Gruppe | bedeuten
XO—CH2
Zur näheren Erläuterung und zur Darstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist auszuführen, daß man ein 2-R-Cyclopentan- ™
1,3-dion (I] (vgl. Zeichnung Blatt 2) mit einem Alkylacrylat
(II, R' = Alkyl) kondensiert, indem man in alkalischem Milieu
arbeitet, das von Natur aus inaktive Alkyl-3-(if-R-2T,5'-dioxocyclopentyl)-propionat
(III, R' = Alkyl) erhält, das man mit einem Eetalisierungsagens umsetzt, das sich ergebende Alkyl-dl-3-(1'-R-2'-X-5I-oxo-cyclopentyl)-propionat
(IV, R1 = Alkyl) mittels eines alkalischen Agens verseift, die Aufspaltung der
erhaltenen dl-3-(il-R-2l-X-5l-Oxo-cyclopentyl)-propionsäure (V)
in ihre optischen Antipoden mittels einer optisch aktiven Base durchführt, das Isomere der 3-(1 t-R-2t-X-5t-Oxo-cyclo.pentyl)-propionsäure
von natürlicher Konfiguration (V A) der Einwirkung eines Lactonisierungsagens unterwirft und das Lacton der ent-;
209811/1721
sprechenden 3-(1'-Έί-2·-X-5'-Hydroxy-4'-cyclopentenyl)-propionsäure
(VI) erhält.
Die Alkalität des Milieus zur .Kondensation von 2-R-Cyclo-pentan-1,3-dion
mit einem Alkylacrylat wird durch Anwesenheit eines tertiären Amins, wie !Driäthylamin, geschaffen.
Das Ketalisierungsagens, das man mit einem Alkyl-3-(1'-R-21,
5'-dioxo-cyclopentyl)-propionat umsetzt, ist ein Alkylenglykol
oder ein Dioxol,an ( 0-CH2-CH2-O-CH2 ), wie Methyläthyldioxolan
in Anwesenheit von Äthylenglykol und man arbeitet in Anwesenheit
eines sauren Katalysators, wie p-Ioluol-sulfonsäure oder
Methyl-sulfonsäure.
Die Verseifung des Alkyl-dl-3-(1!-R-2f-X-5'-oxo-cyclopentyl)-propionats
wird mittels einer Alkalibase, wie Natronlauge oder
Kalilauge, durchgeführt.
Die Aufspaltung der dl-3-(i!-R-2'-X-51-Oxo-cyclopentyl^propionsäure
wird mittels einer optisch aktiven Base, wie Cinchonin, D(-)-Threo-(1-p-nitrophenyl)-2-N,N-dimethyl-aminopropan-1,3-diol
oder 1-Nor-adrenalin, durchführt.
Das Lactonisierungsagens ist das Anhydrid einer niedrigen aliphatischen
Säure, wie Acetanhydrid, in Anwesenheit eines Alkalimetallsälzes einer niedrigen aliphatischen Säure, wie Natriumacetat.
Gemäß dem Verfahren der Staramanmeldung können die Lactone der
Formel VI durch Kondensation mit einem 3-m-Niedermolekularalkoxyphenylpropyl-magnesiumhalogenid
(VII, Hai = Halogenid), Reaktion des KondensationsprodukteB mit einem alkalischen Agens und dann
mit einem Cyclisierungsagens zu dem entsprechenden 3-Niedermolekularalkoxy-13B-R-17-oxo-gona-1,3,5(10)8(14)-pentaen
(IX) umgesetzt werden.
209811/1721
Die Kondensation des lactons der 3-(1'-R-2!-X-5'-Hydroxy-4'-cyclopentenyl)-propionsäure
mit einem 3-m-]Jiedermolekularalkoxy-phenylpropylmagnesium-halogenid,
wie -bromid, wird in einem Äther, wie Tetrahydrofuran, durchgeführt und die anschließende
alkalische Behandlung wird mittels einer starken alkalischen Base, wie methanolischer Kalilauge, durchgeführt.
Das Cyclisierungsagens ist eine starke Säure, wie eine Mineralsäure,
wie Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure und Phosphorsäure oder eine Sulfonsäure.
Das Cyclisierungsagens ist eine Mischung von Phosphorsäure
und Phosphorsäureanhydrid und man arbeitet bei einer Temperatur in der Gegend von 700C.
Die nach dem obigen Verfahren erhaltenen Gonapentaene können leicht in andere Steroidderivate mit interessanten pharmakologischen
Eigenschaften, wie 19-Nortestosteron oder 13ß-Äthyl-18,19-dinortestosteron,
überführt v/erden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls in einer
Variante des vorstehenden Verfahrens, worin das Alkylacrylat
(II) durch Acrylnitril ersetzt wird, hergestellt werden. Die Kondensation dieser Verbindung mit dem 2-R-Cyclopentan-1,3-dion
(I) in alkalischem Milieu führt zu 3-(i'-R-2',5'-DiOx0-CyCIopentyl)-propionitril,
das man der Einwirkung eines Ketalisierungsagens unterwirft, dann verseift man das gebildete dl-3-(1f-R—2l-X-5'-0xo-cyclopentyl)-propionitril
mit einem starken alkalischen Agens und erhält die dl-3-(1 '-R^'-X-Ip'-Oxocyclopentyl^propionsäure
(V). Weiter daran kann die Synthese, wie vorstehend erläutert, angeschlossen werden.
Es ist für den Fachmann offensichtlich, daß entsprechend der
optisch aktiven Base, die zur Aufspaltung der racemischen
Säure der Formel V ausgesucht wurde, das eine oder das andere der beiden möglichen Epimeren vorzugsweise isoliert wird, was
ermöglicht, gewünschtenfalls nicht nur zu den Steroiden der
2098 11/1721
natürlichen Reihe, sondern gleichfalls zu ihren Antipoden zu
gelangen.
