DE1942453A1 - Trennung von optischen Isomeren - Google Patents
Trennung von optischen IsomerenInfo
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Description
PATENTANWÄLTE
DR. I. MAAS.
DR. W. PFEIFFER
DR.F. VOITHENLEITNER
8 MÜNCHEN 23
UNGERERSTR. 25-TEL 39 02 36
UNGERERSTR. 25-TEL 39 02 36
22 771
American Cyanamid Company, Wayne, New Jersey, V.St.A.
Trennung von optischen Isomeren
Die Erfindung betrifft die Trennung von racemischen organischen
Verbindungen unter Verwendung von 2-Aminobutanol als Trennmittel. Das erfinduhgsgemäße Verfahren ist besonders
zur optischen Trennung von Keto- und Hydroxysteroiden geeignet. Die Steroide sind als östrogene oder
gestagene Mittel vorteilhaft oder können in solche Kittel übergeführt werden.
Die therapeutische oder chemische Bedeutung vieler synthetisch hergestellter organischer Verbindungen mit einem oder
mehreren Asymmetriezentren hängt häufig von ihrer optischen Reinheit ab. Beispielsweise ist allgemein bekannt, daß die
physiologische Aktivität vieler synthetisch hergestellter racemischer Medikamente nur an eine der beiden enantiomorphen
Formen gebunden ist. Aus diesem Grunde ist es in einem Abschnitt der Herstellung solcher Verbindungen aus
einfachen optisch inaktiven Ausgangsstoffen in hohem Xa3e
erwünscht, die gewünschte enantiomorphe Form in reinem Zustand zu erhalten. Der Sammelbegriff für solche Trennungen
ist die Bezeichnung "optische Trennung" (oder "optische Spaltung"), und diese Methode wird seit Jahrzehnten häufig
benutzt. Die allgemein gebräuchlichen Trennmittel haben
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eine ziemlich komplizierte Struktur und sind gewöhnlich
natürlichen Ursprungs. Beispiele für bekannte Oasische
Trennmittel sind u.a. Brucin, Cinchonin, Korphin, Chinin und Strychnin. Beispiele für saure Trennmittel sind u.a.
Camphersäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Chinasäure und Weinsäure.
Trotz der Bedeutung der optischen Trennung und ihrer häufigen Anwendung sind nur wenige neue Methoden, die von der
klassischen Methode abweichen, zu allgemeiner Anwendung gelangt. Sin Hauptnachteil des Verfahrens, wie es gewöhnlich
durchgeführt wird, ist der häufig unvertretbare Aufwand für das erforderliche optisch aktive Trennmittel, besonders
bei optischen Trennungen im technischen Maßstab. 3in weiterer ernsthafter Kachteil liegt darin, daß die Möglichkeiten,
das Verfahren* mit Erfolg zur Trennung von neutralen Racernaten
anzuwenden, begrenzt sind.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß racemische
Hemisulfatester gut kristalline, (und leicht trennbare)
diastereomere Salze mit 1- oder d-2-Aminobutanol bilden* Darauf beruht ein; neues und wirksames Verfahren zur Trennung
von raeemischen Alkoholen, das hierin beschrieben wird.
Ganz allgemein kann die Anwendung des erfindungsgemäßen
Verfahrens auf racemische Alkohole wie folgt dargestellt werden:
Schema I
dl-ROH—» 31-HOSO5H.H( C2H5) ^—f ClI-BOSO5H. H2NOHC CE2OH) C3H5
d-ROSO3H. 1-K2IiCH(CH2OH)C2H5 ——» d-HOE
1-HOH
In diesem Schema bedeutet ROH einen raeemischen organischen
Alkohol. Zunächst wird das Triäthylaminsalz des raeemischen
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Hemisulfatesters erzeugt. In der nächsten Stxife wird der
Triäthylaminrest gegen ein optisch aktives Amin ausgetauscht
(in dem Schema ist als Beispiel 1-2-Arcinobutanol
angegeben), wodurch eine Mischung der diastereonieren Salze
entsteht,- die durch fraktionierte Kristallisation trennbar sind. Nach Reinigung der diasterecmeren Salze werden diese
jeweils mit gutem Wirkungsgrad und unter außerordentlich
milden Bedingungen in den reinen enantiomorpben Alkohol übergeführt.
