DE1593315B1

DE1593315B1 - 9-Isopropyliden-9,10-dihydroanthracen-10-carbonsaeure-ss-diaethylamino-aethylester,deren Salze und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1593315B1
Application number: DE19661593315
Authority: DE
Inventors: Jean Dr Rigaudy
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1965-06-23
Filing date: 1966-06-23
Publication date: 1972-05-25
Also published as: GB1078250A; FR5001M; NL127610C; US3453315A; BE682808A; NL6607980A

Description

und seine Salze mit organischen oder Mineralsäuren.

2. Verfahren zur Herstellung von 9-Isopropyliden - 9,10 - dihydroanthracen -10 - carbonsäure-/S-diäthylamino-äthylester der Formel I und seiner Salze mit organischen oder Mineralsäuren, dadurch gekennzeichnet, daß 9-(2'-Hydroxy-2'-propyl)-9,10-dihydroanthracen-10-carbonsäure der Einwirkung eines Chlorierungsagens unterworfen wird, daß das sich ergebende Säurechlorid mit jS-Diäthylamino-äthanol kondensiert wird und daß der 9-Isopropyliden-9,10-dihydroanthracen-lO-carbonsäure-ß-diäthylamino-äthylester erhalten wird, der gegebenenfalls mittels einer Mineral- oder organischen Säure in sein Salz überführt wird.

tige spasmolytische Wirkung, die intensiver ist als die der allgemeinen bekannten Spasmolytika. So sind sie 15- bis 20mal aktiver als das Papaverin und deutlich aktiver als die Spasmolytika aus der Familie der Anthracenverbindungen, wie der 9,10-Dihydroanthracen-10-carbonsäure-/i-di-äthylammo-äthylester oder der 9,10-Dihydroanthracen-10-carbonsäure-ß-diäthylamino-propylester (beschrieben in J. Am. Chem. Soc, 1943, S. 1582 bis 1585 und USA.-Patentschrift 2 316 051). Sie können zur Behandlung von Bronchialspasmen, visceralen oder Arterienspasmen und allgemeinen Kreislaufstörungen verwendet werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung des neuen 9-Isopropyliden-9,10-dihydroanthracenlO-carbonsäure-ß-diäthylamino-äthylesters und seiner Salze mit organischen oder Mineralsäuren ist dadurch gekennzeichnet, daß 9-(2'-Hydroxy-2'-propyl)-9,10-dihydroanthracen-10-carbonsäure der Einwirkung eines Chlorierungsagens unterworfen wird, daß das sich ergebende Säurechlorid mit /^-Diäthylamino-äthanol kondensiert wird und daß der 9-Isopropyliden-9,10-dihydroanthracen - 10 - carbonsäure - β - diäthylaminoäthylester erhalten wird, der gegebenenfalls mit Hilfe einer organischen oder Mineralsäure in sein Salz übergeführt wird.

Das Chlorierungsagens, dessen Einwirkung die 9 - (2' - Hydroxy - 2' - propyl) - 9,10 - dihydroanthracen-10-carbonsäure unterworfen wird, kann ausgewählt werden aus Thionylchlorid, Phosphortrichlorid und Phosphorpentachlorid.

Das Ergebnis von Vergleichsversuchen bezüglich der spasmolytischen Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindung ist der nachfolgenden Tabelle zu entnehmen, in welcher auch die Ergebnisse eingetragen sind, die mit Papaverin und verschiedenen im J. of Am. Chem. Soc. 65 (1943), S. 1582 bis 1585, beschriebenen Verbindungen bei Verabreichung unter denselben Versuchsbedingungen gegenüber dem von Acetylcholin erzeugten Krampf erhalten wurden.

.40.

Die vorliegende Erfindung betrifft den 9-Isopropyliden - 9,10 - dihydroanthracen -10 - carbonsäure-/?-diäthylamino-äthylester der Formel I

COOCH₇-CH,-N

Produkte

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C₂H₅

und seine Salze mit organischen oder Mineralsäuren sowie ein Verfahren zu seiner Herstellung und zur Herstellung seiner Salze mit organischen oder Mineralsäuren.

Das neue Derivat des 9,10-Dihydroanthracens der Formel I und seine Salze mit organischen oder Mineralsäuren besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie besitzen besonders eine wich-

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65 Nitrat des 9-Isopropyliden-9,10-dihydroanthracenlO-carbonsäure-ß-diäthylamino-äthylesters

Papaverin

9,10-Dihydroanthracen-9-carbonsäure-^-diäthylammo-äthylester*)

9,10-Dihydroanthracen-9-carbonsäure-j'-diäthylamino-propylester*)

9,10-Dihydroanthracen-9-carbonsäure-ß-diäthylamino-propylester*)

9,10-Dihydroanthracen-9-carbonsäure-ß-di-n-butylaminoäthylester*)

9,10-Dihydroanthracen-9-carbonsäure-jS-morpholinoäthylester

Wirksame Grenzkonzentration
in y/ccm

0,5 bis 1
10 bis 15

10

> 100
>50

Die mit *) gekennzeichneten Verbindungen sind auch aus der USA.-Patentschrift 2316051 bekannt.