Herstellungsvorachrift
Äthyl-3- (1 f-Tnethyl-2', 5'-fli oxo-cyclopentyl )~πτ·ο·η|onat
In 125 ecm wasserfreiem Essigsäureäthylester führt man unter
Stickstoffatmosphäre 50 p; 2-Methyl-eyclopentan-1,3-dion,
125 com Essigsäureäthylester, 240 ecm Äthylacrylat und 118 ecm
einer 20$igen Triäthylarainlösung in Essigsäureäthylester. Die
Mischung wird zum Rückfluß gebracht und man hält 19 Stunden
unter Rückfluß. Man konzentriert unter reduziertem Druck zur Trockne, rektifiziert dann den Rückstand und erhält 86,54- ?
Äthyl-3-(i f-Tnethyl-2' ,S'-dioxo-cyclopentyl^propionat, Kp.
117-1190O bei 0,55 mm Quecksilber.
Das erhaltene Produkt ist eine Flüssigkeit vom Brechungsindex n£0.= 1,4685.
Analyse: C11H16O4 = 212,24
berechnet: C 62,24 H 7,6 96
gefunden: 62,2 7,7
Herstellung des Jlinksdrehenden Iac ton s der 3_-_( 1' -Me thyl- 2', 2' -_
-^'-hydroxy^.'-c^
cyelop en tyl)-prop i onat
In eine Mischung yon 200 ecm Benzol, 200 ecm Methyläthyldiox.olan
und 3 ecm Äthylenglykol führt man unter Stickstoffatmosphäre 0,750 g p-Ioluolsulfonsäuremonohydrat, dann 21,2 g Äthyl-3-(i'-methyl-21,5'-dioxo-cyelopentyl)-propionat
ein, rührt 7 Tage bei Raumtemperatur, fügt 1,2 ecm Trläthylarain zu, ent-
209811/1721
-7- 1793673
fernt das Benzol durch Destillation, fügt Essigsäureäthylester
zu, wäscht die erhaltene organische Lösung mit einer gesättigten -wäßrigen lYatriumbicarbonatlösung, dann mit einer wäßrigen
gesättigten Natriumchloridlösung und schließlich mit Wasser,
trocknet und konzentriert zur Trockne.
Der Rückstand wird unter reduziertem Druck rektifiziert und man erhält 16,78 g Äthyl-dl-3-(1'-methyl-2·,2!-äthylen-dioxy-5'-oxo-cyclopenty3)-propionat,
Kp. 130-1320C bei 0,15 mm Quecksilber.
20 Dieses Produkt ist eine Flüssigkeit vom Brechungsindex n-Q =
Analyse: | . c 13 H2OO5 = | 256,29 | H | 7 | ,86 |
berechnet: | C 60,91 | 7 | ,6 | ||
gefunden: | 61,0 | ||||
Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe B: dl-?- (1 * -Methyl-2',?' -äthylendioxy-5! -oxo-oyclo-oen-tyl
)-OroT)i
In eine Mischung von 48,5 ecm Wasser und 30 ecm wäßriger 2n- w
ITatronlaiigelösunf? führt man unter Stickstoff atmosphäre 12 g
Äthyl-dl-3-(1'-methyl-2·,2!-äthylendioxy-5f-oxo-cyclopentyl)-propionat
ein, rührt 1* Stunde 45 Minuten bei Ratimtemperatnr,
kühlt auf O0C und bringt den pH-Wert des Reaktionsmecliums durch
Zugabe einer wäßrigen 10^5 gen Ealiumbisulfatlösung auf etwa 8,
extrahiert die wäßrige Phase mit Äthyläther und entfernt diese Extrakte. Man bringt sodann den pH-Wert der wäßrigen Lösung
durch Zugabe von Kaiiurabisulfat auf 4,0, sättigt das Milieu
mit Natriumchlorid, extrahiert mit Äthyläther, vereinigt die
ätherischen Extrakte, w=5Bcht die erhaltene Lösung mit einer
gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösuns, trocknet sie und
konzentriert sie zur Irockne.
209811/1721
Der Rü^kst^nd wird aus einer Mischung von Isopropyläther und
er kristallisiert und man erhält 8,R5 g dl-3-(1'~
Methyl-2'^'-äthylendioxy-S'-oxo-cyclopentylJ-proDioneäure,
P = 660C.
Eine Probe dieses Produkts wird durch erneute Kristallisation
ans einer Mischung von Isopropyläther und Petroläth<=>r gereinigt,
F = 660O.
Analyse: C11H16O5 = 228,24
■berechnet: C 57,88 H 7,06 %
gefunden: 57,7 6,9
Soweit "bekannt,1 ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.
1.) mit Cinchonin
a) ft-ldung_ des_ recht^drehenden Salzes des C5n?honinc' der 3-(1'-Methyl-2f .
2'-äthylendi oxy-^t-pxo-vvclpTierityiX-pv
In 180 ecm Äthanol führt man 11,6 g Cinchoninbase ein, rührt
15 Minuten bei Raumtemperatur, bringt dann unter Rühren zum Rückfluß und führt 10 g dl-3-(1'-Methyl-2'^'-äthylendioxy-S'-oxo-cyclopentylj-propionsäti.re
ein. Man rührt 10 Minuten unter Beibehaltung des Rückflusses, entfernt dann 80 cq^ Äthanol durch
Destillation. Man bringt die Reaktionsmischunc auf 2Q0C, rührt
1 Stunde bei dieser Temperatur, senkt dann die Temperatur des Reaktionsmediums auf eine Temperatur zwisohen 0 und +50O und
rührt 2 Stunden bei dieser Temperatur. Man IaBt sodann 15 Stun- %
den unter Beibehaltung dieser Temperatur stehen. Man trennt den gebildeten Niederschlag durch Filtrieren ab, wascht ihn mit
kaltem Äthanol und erhält 15,4 g des rohen d-Oinohoninsalzes,
[a]D = +119 (c =3 1 96, Äthanol), das durch Umkristallisieren
aus Äthanol gereinigt wird. Man erhält so das rechtsdrehende Oinchoninsalz der 3-(i'-Methyl-21^'-äthylendioxy-S'-oxo-cyclo-
209811/1721
ORJGJNAL
} _ ι HOT C^
pentyl)-T>ropionsäure, P = 186°G, [a]t° = +127,5° (c = 1 #,
Methanol).