Nach einem weiteren erfindungsgemäßen Verfahren wird ein
racemlsches Keton mit einem optisch aktiven Amin, zum Beispiel
1-2-Aminobutanol, zu einer Mischung der diastereomere.n
Iminderivate umgesetzt. Diese werden durch fraktionierte
Kristallisation in Form der freien Basen oder .alternativ in
Forin geeigneter Säureadditionssalze abgetrennt, wie das folgende Schema zeigt:
Schema i:
r>d,l-Rl 1O=NCK(CH9OH) C0Hc. KOl M-R1" vC=0
dl ■- R1 .C=O
1,1-R1 Jc=KCH( CH2OH) C2 H5. HCl } 1-R1 /C=O
In uiesem Schema stellt Rl ^C=O eine racsmische organische
Verbindung, zum' Beispiel ein Ketostercid, dar. Durch rlydrolyse
der getrennten und gereinigten diastereomeren Imine (oder ihrer Salze) werden dann die beiden enantiomorphen Formen
jeweils in reiner Form erbalten.
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19Ä2453
Das ei-findungsgeisäSe.-Verfahren kann, besonders auf dl-Steroide
mit e.iner Hydroxyl- oder Ketogruppe in Stellung 17 angewandt
v/erden.. Die Hydroxyverbindungen werden durch Umsetzung mit
Triätbylamin-Schwefeltrioxid in die dl-Steroid-17-ßulfat-triäthylaminsalze
übergeführt. Diese Salze v/erden beispielsweise mit 1-2-Aminobutanol umgesetzt, v/odurch eine Mischung des
l-Steroid-17-sulfat~l-2-aminobutanolsalzes und des d-Steroid-17-sulfat-l-2-aminobutanolsalzes
erhalten wird. Durch fraktionierte Kristallisation der gemischten Diastereomercn aus
einem Lösungsmittel, zum Beispiel absolutem Äthanol, wird
das d,l-Salz von dem 1,1-Salz getrennt. Die Trennmittel
(1-2-Aminobutanol) und die Sulfatgruppen werden dann durch
Erwärmen in einem Lösungsmittel entfernt, v/odurch die reine
d- und 1-Form des Hydroxysteroids erhalten werden.
Ebenso werden Ketosteroide mit einem optisch aktiven primären
Ami ή, zum Beispiel 1-2-Aminobutanol, in Gegenwart einer katalytischen Menge Säure, -zum Beispiel p-Toluolsulfonsäurc,
kondensiert. Die erhaltenen gemischten diastereomeren Imine
oder ihre Säureadditionssalze werden durch fraktionierte
Kristallisation getrennt. Die optisch aktiven Ketone v/erden dann durch Behandlung mit wässrig-alkoholischer Alkalilösung
aus ihren betreffenden Imin- oder Iminsalzderlvaten
regeneriert. ·
Wie in den Beispielen noch genauer erläutert wird, läßt sich
die Sulfatierung einfach und mit gutem Wirkungsgrad mit Triäthylamin-Schwefeltrioxid
in Pyridin als Lösungsmittel durchführen. Sine Reaktionsdauer von etwa 3 Stunden bei einer
Temperatur von.etwa 80 bis 900C reicht gewöhnlich für die
Uirjw and lung aus. In der Praxis wird der racemische Triätbylammoniumsulf.atester
nicht isoliert, sondern durch Austausch des Triäthylaminrests gegen ein optisch aktives Amin direkt in
eine Mischung der diastereomeren Salze übergeführt. Beispielsweise
kann eine Metbylenehlorid-Ätber-Lösung des racemischen
Triäthylammoniumsulfatesters mit einem Überschuß von l-2r
Aminobutanol versetzt werden, worauf bei Zusatz von Äther die
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diastereomeren 1-2-Aminobutanolsalze ausfallen. Die Trennung
dor Diastereomeren erfolgt durch fraktionierte Kristallisation
aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelpaar.