Beispiel 1

Herstellung des Nitrats des 9-Isopropyliden-

9,10-dihydroanthracen-10-carbonsäure-

p'-diäthylamino-äthylesters

Stufe A

Herstellung des Säurechlorids der 9-Isopropyliden-9,10-dihydroanthracen-10-carbonsäure

Man löst 3,4 g 9-(2'-Hydroxy-2'-propyl)-9,10-dihydroanthracen-10-carbonsäure in 17 ecm Thionyl- ίο chlorid, läßt die Reaktionsmischung über Nacht stehen, zieht überschüssiges Thionylchlorid im Vakuum ab, indem mit einer Außentemperatur von 45 bis 5O⁰C erhitzt wird, fügt zweimal 10 ecm Benzol zu, wobei die Destillation im Vakuum fortgesetzt wird, und trocknet das erhaltene rohe Säurechlorid; man verreibt mit 6 ecm Petroläther, läßt 2 Stunden in einem Eisbad stehen, saugt ab, verreibt wieder zweimal mit eisgekühltem Petroläther und trocknet im Vakuum; man erhält 2,725 g 9-Isopropyliden-9,10-dihydroanthracen -10 - carbonsäure - chlorid mit einer Ausbeute von 80%, Fp. 85 bis 90° C.

Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur

' nirgends beschrieben.

Stufe B

Herstellung des Nitrats des 9-Isopropyliden-9,10-dihydroanthracen-lO-carbonsäure-

p'-diäthylamino-äthylesters

Man löst das in Stufe A erhaltene Säurechlorid in 20 ecm Petroläther, filtriert, gießt das Filtrat in eine Lösung von 10 ecm /i-Diäthyl-aminoäthanol in 10 ecm Petroläther, rührt bei Raumtemperatur während einer Nacht; man fügt 30 ecm einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat zu, rührt 10 Minuten, dekantiert die wäßrige Phase, die man mit Petroläther extrahiert; die vereinigten organischen Phasen werden bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser gewaschen, sodann über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft; man erhält 9 - Isopropyliden - 9,10 - dihydroanthracen -10 - carbonsäure-p'-diäthylamino-äthylester.

Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nirgends beschrieben.

f Man löst die Gesamtmenge des vorstehend erhaltenen Produkts in 30 ecm Äther, fügt zu dieser Lösung eine Lösung von 0,975 ecm Salpetersäure in 15 ecm Äther, kühlt im Eisbad während 1 Stunde, saugt den Niederschlag ab, den man mit Äther wäscht und im Vakuum trocknet; man reinigt das rohe Nitrat, das bei 130° C schmilzt, durch Umkristallisieren aus Butanol; man erhält so 2,79 g des Nitrats des 9 - Isopropyliden - 9,10 - dihydroanthracen -10 - carbonsäure-/S-diäthylamino-äthylesters in Form farbloser Kristalle, die in Wasser, verdünnten wäßrigen Säuren, Alkohol, Aceton und Chloroform löslich und in Äther und Benzol unlöslich sind, Fp. 137° C (Ausbeute 67,5%).

Analyse: C₂₄H₃₀O₅N₂ = 426,50.

Berechnet ... C 67,58, H 7,09, N 6,57%;
gefunden .... C 67,7, H 7,1, N 6,5%.

UV-Spektrum (Äthanol):

A_max bei 206 ΐημ; EJl = 1110;
Inflexion bei 234 ηΐμ; E}*_m = 312;
X_max bei 259 bis 260 πΐμ; EJ* = 301.

Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nirgends beschrieben.

Das Ausgangsprodukt, die 9-(2'-Hydroxy-2'-propyl)-9,10-dihydroanthracen-10-carbonsäure, wird gemäß dem von J. Rigaudy und J. M. Farthοuat, Bull. Soc. Chim. France, 1954, S. 1266, beschriebenen Verfahren erhalten.

Auf die in den vorstehenden Beispielen beschriebene Art ist es ebenfalls_ möglich, andere Salze des neuen 9 - Isopropyliden - 9,10 - dihydroanthracen -10 - carbon säure - β - diäthylamino - äthylesters der allgemeinen Formel I mit organischen oder Mineralsäuren herzustellen, wie die Salze der Wein-, Zitronen-, Äpfel-, Malein-, Ameisen-, Schwefel-, Chlorwasserstoff- oder Phosphorsäure.

Wie vorstehend angegeben, besitzen die neuen erfindungsgemäßen Stoffe besonders eine wichtige spasmolytische Wirkung.

Sie können zur Behandlung von Bronchialspasmen, visceralen oder Arterienspasmen und allgemeinen Kreislaufstörungen verwendet werden.

Sie werden auf oralem, transkutanem oder rektalem Weg verabreicht. Sie können in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, die in Ampullen oder in Fläschchen zur mehrmaligen Einnahme verpackt sind, in Herstellungsformen für Aerosole, in Tabletten, Dragees, Tropfen und Suppositorien angeboten werden.

Die zweckmäßige Dosierung staffelt sich zwischen 5 und 20 mg pro Tag bei Erwachsenen in Abhängigkeit von dem Applikationsweg.

Die pharmazeutischen Formulierungen, wie injizierbare Lösungen oder Suspensionen, Herstellungsformen für Aerosole, Tabletten, Dragees, Tropfen und Suppositorien werden nach den üblichen Verfahren hergestellt.

Claims

Patentansprüche:

1. 9 - Isopropyliden - 9,10 - dihydro - anthracen-10 -carbonsäure- β - diäthylamino - äthylester der Formel I

COOCH₂-CH₂-N

H₁C

CH,

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