Zirfoilarfl I chroi smus; (Äthanol)
bei 295 πφ,Δ£ = +1,25
Soweit "bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht be
schrieben.
der f!-5-(i'-Methyl-2'^'-ät
cyclo"nentyl)—ττροτ» ion säure
In 25 ecm Wasser suspendiert man 5 g rechtsdrehendes Cinchoninsalz
der 3-(1'-Methyl-2·,2*-äthylendioxy-5'-oxo-cyclopentyl)-propionsäure,
fügt dann tropfenweise unter Rühren 1,13 ecm wäßrige 10,7n-Ammoniaklösung zu. Man rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur,
entfernt das Unlösliche durch nitrieren, sättigt das erhaltene Piltrat mit Natriumchlorid und säuert mit einer
wäßrigen Kaliumbisulfatlösung auf pH 4,0 an. Die wäßrige Phase
wird mit Äther extrahiert, die ätherischen Lösungen werden vereinigt, man wäscht die erhaltene organische Lösung mit
einer gesättigten wäßrigen Matriumchloridlösuns, trocknet sie
dann und konzentriert sie zur !Drockne. Der Rückstand wird durch Kristallisieren aus einer Mischung von Isopropyläther und Hexan
gereinigt und man erhält d-3-(1«-Methyl-21,2r-äthylenaioxy-5'-oxo-cyclopentyl)-propionsäure,
P = 70-710C, [a]D « +9,3°
(c = 1,1#, Dioxan).
Zirkulardichroi8mus: (Äthanol)
bei 302 ημ,ΔΕ « +0,58
Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht be
schrieben.
209811/1721
c) Isolierung und Gewinnung dee unerwünschten Isomeren
Die zurückbleibenden Cinchoninsalze, die von der Aufspaltung
stammen und durch Destillation der Kri.stallisationslaugen
des der rechtsdrehenden Säure entsprechenden Diestereoisoraeren
zur iDrockne erhalten wurden, werden versetzt und die rohe
freie Säure wird abgetrennt, wie es in dem vorstehenden Absatz b) angegeben ist.
So liefern 16 g Cinchoninsalze 7»5 g rohe Säure, die man unter
Rühren 15 Minuten bei 95-1OO°C mit 75 com Wasser und 19 ecm
1n-Schwefelsäure behandelt. Man kühlt, saugt ab und wäscht.
Man erhält so die von Hatur aus inaktive 3-(1'-Methyl-21,5'-dioxocyclopentyl)-propionsäure,
P = 1260C.
Man behandelt 9,2 g der vorstehenden Säure, P = 1260C,
135 Stunden unter Rühren bei 200C mit 100 ecm Methyläthyldinxo-
100 ecm wasserfreiem Benzol, 1,5 ecm Äthylenglyknl und
0,375 g p-iDoluolsulfonsäure.
Man fügt 0,62 ecm Triäthylarain zu, wäscht mit Wasser und
destilliert zur Irockne. Der erhaltene Rückstand wird unter kräftigem Rühren 5 Stunden bei 25°O mit 48 ecm Wasser und
; 35 ecm 2n~Natronlauge behandelt. Man bringt den pH durch Zu-P
gäbe von 1Obigem wäßrigem KHSOj (etwa 26 ecm) auf 8, extrahiert
dann mit Methylenchlorid. Die abgetrennte wäßrig© Lösung wird mit 20 g ITaOl versetzt, auf +50C gekühlt und durch Zugabe
von lO^igem wäßrigem EHSO. (etwa 3B ecm) auf pH 3,5 bis 4 gebracht.
Man extrahiert mit Äther und destilliert ssur !Erockne.
Der aus Isopropyläther und Petroläther kristallisierte RtioV-stand
liefert dl-(1 '-Methyl-21 ^'-äthylendioxy^'-oxo-oyclopentyl)-propionsäure,
P = 66°C, die mit deo vorstehend erhaltenen Produkt identisch ist.
209811/1721
2.) MJ t D(-)-Q}hreo-(1--n-ni trcmhenyl)-2-N,N-diTnethylaminotvroT>an-1,3-diol
a) Herstellung flps Salzes des T)(-)-Threo-(1-T>-nit:roühenyl)- ·
2-M?N-dimeth.ylaminoT>roT>an-1,3-diols der rechtsdreh.en.den
-5 '-oxo-oyclonentyl )-
propionsäure
In 25 ecm Methanol führt man 5 g dl-3-(1'-Methyl-21,2'-äthylendioxy-5'-oxo-cyclopentyl)-propionBäure
ein, fügt 5*35 S D(-)-Ihreo-(1-p-nitrophenyl)-2-lY,N-dimethylamino-Oropan-1,3-diol
(in der französischen Patentschrift 1 481 978 "beschrieben) zu, rührt 1 Stunde 45 Minuten "bei Raumtemperatur, läßt dann 15
Stunden bei +50O stehen. Man saugt den gebildeten Niederschlag
ab, viäscht ihn mit Methanol und trocknet ihn. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Kristallisieren aus Methanol gereinigt
und man erhält 3,6 g des Salzes des D(-)-3?hreo-(1-p-nitropher?yi).
2-N,N-dimethylarainopropan-1,3-diols der rechtsdrehenden 3-(1·-Methyl-2',2'-äthylendioxy-5'-oxo-cyclopentjrlj-propionsäure,
P = U5°o, [a]|° = -19,7° Cc = 0,9 ?6, Methanol).