In den Beispielen ist absolutes Äthanol angegeben, das
sich für diesen Zweck bewährt hat. Die getrennten und gereinigten diastereomeren Salze werden dann (durch Desulfatierung)
in die zugrundeliegenden Alkohole übergeführt, die nunmehr als Ergebnis des vorstehend beschriebenen Verfahrens in ihren optisch
reinen Formen vorliegen. Die Hydrolyse der Sulfatsalze läßt sich einfach und in hoher Ausbeute durchführen, indem
man sie lediglich in Dioxan löst, kurze Zeit (zum Beispiel nur 5 Minuten) milde Wärme (Dampfbadtemperatur) anwendet
und dann den gewünschten Alkohol durch Entfernung des Lösungsmittels und Abscheidung mit Wasser gev/innt. Die optisch
aktiven Alkohole werden dann durch bekannte Maßnahmen weiter
gereinigt. .
Die Kondensation eines racemiseben Ketons mit einem optisch
aktiven primären Amin (zum Beispiel 1-2-Aminobutanol) läßt
sich unter Verwendung des Amins als Lösungsmittel und in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure (zum Beispiel p-iOluolsulfonsäure)
einfach durchführen. 3-4· Stunden langes Erwärmen auf Rückflußtemperatur reicht gewöhnlich für eine
vollständige Umwandlung aus. Als Verdünnungsmittel können auch inerte Lösungsmittel verwendet werden, vorausgesetzt,
daß die Siedetemperatur eines solchen Lösungsmittels zur Einleitung der Umsetzung genügend hoch ist. Die gemischten Inindiastereoisomeren
können für die fraktionierte Kristallisation durch Entfernung der Lösungsmittel bzw. Reaktionsteilnehmer
unter vermindertem Druck isoliert und dann in üblicher Weise kristallisiert werden. Die rohen reaktionsteilnehmerfreien
diastereomeren Imine werden durch fraktionierte Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelpaar ge-.
trennt. Alternativ können die rohen reaktionsteilnehmerfreien
diastereomeren Imine durch fraktionierte Kristallisation aus einem angesäuerten Alkanal (zum'Beispiel äthanolischer Salzsäure)
getrennt werden. In diesem Fall werden die getrennten
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und gereinigten Imindiastereoisoßercn in Form ihrer Säure- .-.
additionssalze erhalten. Eine Regenerierung der optisch
aktiven Ketone aus ihren Imin- oder Ii.iinsalzderivaten lä?.t
eich einfach durch Auflösen in verdünnter wässrig-alkoholischer
Alkalilösung und 3 bis 15 Stunden langes oder läi;gcros
3rwärmen auf Rückflußtemperatur erreichen. Die freigesetzten
Ketone werden in üblicher Weise (zum Seispiel durch Abscheidung mit einem !Fällungsmittel oder durch 3xtraktion) isoliert
unrl dann durch Umkristallisieren weiter gereinigt.
1-2-Aminobutanol (oder 3ein optischer Antipode d-2-Aminobutanol)
ist zwar das bevorzugte optisch■aktive Aiain zur Verwendung
als Trennmittel für die Trennung von racemischen.
Alkoholen rnch der zuerst beschriebenen Ausführungform des
erfindungsgemä3en Verfahrens, jedoch kann auch irgendein
anderes der optisch aktiven Amine, die zur Durchführung optischer Trennungen allgemein gebräuchlich sind, verwendet
■werden.' Wichtige Beispiele für racemische Alkohole, die sifc
Hilfe dieser Ausführutigsforin des erfindu.ngsger.>ä3en Verfahrens
getrennt; were en kennen, sinJ die raoomisehen Porrnen von totalsynthetisch hergestellten "Hydroxy Iverb.inauttgaii mit medizinioCher
Bedeutung. Dazu gehören beispielsv/eise östrogerxs, .