Zirloilar d 1. ohr ο i smu s; (in Äthanol)
Λ £. = +0,47 bei 297 mu
Sovfeit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.
b) Zersetzung des SaIges und Gewinnung der rechtgdrehenden
3-(i'-Methyl-°',2'-äthylendioyy-5l-OTo-cvclo^entyl)-
In eine Mischung von 10 ecm Wasser und 0,4 ecm wäßriger 10,7n-Ammoniaklösung
führt man 2 g des vorstehend hergestellten Salzes des D(-)-!Chreo-(i-p-nitrophenyl)-2-N,ir-dimethylaminopropan-1,3-diols
der rechtsdrehenden 3-(i'-Methyl-21,2'-äthylen
dioxy-5'-oxo-cyclopentyl)-propionsäure ein, rührt 1 Stunde bei
Raumtemperatur, saugt das UnlHsliche ab, das aus D(-)-Shreo- ·
209811/1721
MMOiRO
(1-pHtiitrophenyl)-2-]J,:N-dimethylamino-propan-1,3-diol besteht.
wäscht rait Wasser, mit 1η-Natronlauge, dann mit Wasser und fü?t
diese Waschwässer zu dem erhaltenen Filtrat. Das Eilt^at wird
mit Essigs^ureäthylester zur vollständigen Entfernung der noch
vorhandenen Base extrahiert. Das wäßrige 3?iltrat wird mit Natriumchlorid
gesättigt und durch eine wäßrige Ealiumbisulfatlösimg
auf pH 3,5 - 4,0 angesäuert. Man extrahiert di? wäßrige
Lösung bei pH 3,5 - 4,0 mit Essifrsäiireäthylester. Die Extrakte
werden vereinigt, mit gesättigte™. Natriurachloridwasser gewaschen,
■getrocknet, dann unter reduziertem Druck zur Irockne konzentriert.
Der Rückstand wird ans IsoproTiyläther kristallisiert und
erhält 0,725 ". rechtsdrehende 3-(1 '-MethyJ-21,2f-äthylenriioxy
5'-oxo-oycloOentyl)-propionsäure.
S = 70-710C, O]|° = +9,3° (c = 1,1 %, Dioxan).
Zirkulardichroismus (Dioxan):
Δ £■ bei 302 mp = +0,58
Dieses Produkt ist mit der vorstehend "beschriebenen rechtsdrehenden
3-(1'-Methyl-2',2'-äthylendioxy-5'-oxo-oyclopentyl)-
W propionsäure identisch.
Nach Konzentrieren zur Trockne der methanolisehen Mutterlaugen
der Herstellung und des Kristallisierens des unter a) erhaltenen
Salzes erhält man das rohe Salz des D(-)-Threo-1-p-nit^ophenyl-2-N,N-dimethylamino-propan-1,3-diols
der linksdrehenden 3-(i'-Methyl-21,2'-äthylendioxy-5'-oxo-cyclopentylj-propionsäure,
aus dem man die linksdrehende Säure herstellt, wobei man eine Arbeitsweise analog der zur Gewinnung der rechteärehenden Säure
anwendet.
Die linksdrehende Säur« schmilzt bei 70-710C und ihr Rotationsvermögen beträgt -9,3° (c β 1,1 #, Dioxaa). Sie kann auf eine
209811/1721
Jdu CIA«
analoge Weise, wie vorstehend "beschrieben, racemisiert werden.
Stufe D: Link sr! rehende π Tjactnn der 3-(1 '-Methyl-»2' ,2 '-äthylendioxy-»5'--hydroxy-4'-cyclopentenyl)-propionsäure
In 97 ecm Acetanhydrid führt man. unter Stickstoff atmosphäre
0,078 g wasserfreies Natriumacetat, dann 6,5 g rechtsdrehende
3-(i'-Methyl-2',2'-äthylendioxy-5'-oxo-eyclopentylj-propionsäure
ein. Man "bringt zum Rückfluß und hält den Rückfluß 20 Stunden "bei. Man fügt 20 ecm Acetanhydrid zu, destilliert dann
langsam unter normalem Druck, "bis man 30 ecm Destillat erhalten
hat. Man konzentriert unter reduziertem Druck zur Trockne, löst denRückstand in Kthyläther, wascht die ätherische Lösimg mit
einer wäßrigen ITatriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser, trocknet
sie und konzentriert sie zur Trockne.
Der Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert und man erhält 1,31 g linksdrehendes Lacton der 3-(1 '-Methyl-2' ,2'-A'thylendioxy-5'-hydroxy-4'-cyelopentenyl)-propionsäure,
ρ = 56°C, [a]^° = -134,5° (c = 1,02 $>, Dioxan).
ZirloilardichroisTnTJs; (Äthanol)
bei 229 mp, Δ. t = -10,99
Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.
Jel· 2
Herstellung der dl-^-(1'-Methyl-?'.2'-äthylendioYy-5'-oxo
cycloTipntyl. j-nrontongänre <^urnh Kondensation des 2-Methyl
cyclQBQntan-1,3-dions mit Acrylnitril
209811/1721
Stufe A; 3-(i '-Methvl^',5'-dioro-cyci cmentyl)-TvrO-oioni t~.il
Man erhitzt 20 g 2~Methyl-cyclrmentan-1,3-dion in 100 com
Essifrsäureäthylester, der 10 $ Iriäthylamin enthalt, und 58,5 ecm
Acrylnitril 64 Stunden unter Rückfluß. Man verdampft die Lösungsmittel
und fiberachÜRpip-en Reakti onateilnehraer im Vakuum.
Das verbleibende öl wird bei 0,2 bis 0,3 min destilliert. Man
erhält 22 * 3-(i'-Methyl-21,5'-dioxo-cyclopentyl)-propionit^il,
das bei 136-14O0C übergeht.
Analyse; C9H11O2U =165,19
berechnet: | C | 65 | ,43 | H | 6 | ,71 | N | 8 | ,4« |
gefunden: | 65 | ,2 | 6 | ,7 | 8 | ,4 |
Stufe B: dl-3-(1 '-Methyl-2', 2 '-ä thy lend i oxy- 5 '-oxo-cyolo-nentyl )
propionit^il
Man rührt 5 g 3-(1'-Methyl-21,S'-
in 50 ecm Methyläthyldioxol«JJi, das 2 % Ithylenglykol und 1 ζ
p~Toluolsulfonsäure enthält, 9 Stunden bei 20°C. Man fü«;t 2
ülriäthylaTnin zu, verdünnt mit Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid,
wäscht mit Wasser und destilliert Eur 3?rockne. Man
erhält 6,5g dl-3-(1'-Methyl-2',2'-äthylendioxy-5'-oxo-cyclopentyl)-propionitril.
Soweit "bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe C; dl-3-(1'-Methyl-^',2 t-äthylendioxy~5'-oxo-cvclorcentyl)
propionsäure
Man erhitzt 1 ecm Äthylenglykol, 2 ecm Wasser und 0,5 ecm
Kalilauge (von 700 g/Liter) mit 0,3 g dl-3-(1'-Methyl-2',2·-
äthylendioxy-5'-oxo-cyclopentyl)-propionitril unter Rühren
15 Minuten bei 100-1100O. Man kühlt und extrahiert mit Methylen
chlorid. Die wäßrige abgetrennte Lösung wird durch Zugabe von KHSO^ auf pH 3,5 bis 4 gebracht, dann mit Essigsäureäthylester
209811/1721
extrahiert. Das organische zur Trockne gebrachte Extrakt liefert dl-3-(1l-Methyl-2t,2'-äthylen-dioxy-5'-oxo-cyclopentyl)-r>r
op ionsäure, die mit dem im vorstehenden Beispiel erhaltenen Produkt identisch ist.
Äthyl-3- (1'-äthvl-2' . 5'-dioxo-cyclo-nentyl· )-proni onat
In eine Mischung von 1000 ecm Äthylacrylat und 1000 ecm
Essigsäureäthylester mit 10 # Triäthylamin führt man 200 g
2-Äthyl-cyclot>entan-1,3-dion ein. Man bringt die Reaktionsmischung unter Sticks+offatmosphäre zum Rückfluß und hält den Rückfluß 21 Stunden bei. Die erhaltene Lösung wird unter redu ziertem Druck zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird im Vakuum rektifiziert.
Essigsäureäthylester mit 10 # Triäthylamin führt man 200 g
2-Äthyl-cyclot>entan-1,3-dion ein. Man bringt die Reaktionsmischung unter Sticks+offatmosphäre zum Rückfluß und hält den Rückfluß 21 Stunden bei. Die erhaltene Lösung wird unter redu ziertem Druck zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird im Vakuum rektifiziert.
Man erhält 321 g Äthyl-3-(i'-äthyl-2«^'-dioxo-cyclopentyl)-
propionat, Kp. = 126 C bei 0,5 mm Quecksilber, n^ s 1,4700.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht be schrieben.
Linksdrehendes Lacton der rechtsdrehenden 3-Ü '-Äthvl^1 T2!
äthylendioxy-5' -hydroxy-oyclortpntenyl-A- )-T)ropionsäure
Stufe Ai Äthyl-dl-3-(1'-äthyl-2',?'-äthylendioxy-5f-oxocycloT>entyl )-T
In eine Mischung von 2000 ecm Methylenchlorid, 2000 ecm Methyläthyldioxolan
und 50 ecm Äthylenglykol führt man 6 g p-Toluolsulfons8.ure
und 200 g Äthyl-3-(i'-äthyl-21,5'-dioxo-cyclopentyl)-propionat
ein. Man bringt die Reaktionsmiechung unter Stickstoff*
atmosphäre zum Rückfluß, wobei man das Kondensat über eine Säule
mit entwässerndem Material, wie einem alkslisohen Aluminiumsilikat,
zurückführt. Man hält den Rückfluß 12 Tage bei, wobei
209811/1721
man das entwaB8ern.de Mittel erneuert und in das R
in 3 !eilen 1,5 g p-Toluoi sulfonsäure und 10 g Äthylenglykol
einführt. Man kühlt ab, macht mit Triäthylamin alkalisch, wäscht die orgarische Lösung mit einer gesättigten wäßrigen Natriurabioarbonatlösung,
dann mit Wasser, vereinigt die wäßrigen Extrakte, extrahiert sie mit Methylenchlorid, fügt dieses Methylenohl
or id extrakt zu der organischen Hauptlönung, trocknet die erhaltene organische Lösung, konzentriert fiiff unter reduziertem
Druck zur Trockne und erhalt 2/18,4 g rohes Ä.thyl-?-(1'-äthyl-2',2'-äthylendi
oxy-5'-oxo-cyclopentyl)-propionet (Produkt
A), das als solches zur Gewinnung der freien Säure verwendet wird.
Eine Probe dieses Produkts wird unter reduziertem Druck rektifiziert,
Kp. = 1600C bei 2,5 mra Quecksilber, n^° = 1,4790.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe B; dl-3- (1 '-Äthyl-2', 2 '-Mthvlend5 oxy-5 '-oxo-n^oTo^ent-vi )-propionsäure
In 1^30 ecm wäßrige 2n-Fatronl.RUgelb*sung führt man 248,4 g
des vorstehend erhaltenen Produkts A ein und rührt die Reakti onsmisohung 3 Stunden bei Raumtemperatur. Man kühlt dps Reaktionsmedium
auf +50C und bringt seinen pH durch Zugabe einer
wäßrigen Kaliumbisulfatlösung auf 9,0. Man extrahiert die
wäßrige alkalische Lösung mit Äther, eHttigt sie mit Natriumchlorid,
bringt ihre Temperatur auf +50C und stellt ihren pH
durch Zugabe einer wäßrigen Kaliumbieulfatlösung auf 4,0 ein.
Man extrahiert die wäßrige saure Lösung mit Äther, indem mw
nach ,ieder Extraktion den pH auf 4,0 einstellt. Die ätherischen
Extrak+e werden mit einer wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösuns;
erewaschen, dann e-etrocknet, mit Tierkohle entfärbt
und unter reduziertem Druck zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird aus Isopropyläther kristallisiert und man
erhält in zwei Chargen UB,6 g 3-(1f-Äthyl~2»,2«-äthylendioxy-5'-oxa-cyclopentyl)-propionsäure,
P π 76-770C.
209811/1721
Eine Probe dieses Produkte wird aus Isopropyläther umkristallisiert,
F = 77°C.