Androgon«, Chloramphen-icol und Pantothensäure sowie ihre
substituierten Analogen. So ist in. den Ausführungsbeispielen
die Trennung eines durch Totalsynthese hergestellten Homologen von östradiolrnetbyläther beschrieben.
Von den optisch aktiven Aminen, die zur Trennung tou racemischen
Ketonen geeignet sind, wird 1-2-Aminobutänol (oder
sein optischer Antipode d-2-Aminobutanol) bevorzugt. Als ;
Trenmaittel können aber auch andere optisch aktive Amine"
verwendet werden. Sofern solche Aüine primär<s Amine sind,'
sind sie ohne weiteres für das erfindungsgemäße Verfahren
geeignet. Einzelne Beispiele für solche Amine sind die optisch aktiven Pormen. von a-?henyläthylamin und -methylamin.
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BAi
Su Beispielen für racemiscbe Ketone, die nach dem erfindungsgemä3en
Verfahren aufgetrennt werden können, geboren so koi.rplinierte, durch Totalsynthese hergestellte Verbindungen
wie östron, Androstenolon und Pregnolon sowie ihre Analogen.
Durch die folgenden Beispiele wird die Trennung von dl-Stereoiden
in d- und 1-Isomeres naher erläutert.
1 <3T!3( 10)-trieTi-t.riäthylaminsalz
2,00 g (6,64- EiKoI) dl-3-Methoxy-T7ß-byäroxy-133-äthylgona-1
,3,5( 10)-trien werden in einer Lövsung aus 6,0 κ.1
Pyridin und 1,32 g (7,30 ΐώίο-ΐ) Triäthylainin-Schwefeltrioxid
gelöst. Die Reakti'onslösung wird unter Rühren 2,3
Stunden auf 80 - 90°C erwärmt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt
und unter Rühren in 175 ml wasserfreien Äther gegossen. Der erhaltene FGststoff wird abfiltriert, niit Äther,
der eine kleine Voluinenmeiige Methylenchlorid enthält, gewaschen
und luftgetrocknet, wodurch 2,42 g (5,02 mKol,
75,5 #) Ql-3-Hethoxy-173-sulfoxy-133-äthylgona-1,3,5(10)-trien-triäthylaminsalz
erhalten werden.
Anstelle von Triäthylamin-Schwefeltrioxid können der Schwefeltrioxid-Pyridin-Kotnplex und andere Komplexe
von Schwefeltrioxid und tertiären Aminen, die zu den Sulfonierungsmitteln gehören, verwendet werden.
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Beispiel 2 .
Herstellung; von diastereomeren l-2-Aminobutarial3a,lzen
von d- und l-3-Hethoxy-17ß-sulfoxy-13ß-äthylgona-1 ,3, 5( 10)·
tr ien
500 mg (1,04 mMol)dl-3-Ketboxy-17ß-sulfoxy-13ß-äthylgona-1,3,5(1O)-trien-triäthylaminsalz
werden in einer 1:1—Mischung aus Metbylenchlorid und Äther gelöst.
2,5 ml (26 mMol) 1-2-Aminobutanol werden in 5 ml des
gleichen Lösungsmittelpaars gelöst und der Steroidlösung unter Rühren zugesetzt. Die lösung wird 1/2 Stunde
bei Raumtemperatur stehengelassen und dann unter vermindertem Druck zu einem Öl eingeengt. Das Öl wird in einem
stetigen Strom unter Rühren in 300 ml wasserfreien Äther
gegossen. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert, mit
wasserfreiem Äther gewaschen und an der luft getrocknet. Ss werden 453 mg (0,965 inMol, 92,8 5^) der gemischten
diastereomeren 1-2-Aminobutanolsalze von d- und 1-3-Methoxy-17ß-sulfoxy-13ß-äthylgona-1,3,5(1
0)-trien erhalten. -
Durch fraktionierte Kristallisation der gemischten Diastereomeren
aus absolutem Alkohol wird zunächst das rechtsdrehende Salz d-3-I'Ietboxy-17ß-sulfoxy-1 3ß-äthylgona-1,3,5(10)-trien-l-2-aminobutanolsalz,
^q/l^°+ 22,5°
(Äthanol) und dann das linksdrehende Salz 1-3-Methoxy-17ß-sulfoxy-13ß-äthylgona-1
,3,5(10)-trien-l-2-aminobutanolsalz
ZkZj3 -17,2° (Äthanol) erhalten.
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Beispiel 3
1.3,5(VQ)Atrien
Eine Lösung von 50,0 mg (0,106 mMol) d-3-Methoxy-17ßsulfoxy-13ß-äthylgona-1,.3,5(10)-trien-l-2-aminobutanolsalz
in 5 ml Dioxan wird 5 Minuten auf uem Dampfbad erwärmt
und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck zu einem Öl eingeengt. Durch
Zusatz von Wasser zu dem öligen Rückstand wird ein farbloser
Peststoff,erhalten, der nach Abfiltrieren 27,2 mg (0,0905
mMol, 85 $>) d-3-Methoxy-17ß-hydroxy-1 3ß-äthylgona-1 ,3,5(1 O)-trien;
Z~a_7 ^3° - . +53 ° + 3 ° (CHCl3) (Lit. + 58
49,5 °) liefert.
1,3,5(1O)-trien .
Die Hydrolyse von 25,0 mg (0,0532 mMol) l-3-Methoxy-17ßsulfoxy-13ß-äthylgona-1,3,5(10)-trien-l-2-aminobutanolsalz
nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 liefert 13,4 mg (0,0446 mMol)*, 84 Ji) l-3-Methoxy-17ß-hydroxy-l3ß-äthylgona-1,3,5(10)-trien;
C<lJ ^5° - 41 ° + 3 ° (CHCl3) (Lit. -56 °).
Beispiel 5
Herstellung einer Mischung von (1,1)- und (d,l)-3-Hethoxy-17-(1-äthvl-2-hydroxyäthyliaino)-13ß-äthylgona-1,3.5(10)-·
trien >"
2,00 g (6,70 mMol)
werden, in, 135 ml 1-2-Aminobutanol suspendiert und
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mit 100 rag p-Toluolsulfonsäurempnohyarat versetzt. Die Suspension wird unter Rühren auf Rückflußtemperatui· erwärmt und
5,5 Stunden bei dieser Temperatur gehalten (Temperatur der
lösung etwa 175 C). Das Reagens und Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Durch Umkristallisieren
.des Rückstands aus Methanol werden in mehreren Fraktionen
2,19 g (5,93 mKol , 88,5 ^) gemischtes (1,1)- und-(d,l)-3-l'iethoxy-T7-(l-äthyl~2-hydroxyäthylimino)-13ß-äthylgona-1,3,5(10)-trien
erhalten.
Herstellung von (1,1)- und (d,l)-3-Hethoxy-17-(1-äthyl-2-hydroxyäthylimino-i3ß-äthylgona-1 .3,5(10)-trien-hydro-
chlorid
10,00 g (33,5 mKol) dl-3-Kethoxy-13ß-äthylgona-1,3,5(1 O)-trien-17-on
werden in 150 ml l-2-Aminobutanol suspendiert
und mit 100 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat versetzt. Die
Suspension wird unter Rühren auf Rückflußtemperatur
erwärmt (vollständige Auflösung erfolgt bei etwa 80 C)
und 4 Stunden bei dieser Temperatur gehalten (Temperatur
der Lösung etwa 175 C). Die Hälfte des Reagens und Lösungsmittels
wird unter vermindertem Druck entfernt, worauf durch langsame Destillation bei Atmosphärendruck das Reaktionsvolumen auf etwa 15 ml vermindert wird (1,25 Stunden). Das
Rohprodukt wird durch Verreiben mit einer Mischung aus 30 ml Wasser und 40 ml Methanol zur Kristallisation gebracht.
Der so erhaltene Peststoff wird aus 260 ml absolutem Äthanol, das 3,50 ml konzentrierte Salzsäure enthält,
umkristallisiert.. Insgesamt werden 11,67 g (28,"7 mMol,
'85,7 i>) farbloser kristalliner Feststoff in 5 Fraktionen
erhalten. Die linksdrehenden Fraktionen (das 1,1-Diastereoisomere
ist am wenigsten löslich, und überwiegt in den ersten
Fraktionen) werden vereinigt und aus angesäuertem Äthanol
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(1 ml konzentrierte Salzsäure wird mit absolutem Äthanol
auf 100 ml verdünnt) bis zu konstantem spezifischen. Drehwert
umkristallisiert. Man erhält (l,l)-3-Methoxy-17-(l-äthyl-2-hydroxymethyliinino
)-1 3ß-äthylgona-1 ,3,5(10)-trien-hydrochlorid;
/~a_/ jp° -65 0C (MeOH, Spur DMP).Die rechtsdrehenden
Fraktionen (das d,l-Diastereoisomere ist löslicher
und überwiegt in den späteren Fraktionen) werden vereinigt
und in der gleichen Weise aus saurem Äthanol bis zu konstanten spezifischem Drehwert umkristallisiert. Man erhält
(d,1)-3-Methoxy-17-(i-äthyl-2-hydroxyäthyliminoi j-13ßäthylgona-^1,3,5(1
0)-trien-hydrochlorid: /~a_/ ^ + 65
(MeOH).
17-on
123 mg (0,303 mMol) (d,l)-3-Methoxy-17-(1-äthyl-2-hydroxyäthylimino)-13ß-äthylgona-1,3,5(10)-trien-hydrochlorid
werden in 100 ml einer 0,1 η Lösung von Natriumhydroxid
in 50 $-igein wässrigem Äthanol suspendiert und 3,3 Stunden
unter Rückfluß erwärmt. Die Reaktionslösung wird mit Salzsäure auf pH 4-5 angesäuert, unter"verminderten Druck eingeengt,
bis ein im wesentlichen wässriger Rückstand erhalten wird, und dann mit verdünnter JNatriumhydroxidlosung auf
pH 5 bis 6 eingestellt. Das Ketonprodukt wird mit Äther extrahiert. Nach Entfernung des Äthers werden 70 mg (0,235
mMol, 77,6 $>) Produkt erhalten, das in einer Mischung aus
30 ml Äthanol und 15 ml 0,05 η Salzsäure gelöst wird. Die
Lösung wird uater vermindertem Druck bis zu einem im wesentlichen wässrigen Rückstand eingeengt. Nach Abfiltrieren
und Umkristallisieren des Produkts aus wässrigem Äthanol wird d-3-Methoxy-13ß-athylgona-1,3,5(1 0)-trien-17-on
erhalten. /~ocJ7 £->
+ 101 (CHCl3), Schmelzpunkt
152,5 - 155,0 °.
009 81071825
: . B e i s ρ i e 1 8
Herstellung von 1-3-Methoxy-1 3ß-äthylftona-1,3.5(1O)-trlen-"
■ · 17-on
90 mg (0,222 mMol) (l,l)-3-Methoxy-17-(1-äthyl-2-hydroxyäthyl-imino)-13ß-äthylgQna-1
,3»5(10)-trien werden in einer Lösung aus 12 ml Äthanol und 8 ml 5n Katriumhydroxidlösung
gelöst und 15 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach Isolierung und Reinigung des Produkts nach der Arbeitsweise von
Beispiel 7 erhält man l-3-Methoxy-13ß-äthylgona-1,3,5(10)-trien-17-on;
fa-J ^5 * -94 ° (CHCl3) £ Lit. -101,5
(^Ie thanol 1 : 1 )J. .
Herstellung von d-3-Methox.v-T7ß-hydroxy-1 3ß-äthylgona-1,3.5(10),8-tetraen
3,00 g (1OmMoI) des Steroids dl-3-Methoxy-17ß-hydroxy-13ß-äthylgona-1,3,5(10),8-tetraen
(J. Chem.Soc. 4472-92 (1964)) werden in einer Lösung von 2,00 g (1-1,1 mMol)
Triäthylamin-Schwefeltrioxid in 12-,0 ml Pyridin gelöst. Die
Reaktionslösung wird unter Rühren 2,5 Stunden erwärmt
(80 - 90 C), dann auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren in 265 ml wasserfreien Äther gegossen. Der Peststoff
wird abfiltriert, mit Äther, der eine kleine Menge Methylenchlorid
enthält, gewaschen und dann an der Luft getrocknet. 2g (4,16 mMol) Peststoff werden in einer 1:1 Mischung von
Methylenchlorid und Äther gelöst, und diese Lösung wird
unter Rühren mit einer Lösung von 10,0 ml (106 mMol) 1-2-Aminobutanol
in dem gleichen Lösungsmittelpaar versetzt. Kach einer halben Stunde wird die Losung unter vermindertem
Druck zu einem öl eingeengt. Das öl wird in einem stetigen
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Strom in 1 1 wasserfreien.Äther gegossen. Die Diastereomerenmischung
der 1-2-Aminobutanolsalze von d- und 1-3-Methoxy-17ß-sulfoxy-13ß-äthylgona-1,3,5(10),8-tetraen
wird abfiltriert, mit wasserfreiem Äther gewaschen und an der Luft getrocknet.
Die fraktionierte Kristallisation aus absolutem Äthanol
liefert zuerst das Salz des d-Steroids und dann das
Salz des 1-Steroids. Eine 1 $-ige Lösung des d-3-Kethoxy-17ß-sulfoxy-1
3ß-äthylgona-1 ,3, 5 (10)-, 8-tetraen-1-2-aminobutanolsalzes
in Dioxan wird 5 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt.
Nach Einengen der Lösung unter vermindertem Druck zu einem Öl und Aufarbeiten wird das oben bezeichnete Produkt
erhalten.
1 ,3,5(10),8-tetraen
Das in Beispiel 9 beschriebene l-3-Methoxy-17ß-sulfoxy-13ß-äthylgona-l,3,5(10),8-tetraen-l-2-aminobutanolsalz
wird wie in Beispiel 9 beschrieben in Dioxan erwärmt und zu dem oben bezeichneten Produkt aufgearbeitet.
Beispiel 11
tetraen-17-on
1tOO g (3,38 mMol) des Steroids dl-3-Methoxy-13ß-äthylgona-1,3,5(10),8-tetraen-i7-on
(J. Chem. Soc. 4472-92 (1964)) werden in 50 ml 1-2-Aminobutanol suspendiert und mit 10 mg
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p-Toluolsolfonsäuremonohydrat versetzt. Die Suspension
wird unter Rühren auf Rückfluütemperatur (etwa 175 G)
erwärmt und 5,5 Stunden bei dieser Temperatur gehalten.
Die Kcaktionsmischung wird unter vermindertem Druck- auf
ein Volumen von weniger als 2 :nl eingeengt, abgekühlt
und mit 5 ml Wasser verdünnt. Die Feststoffe werden abfiltriert, mit wässrigem Methanol ( 1 : 1) gewaschen und
an der Luft getrocknet. Eine Lösung des Produkts in 12,5 ml
.heißem Äthanol wird mit 0,9 ml einer 1 : 1 Mischung aus
konzentrierter Salzsäure und Äthanol versetzt. Die Lösung
wird langsam abkühlen gelassen. Es werden mehrere Produktfraktionen
getrennt gewonnen. Die an dem 1,1-Diastereoisomeren
reichen Fraktionen werden ebenso wie aie an dem
d,l-Diastereoisomeren reichen Fraktionen vereinigt. Letztere werden aus Äthanol umkristallisiert und 3 Stunden
in einer .0,1-3 η Lösung von Natriumhydroxid in Athanoi-Vi'asser
(2 ,: 1 ) unter Rückfluß, gehalten. liach Neutralisieren und Abkül en der Reaktionsmischung wird der' entstandene
Niederschlag abfiltriert und aus Methanol bis zu konstantem spezifischen Drehwert umkriatallisiert.