Durch Auflösen in Essigsäureäthylester und Zugabe von 2,5-Diphenyl-piperazin
erhält man das 2,f>-Diphenyl-piperazinsalz der 3-(i'-Äthyl-2',2'-äthylendioxy-5'-oxo-cyclopentyl^propionsäure,
ρ = U2°C, dessen Stickstoffwert 3,8 f g (!henrie: 3,B2) beträft,
Sov/eit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe C; Aufspaltung
a) Bildung: und Isolierung des Salzes des linksdrehenden Noradrenalins und der rechtad^ehenden. 3-(i'-Äthyl-2'.2'-äthylendio:cy-5'-oxo-cyclopentyl)-propionbäure
Auf eine Mischunpr von 20 g dl-3-(i'-Äthyl-21,2'-äthylen-dioxy-
5'-oxo-cyclo-nentvl)-OroDionsäure und 14 ? links^rehend^m 2-
*<··■· ν oder 1-Nor-adrenalin
ATnino-1-(3'»4f-dih3rdroxyphenyl)-äthanoiyp"ießt man 30 com heißes
Yfesser, erhitzt die Reaktionsmischung unter Rühren im Wasserbad,
entfernt geringfügige verbleibende unlösliche Anteile durch Filtrieren, impft durch Kratzen an, bewahrt 43 Stunden bei 00G'
unter Lichtausschluß auf, isoliert durch Absaugen den gebildeten Fiedersohlag» teIgt ihn mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung
an und trocknet ihn unter reduziertem Druck. Dieses Rohprodukt wird durch dreimaliges aufeinanderfolgendes Umkristallisieren
aus einer wäßrigen Natriumchloridlösung gereinigt und man erhält 9»4 g des Salzes des linksdrehenden
Nor-adrenalins niit der rechtsdrehenden 3-(1 '-äthyl^1 *2'-äthylendioxv-5'-oxo-cyclopentyl)-propionsäure,
Ί? = 184~C, [a]|° = -26° (c =1 #, Wasser).
Eine Probe dieses Produkts wird aus Wasser kristallisiert, P = 1R5°G.
ehrο1smus (in Äthanol):
bei 2RR-P9O mu = +0,34
2 0 9 8 11/17 2 1
*a original
Soweit "bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Durch Sättigen der Kris+allisationnmutterlpugen des Rohprodukts
mit Natriumchlorid, Alkalischmachen mit Ammoniak, Abpausen,
dann Waschen des gebildeten Niederschlag gewinnt man das linksdrehende
Nor-adrenalin, Έ - 2420C (Koner).
Isolierung der rechtnd^ehenflen 1^-(I '-Xthyi-2' ? 2'-äthylendI-ory-S
'-oxo-cyclorientyl )-T
In 14,1 ecm Wasser führt man 4,68 g des vorstehend erhaltenen
Salier? des 1inkadrehenden Ncr-adrenalins und der rechtsdrehenden
3-(i '-Äthyl-2' ,2 '-ythylendioxy-5 '-oxo-cyclopentyl)-propionsäure,
Έ = 1840C, ein, rührt die Mischung 30 Minuten bei
Raumtemperatur unter Lichtausfichluß, kühlt sie unter Stickstoffatmosphäre
anf +50C, bringt den pH des Milieus durch Zugabe
einer wäßrigen Ammoniaklösimg von 22~ Be auf 10,0. Man rührt,
läßt dann 15 Stunden bei O0C stehen, isoliert durch Abeaup-en
den gebildeten Niederschlag, wascht ihn mit einer verdünnten
wäßrigen Ammoniaklösung, dann mit Wasser und trocknet ihn. Man erhält so 1,86 g linksdrehend es Nor-adrenalin.
Das Piltrat und die vereinigten Waschwä^ser werden mit Natriumchlorid
unter Stickstoff atmosphäre gesättigt. Man kühlt das
Reaktionsmedium auf +50O, bringt seinen pH-Wert durch fortschreitende
Zugabe einer wäßrigen Kaliumbisnlfatlöaung auf 3,5.
Niederschlag bildet sich. Man extrahiert ihn mit Äther, wäscht die vereinigten ätherischen Extrakte mit einer wäßrigen gesättig
ten Natriumchloridlösnng, trocknet sie, konzentriert sie unter
reduziertem Druck und unter Stickstoff zur Trockne. Man erhält so 2,62 g rechtsdrehende 3-(i'-Ä'thyl-21,2'-äthylendioxy-5'-oxocyclopentyly-propionsäure,
[ot]D » +44,9 (c = 1 #, Dioxan).
ZirkulardIchroismus (dioxan):
A £. bei 288-290 mu =>
+0,11
209811/1721
0 QAö «AD ORlG(NAi
Soweit bekannt, ist dieee Verbindung in der Literatur nicht
beschrieben.
°) Isolierung *«?τ». 1 jnksdsehenden ^-(1 '-Äthyl^1 , 2'-^tIiVl endloxy-5 '- )
Durch Einwirkung von Yohimbin auf dl-3-(1 '-Äthyl-2',2»-äthylendioxy-5'-oxo-cye]opentyl)-p-ropionsäure
erhalt man das YoMmMnsalf. der linksdrehenden 3-(1·-Äthyl-21,2'-äthylendioxy-5'-oxocyclopentyl)-propionsäure,
das man durch Kristallisieren aus Äthanol reinipt, E = 1940C.
Zirlq-ilardichroismus (Dioxan):
Δ E 285 mu = +1,4
Δ £. 270 mu = +1,7
Δ £. 270 mu = +1,7
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht
beschrieben.
Ausgehend von dem Yohimbinsalz setzt man die linksdrehende
Säure frei und reinigt sie auf analoge Weise, wie zur Gewinnung der rechtsdrehenden Säure, ausgehend von dem Nor-adrenalinsalz
und man erhält so die linksdrehende 3-(1'-Äthyl-21,2!-äthylendioxy-5'-oxo~cyclopentyl)-propionsäure,
[οε]^ = -5 (c = 1 %,
Dioxan).
Zirkulard1 ehrοi smus (Di oxan):
bei 296 mu = -0,10
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe D; Linkedrehendes Lacton der rechtsdrehenden ?-(i'-Äthvl-2' ,2'-äthylendioxy-5l-hyd-roxy-cyclopentenyl-4-)-)
ion säure
209811/1721
ORIGINAL
C ν;
In 34 ecm Acetanhydrid führt man unter inerter Atmosphäre
20 mp; Natriumacetat und 1,53 g rechtsdrehende (in Dioxan)
d-3-(1'-Äthyl-21,2'-äthylendioxy-5'-oxo-cyclopentyl)-propionsäure
ein. Man bringt die Reaktionsmischung zum Rückfluß und konzentriert sie unter inerter Atmosphäre sehr langsam in der
Weise, daß etwa die Hälfte des Acetanhydrids in etwa 15 Stunden
entfernt wird. Man Kühlt ab, fügt Benzol und 0,10 ecm Pyridin
zu. Das Reaktioneinediura wird unter reduziertem Druck und unter
inerter Atmosphäre zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird mit Methylcyclohexan versetzt. Man konzentriert unter denselben
Bedingungen wie vorstehend zur Trockne und wiederholt diese Arbeitsweise mehrere aufeinanderfolgende Male. Der Rückstand
wird in einer Mischung von Benzol und Äther gelöst. Die
organische Lösung wird mit einer wäßrigen Uatrirmibicarbonat-Ib'simg
dann mit Wasser gewaschen. Man trocknet sie und konzentriert sie zur Trockne. Der Rückstand wird durch Chromatographie
auf Silicag^l gereinigt und man erhält 1,27 g rohen linksdrehendes
Lacton der rechtsdrehenden d-3-(1 I-A'tbyl-21,2'-äthylendi.oxy-5
l-hydroxy-eyclopentenyl-4-)-propi.on8ä'ure, [t]£
= -110,5° (e = 1 #, Dioxan).
Zirkulardichroismur (Äthanol):
Δ & = -12,1 bei 227 mu
£ ss +0,42 bei 305 mu
£ ss +0,42 bei 305 mu
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
209811/1721
- ^ oO <3A« g^ ORIGINAL
Claims (6)
1. Die 3~ (1 '-R-2'-X-5'-Oxo-oyclopentyl )-proT>.1 oneö.uren und
ihre Ester der allgemeinen Formel
RIVOOC
worin R R1 oder ein Wasserstoffatom "bedeutet, wobei R1 einen
AlVylrest mit 1 Ms 6 Kohlen stoff atomen darstellt, R einen
AlVylrest mit 1 TdIs 3 Kohlenstoffatomen und X die Gruppe A^ ,
bedeutet, v/obe.i R" einen substituierten oder nicht-subntituierten
Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.
2. Verbindungen £emäß Anspruch 1, worin X die Gruppe
TV
R CH, oder O0H1- und R COHC oder H bedeuten.
/0-CH2
0—CH,
3. Die beiden o-ntisch aktiven Isomeren der 3~(1'-R-^'-X-S1-Oxo-oyclopentylJ-nropionsanre
der Formel
HOOC
worin R und 7 die vorstehenden Bedeutungen besitzen und ihre
Salze mit optisch aktiven Basen.
4. Verbindungen c^mäß Anspruch 3» worin X die Gruppe
und R CIU oder O0H1- bedeuten.
"0—CH,
C.
209811/1721
gAD ORIGINAL
5.' Lactone der optisch aktiven 3-(i l-R-2t-X-5'-Hydroxy-4-1·
cyclopentenyi)-propionsäuren der Formel
worin R und X die vorstehenden Bedeutungen "besitzen.
6. Verbindungen gemäß Anspruch 5, worin R CH, oder
und X die Gruppe
0—CH,
bedeuten.
0—CH,
209811/1721 SADORKSlNAt
Leerseite
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR74179A FR1496817A (fr) | 1966-08-25 | 1966-08-25 | Synthèse de stéroïdes et produits intermédiaires ainsi obtenus |
FR85043A FR91250E (fr) | 1966-08-25 | 1966-11-25 | Synthèse de stéroïdes et produits intermédiaires ainsi obtenus |
FR113579A FR93372E (fr) | 1966-08-25 | 1967-07-07 | Synthese de stéroides et produits intermédiaires ainsi obtenus. |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1793679A1 true DE1793679A1 (de) | 1972-03-09 |
DE1793679B2 DE1793679B2 (de) | 1980-08-07 |
DE1793679C3 DE1793679C3 (de) | 1981-07-30 |
Family
ID=27243517
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE1793679A Expired DE1793679C3 (de) | 1966-08-25 | 1967-08-22 | 3-(1' -R-2' -X-5' -Oxo-cyclopentyl)-propionsäuren und deren Alkylester |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US3506693A (de) |
CH (1) | CH485686A (de) |
DE (1) | DE1793679C3 (de) |
DK (1) | DK119005B (de) |
FR (3) | FR1496817A (de) |
GB (3) | GB1204922A (de) |
IL (3) | IL28543A (de) |
NL (1) | NL6711750A (de) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3855247A (en) * | 1967-12-04 | 1974-12-17 | Syntex Corp | Production of unsaturated carbocyclic ketones |
US3954811A (en) * | 1969-09-09 | 1976-05-04 | Sumitomo Chemical Co., Ltd. | Production of cyclopentane derivatives |
US3925419A (en) * | 1970-06-22 | 1975-12-09 | Merck & Co Inc | 5-Cyclic ethylene acetals of 5-oxocyclopentane heptanoic acids and esters |
US3898264A (en) * | 1970-08-26 | 1975-08-05 | Hoffmann La Roche | Steroid total synthesis process utilizing a cyanoalkyl A-ring precursor |
US3975442A (en) * | 1970-12-09 | 1976-08-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | 2-Alkyl-2-(3-oxoalkyl)-1,3-cyclopentadiones |
FR2181490A1 (en) * | 1972-04-26 | 1973-12-07 | Roussel Uclaf | Alkyl-2,6-dioxo-1-cyclohexyl propionate ketals - inters for steroids |
US3897459A (en) * | 1972-09-20 | 1975-07-29 | Merck & Co Inc | 5-Oxo-1{62 -cyclopentane heptanoic acid derivative |