B e is ρ i e 1 12 '
Herstellung von 1-3-Methoxy-1 3ß-äthylgona-1 ,
3
,5(10),8-
tetraen-17-on .-'■-■ .....;
Das in Beispiel 11 beschriebene an 1,1-Diastereo_isomerein
reiche Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert und 5,5 Stunden in einer 0,13 η Lösung von Natriumhydroxid In
Äthanol-Wasser ( 2:1) unte^ Rückfluß gehalten. Nach
Neutralisieren und Abkühlen der Reaktionsmischung wird, der
Niederschlag abfiltriert und aus Methanol bis zu konstantem spezifischem Drehwert umkristallisiert.
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Claims (11)
1./Verfahren zur Trennung von racemischen organischen Aiko Lolen
oder raceinischen organischen Ketonen in die d- und
1-Forin, dadurch .gekonnzeichnet, daß man ein optisch aktives
primäres Amin mit dem raceniischen organischen Keton
oder dem raceniischen organischen Alkohol, der zuerst in ein Sulfathalbesteraminsalz übergeführt wird, dessen Aminanteil
dann gegen das optisch aktive Amin ausgetauscht wird, vermischt, die d- und 1-Form durch fraktionierte
Kristallisation voneinander trennt und die getrennten Produkte durch Hydrolyse in die d-Form und die 1-Porrn
des optisch aktiven organischen Alkohols oder in die
d-Form und 1-Form des organischen Ketons überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den racemischen organischen Alkohol zunächst nit
einem tert.-Amin-Schwefeltrioxid-Komplex erwärmt und ein
Sulfathalbesteraminsalz erzeugt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als raceniisehes organisches" Keton ein racemisches
Steroidketon verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man als optisch aktives Amin 1-2-Aminobutanol verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man
als Auegangsstoff dl-3-Methoxy-17ß-hydroxy-13ß-äthylgona-'1
»3,5(10)trien verwendet.
0 0 9810/1825
6. Verfahren nach Anspruch 3, dacurclv gekennzeichnet,
daß 2!.an als Ausgangsstoff cl-i-Kethoxy-iiS-äthylgona--1,3,5(1
G)-tricn-*;7-Gn verwendet.
7. Verfahren nach Ar.spruch 2, dadurch gekennzeichnet,
daß man als AuGgangGStoff dl-^-Methoxy-IT^-hyüroxy-I^j-ätnylgona-i,3,5(10)»S-tetraen
verv/enoet und als
Produkt d-3-Kethoxy-173-hyäroxy-1>3-äthyigona-l,3,5(10),8-tetraen
gewinnt.
8. Verfahren nach Anspruch 3» cadurch gekennzeichnet, caß
man als AuGgangcstoff äl-3-Me-thoxy-133-äthyl2ona-1,3,5(TO),8-tctraen-17
on verv/ondet and als Produkt u-3-Methoxy-133-äthylgona-'i
,3,5(10) ,8-tetraen-'7-on gov/innt.
9. Sie Verbindung d-3-IilGthoxy-173-sulioxy-133-äthylgona-1
,3»5 (10 )-"orien-l-2-aminoOutanoisalz.
10.»Die Verbindung d,l-3-Kethoxy-17(1-äthyl-2-hydroxyäthylimino)-T3ß-äthylgona-1,3,5(10)trien.
11. Die Verbindung 1,l-3-Kethoxy-17(1-äthyl-2~hydroxyäthylamino
)-13ß-äthylgona-1,315(10)-trien.
0 0 9 810/1825 ' 8^*
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Publication Number | Publication Date |
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