US4001302A (en) * | 1972-10-25 | 1977-01-04 | Schering Aktiengesellschaft | 9,10-secoestrane derivatives and their production |
US3998847A (en) * | 1972-10-25 | 1976-12-21 | Schering Aktiengesellschaft | 9,10-secoestrane derivatives and their production |
US4012420A (en) * | 1972-10-25 | 1977-03-15 | Schering Aktiengesellschaft | 9,10-Secoestrane derivatives and their production |
US4064173A (en) * | 1973-12-21 | 1977-12-20 | Hoffmann-La Roche, Inc. | 9,10-Seco-steroids |
US4495103A (en) * | 1982-07-30 | 1985-01-22 | Sumitomo Chemical Company, Ltd. | Preparation of optically active 4-demethoxydaunomycinone |
-
1966
- 1966-08-25 FR FR74179A patent/FR1496817A/fr not_active Expired
- 1966-11-25 FR FR85043A patent/FR91250E/fr not_active Expired
-
1967
- 1967-07-07 FR FR113579A patent/FR93372E/fr not_active Expired
- 1967-08-02 CH CH1094567A patent/CH485686A/fr not_active IP Right Cessation
- 1967-08-21 US US661786A patent/US3506693A/en not_active Expired - Lifetime
- 1967-08-22 DE DE1793679A patent/DE1793679C3/de not_active Expired
- 1967-08-22 IL IL28543A patent/IL28543A/en unknown
- 1967-08-22 DK DK423167AA patent/DK119005B/da unknown
- 1967-08-22 IL IL38321A patent/IL38321A/en unknown
- 1967-08-23 GB GB8258/70A patent/GB1204922A/en not_active Expired
- 1967-08-23 GB GB8259/70A patent/GB1204923A/en not_active Expired
- 1967-08-23 GB GB38828/67A patent/GB1204921A/en not_active Expired
- 1967-08-25 NL NL6711750A patent/NL6711750A/xx unknown
-
1970
- 1970-01-21 US US8119A patent/US3637754A/en not_active Expired - Lifetime
- 1970-01-21 US US8120A patent/US3637755A/en not_active Expired - Lifetime
- 1970-02-06 US US13217A patent/US3637756A/en not_active Expired - Lifetime
-
1971
- 1971-12-08 IL IL38321A patent/IL38321A0/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL28543A (en) | 1972-07-26 |
IL38321A (en) | 1972-05-30 |
US3637755A (en) | 1972-01-25 |
DK119005B (da) | 1970-11-02 |
DE1793679C3 (de) | 1981-07-30 |
CH485686A (fr) | 1970-02-15 |
FR1496817A (fr) | 1967-10-06 |
US3637756A (en) | 1972-01-25 |
GB1204921A (en) | 1970-09-09 |
GB1204923A (en) | 1970-09-09 |
DE1793679B2 (de) | 1980-08-07 |
US3506693A (en) | 1970-04-14 |
GB1204922A (en) | 1970-09-09 |
US3637754A (en) | 1972-01-25 |
FR91250E (fr) | 1968-05-03 |
DE1668602A1 (de) | 1972-04-13 |
IL38321A0 (en) | 1972-02-29 |
FR93372E (fr) | 1969-03-21 |
NL6711750A (de) | 1968-02-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2453648C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1&alpha;-Hydroxycholesterinen sowie 1&alpha;,2&alpha;-Epoxy-6&beta; sulfonyloxyderivate des 5&alpha;-Cholestan-3-ons als Zwischenprodukte | |
DE1793679A1 (de) | Neue Zwischenstoffe zur Herstellung von optischen aktiven 13-Alkyl-gonapentaenen | |
DE2727805A1 (de) | Verfahren zur herstellung von oxynormorphon | |
DE2058248B2 (de) | imidazol-2,4-dion und ein Verfahren zu dessen Herstellung | |
DE2449492A1 (de) | Verfahren zur herstellung von optisch aktivem p-hydroxyphenylglycin | |
DE1620147B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Berbinderivaten | |
DE2608932A1 (de) | Verfahren zur herstellung eines 3-oxy-4h-pyran-4-on-derivats | |
DE1260466B (de) | Verfahren zur Herstellung von 17-Oxo-D-homo-5alpha- oder 17-Oxo-D-homo-5alpha,13alpha-18-saeuren bzw. von deren Methylestern | |
DE2415765C2 (de) | ||
DE2129652A1 (de) | 5,9-Dioxodecansaeuren und ihre Herstellung | |
Pyman | CCXXXVII.—Pilosine: a new alkaloid from Pilocarpus microphyllus | |
DE1493086C3 (de) | ||
DE2217626C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Saligenin | |
DE1620147C (de) | Verfahren zur Herstellung von Berbin derivaten | |
DE962256C (de) | Verfahren zur Herstellung von Serinen aus Glykokoll und Aldehyden | |
DE1002337C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Hydrophenanthrylcarbonsaeuren | |
DE2258410B2 (de) | Verfahren zur Racematspaltung von d J-1 -Phenyl-2-amino-1 -propanol | |
DE2106753C3 (de) | Sterisch gerichtetes Verfahren zur Herstellung von östratrienverbindungen mit natürlicher Konfiguration | |
DE1044102B (de) | Verfahren zur Herstellung von Estern der Xanthen-9-carbonsaeure | |
DE1668602B (de) | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 13-AIkyl-gona-pentaenen | |
DE1919797B2 (de) | Verfahren zur Herstellung von N Methyl N vinylacetamid | |
DE19604101A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Acyclovir | |
DE1793175A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Furansaeure-Derivaten | |
DE1518028A1 (de) | Stereospezifische Herstellung von alpha-Methyldopa | |
DE1098947B (de) | Verfahren zur Herstellung von Reserpin und reserpinaehnlichen Verbindungen oder deren Salze |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |