DE1942453A1 - Trennung von optischen Isomeren - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE

DR. I. MAAS.

DR. W. PFEIFFER

DR.F. VOITHENLEITNER

8 MÜNCHEN 23
UNGERERSTR. 25-TEL 39 02 36

22 771

American Cyanamid Company, Wayne, New Jersey, V.St.A.

Trennung von optischen Isomeren

Die Erfindung betrifft die Trennung von racemischen organischen Verbindungen unter Verwendung von 2-Aminobutanol als Trennmittel. Das erfinduhgsgemäße Verfahren ist besonders zur optischen Trennung von Keto- und Hydroxysteroiden geeignet. Die Steroide sind als östrogene oder gestagene Mittel vorteilhaft oder können in solche Kittel übergeführt werden.

Die therapeutische oder chemische Bedeutung vieler synthetisch hergestellter organischer Verbindungen mit einem oder mehreren Asymmetriezentren hängt häufig von ihrer optischen Reinheit ab. Beispielsweise ist allgemein bekannt, daß die physiologische Aktivität vieler synthetisch hergestellter racemischer Medikamente nur an eine der beiden enantiomorphen Formen gebunden ist. Aus diesem Grunde ist es in einem Abschnitt der Herstellung solcher Verbindungen aus einfachen optisch inaktiven Ausgangsstoffen in hohem Xa3e erwünscht, die gewünschte enantiomorphe Form in reinem Zustand zu erhalten. Der Sammelbegriff für solche Trennungen ist die Bezeichnung "optische Trennung" (oder "optische Spaltung"), und diese Methode wird seit Jahrzehnten häufig benutzt. Die allgemein gebräuchlichen Trennmittel haben

009810/1825

eine ziemlich komplizierte Struktur und sind gewöhnlich natürlichen Ursprungs. Beispiele für bekannte Oasische Trennmittel sind u.a. Brucin, Cinchonin, Korphin, Chinin und Strychnin. Beispiele für saure Trennmittel sind u.a. Camphersäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Chinasäure und Weinsäure.

Trotz der Bedeutung der optischen Trennung und ihrer häufigen Anwendung sind nur wenige neue Methoden, die von der klassischen Methode abweichen, zu allgemeiner Anwendung gelangt. Sin Hauptnachteil des Verfahrens, wie es gewöhnlich durchgeführt wird, ist der häufig unvertretbare Aufwand für das erforderliche optisch aktive Trennmittel, besonders bei optischen Trennungen im technischen Maßstab. 3in weiterer ernsthafter Kachteil liegt darin, daß die Möglichkeiten, das Verfahren* mit Erfolg zur Trennung von neutralen Racernaten anzuwenden, begrenzt sind.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß racemische Hemisulfatester gut kristalline, (und leicht trennbare) diastereomere Salze mit 1- oder d-2-Aminobutanol bilden* Darauf beruht ein; neues und wirksames Verfahren zur Trennung von raeemischen Alkoholen, das hierin beschrieben wird.

Ganz allgemein kann die Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens auf racemische Alkohole wie folgt dargestellt werden:

Schema I

dl-ROH—» 31-HOSO₅H.H( C₂H₅) ^—f ClI-BOSO₅H. H₂NOHC CE₂OH) C₃H₅

d-ROSO₃H. 1-K₂IiCH(CH₂OH)C₂H₅ ——» d-HOE

1-HOH

In diesem Schema bedeutet ROH einen raeemischen organischen Alkohol. Zunächst wird das Triäthylaminsalz des raeemischen

0098 10/1825

Hemisulfatesters erzeugt. In der nächsten Stxife wird der Triäthylaminrest gegen ein optisch aktives Amin ausgetauscht (in dem Schema ist als Beispiel 1-2-Arcinobutanol angegeben), wodurch eine Mischung der diastereonieren Salze entsteht,- die durch fraktionierte Kristallisation trennbar sind. Nach Reinigung der diasterecmeren Salze werden diese jeweils mit gutem Wirkungsgrad und unter außerordentlich milden Bedingungen in den reinen enantiomorpben Alkohol übergeführt.

Nach einem weiteren erfindungsgemäßen Verfahren wird ein racemlsches Keton mit einem optisch aktiven Amin, zum Beispiel 1-2-Aminobutanol, zu einer Mischung der diastereomere.n Iminderivate umgesetzt. Diese werden durch fraktionierte Kristallisation in Form der freien Basen oder .alternativ in Forin geeigneter Säureadditionssalze abgetrennt, wie das folgende Schema zeigt:

Schema i:

r>d,l-Rl ¹O=NCK(CH₉OH) C₀Hc. KOl M-R₁" ^vC=0

dl ■- R₁ .C=O

1,1-R₁ Jc=KCH( CH₂OH) C₂ H₅. HCl } 1-R₁ /C=O

In uiesem Schema stellt Rl ^C=O eine racsmische organische Verbindung, zum' Beispiel ein Ketostercid, dar. Durch rlydrolyse der getrennten und gereinigten diastereomeren Imine (oder ihrer Salze) werden dann die beiden enantiomorphen Formen jeweils in reiner Form erbalten.

0098 10/1825

19Ä2453

Das ei-findungsgeisäSe.-Verfahren kann, besonders auf dl-Steroide mit e.iner Hydroxyl- oder Ketogruppe in Stellung 17 angewandt v/erden.. Die Hydroxyverbindungen werden durch Umsetzung mit Triätbylamin-Schwefeltrioxid in die dl-Steroid-17-ßulfat-triäthylaminsalze übergeführt. Diese Salze v/erden beispielsweise mit 1-2-Aminobutanol umgesetzt, v/odurch eine Mischung des l-Steroid-17-sulfat~l-2-aminobutanolsalzes und des d-Steroid-17-sulfat-l-2-aminobutanolsalzes erhalten wird. Durch fraktionierte Kristallisation der gemischten Diastereomercn aus einem Lösungsmittel, zum Beispiel absolutem Äthanol, wird das d,l-Salz von dem 1,1-Salz getrennt. Die Trennmittel (1-2-Aminobutanol) und die Sulfatgruppen werden dann durch Erwärmen in einem Lösungsmittel entfernt, v/odurch die reine d- und 1-Form des Hydroxysteroids erhalten werden.

Ebenso werden Ketosteroide mit einem optisch aktiven primären Ami ή, zum Beispiel 1-2-Aminobutanol, in Gegenwart einer katalytischen Menge Säure, -zum Beispiel p-Toluolsulfonsäurc, kondensiert. Die erhaltenen gemischten diastereomeren Imine oder ihre Säureadditionssalze werden durch fraktionierte Kristallisation getrennt. Die optisch aktiven Ketone v/erden dann durch Behandlung mit wässrig-alkoholischer Alkalilösung aus ihren betreffenden Imin- oder Iminsalzderlvaten regeneriert. ·

Wie in den Beispielen noch genauer erläutert wird, läßt sich die Sulfatierung einfach und mit gutem Wirkungsgrad mit Triäthylamin-Schwefeltrioxid in Pyridin als Lösungsmittel durchführen. Sine Reaktionsdauer von etwa 3 Stunden bei einer Temperatur von.etwa 80 bis 90⁰C reicht gewöhnlich für die Uirjw and lung aus. In der Praxis wird der racemische Triätbylammoniumsulf.atester nicht isoliert, sondern durch Austausch des Triäthylaminrests gegen ein optisch aktives Amin direkt in eine Mischung der diastereomeren Salze übergeführt. Beispielsweise kann eine Metbylenehlorid-Ätber-Lösung des racemischen Triäthylammoniumsulfatesters mit einem Überschuß von l-2r Aminobutanol versetzt werden, worauf bei Zusatz von Äther die

009810/1825

diastereomeren 1-2-Aminobutanolsalze ausfallen. Die Trennung dor Diastereomeren erfolgt durch fraktionierte Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelpaar. In den Beispielen ist absolutes Äthanol angegeben, das sich für diesen Zweck bewährt hat. Die getrennten und gereinigten diastereomeren Salze werden dann (durch Desulfatierung) in die zugrundeliegenden Alkohole übergeführt, die nunmehr als Ergebnis des vorstehend beschriebenen Verfahrens in ihren optisch reinen Formen vorliegen. Die Hydrolyse der Sulfatsalze läßt sich einfach und in hoher Ausbeute durchführen, indem man sie lediglich in Dioxan löst, kurze Zeit (zum Beispiel nur 5 Minuten) milde Wärme (Dampfbadtemperatur) anwendet und dann den gewünschten Alkohol durch Entfernung des Lösungsmittels und Abscheidung mit Wasser gev/innt. Die optisch aktiven Alkohole werden dann durch bekannte Maßnahmen weiter gereinigt. .

Die Kondensation eines racemiseben Ketons mit einem optisch aktiven primären Amin (zum Beispiel 1-2-Aminobutanol) läßt sich unter Verwendung des Amins als Lösungsmittel und in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure (zum Beispiel p-iOluolsulfonsäure) einfach durchführen. 3-4· Stunden langes Erwärmen auf Rückflußtemperatur reicht gewöhnlich für eine vollständige Umwandlung aus. Als Verdünnungsmittel können auch inerte Lösungsmittel verwendet werden, vorausgesetzt, daß die Siedetemperatur eines solchen Lösungsmittels zur Einleitung der Umsetzung genügend hoch ist. Die gemischten Inindiastereoisomeren können für die fraktionierte Kristallisation durch Entfernung der Lösungsmittel bzw. Reaktionsteilnehmer unter vermindertem Druck isoliert und dann in üblicher Weise kristallisiert werden. Die rohen reaktionsteilnehmerfreien diastereomeren Imine werden durch fraktionierte Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelpaar ge-. trennt. Alternativ können die rohen reaktionsteilnehmerfreien diastereomeren Imine durch fraktionierte Kristallisation aus einem angesäuerten Alkanal (zum'Beispiel äthanolischer Salzsäure) getrennt werden. In diesem Fall werden die getrennten

0 0 3810/1825 ~

und gereinigten Imindiastereoisoßercn in Form ihrer Säure- .-. additionssalze erhalten. Eine Regenerierung der optisch aktiven Ketone aus ihren Imin- oder Ii.iinsalzderivaten lä?.t eich einfach durch Auflösen in verdünnter wässrig-alkoholischer Alkalilösung und 3 bis 15 Stunden langes oder läi;gcros 3rwärmen auf Rückflußtemperatur erreichen. Die freigesetzten Ketone werden in üblicher Weise (zum Seispiel durch Abscheidung mit einem !Fällungsmittel oder durch 3xtraktion) isoliert unrl dann durch Umkristallisieren weiter gereinigt.

1-2-Aminobutanol (oder 3ein optischer Antipode d-2-Aminobutanol) ist zwar das bevorzugte optisch■aktive Aiain zur Verwendung als Trennmittel für die Trennung von racemischen. Alkoholen rnch der zuerst beschriebenen Ausführungform des erfindungsgemä3en Verfahrens, jedoch kann auch irgendein anderes der optisch aktiven Amine, die zur Durchführung optischer Trennungen allgemein gebräuchlich sind, verwendet ■werden.' Wichtige Beispiele für racemische Alkohole, die sifc Hilfe dieser Ausführutigsforin des erfindu.ngsger.>ä3en Verfahrens getrennt; were en kennen, sinJ die raoomisehen Porrnen von totalsynthetisch hergestellten "Hydroxy Iverb.inauttgaii mit medizinioCher Bedeutung. Dazu gehören beispielsv/eise östrogerxs, . Androgon«, Chloramphen-icol und Pantothensäure sowie ihre substituierten Analogen. So ist in. den Ausführungsbeispielen die Trennung eines durch Totalsynthese hergestellten Homologen von östradiolrnetbyläther beschrieben.

Von den optisch aktiven Aminen, die zur Trennung tou racemischen Ketonen geeignet sind, wird 1-2-Aminobutänol (oder sein optischer Antipode d-2-Aminobutanol) bevorzugt. Als ^; Trenmaittel können aber auch andere optisch aktive Amine" verwendet werden. Sofern solche Aüine primär<s Amine sind,' sind sie ohne weiteres für das erfindungsgemäße Verfahren geeignet. Einzelne Beispiele für solche Amine sind die optisch aktiven Pormen. von a-?henyläthylamin und -methylamin.

00 38 10/1825

BAi

Su Beispielen für racemiscbe Ketone, die nach dem erfindungsgemä3en Verfahren aufgetrennt werden können, geboren so koi.rplinierte, durch Totalsynthese hergestellte Verbindungen wie östron, Androstenolon und Pregnolon sowie ihre Analogen.

Durch die folgenden Beispiele wird die Trennung von dl-Stereoiden in d- und 1-Isomeres naher erläutert.

Beispiel 1 Hers feel! unr; von (T. -3-!^>:c·thoxy-173-sulf oxy-1 3ß-£t"hylKona-

1 <3_T!3( 10)-trieTi-t.riäthylaminsalz

2,00 g (6,64- EiKoI) dl-3-Methoxy-T7ß-byäroxy-133-äthylgona-1 ,3,5( 10)-trien werden in einer Lövsung aus 6,0 κ.1 Pyridin und 1,32 g (7,30 ΐώίο-ΐ) Triäthylainin-Schwefeltrioxid gelöst. Die Reakti'onslösung wird unter Rühren 2,3 Stunden auf 80 - 90°C erwärmt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren in 175 ml wasserfreien Äther gegossen. Der erhaltene F_Gststoff wird abfiltriert, niit Äther, der eine kleine Voluinenmeiige Methylenchlorid enthält, gewaschen und luftgetrocknet, wodurch 2,42 g (5,02 mKol, 75,5 #) Ql-3-Hethoxy-173-sulfoxy-133-äthylgona-1,3,5(10)-trien-triäthylaminsalz erhalten werden.

Anstelle von Triäthylamin-Schwefeltrioxid können der Schwefeltrioxid-Pyridin-Kotnplex und andere Komplexe von Schwefeltrioxid und tertiären Aminen, die zu den Sulfonierungsmitteln gehören, verwendet werden.

00981 0/1825

Beispiel 2 .

Herstellung; von diastereomeren l-2-Aminobutarial3a,lzen von d- und l-3-Hethoxy-17ß-sulfoxy-13ß-äthylgona-1 ,3, 5( 10)·

tr ien

500 mg (1,04 mMol)dl-3-Ketboxy-17ß-sulfoxy-13ß-äthylgona-1,3,5(1O)-trien-triäthylaminsalz werden in einer 1:1—Mischung aus Metbylenchlorid und Äther gelöst. 2,5 ml (26 mMol) 1-2-Aminobutanol werden in 5 ml des gleichen Lösungsmittelpaars gelöst und der Steroidlösung unter Rühren zugesetzt. Die lösung wird 1/2 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen und dann unter vermindertem Druck zu einem Öl eingeengt. Das Öl wird in einem stetigen Strom unter Rühren in 300 ml wasserfreien Äther gegossen. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert, mit wasserfreiem Äther gewaschen und an der luft getrocknet. Ss werden 453 mg (0,965 inMol, 92,8 5^) der gemischten diastereomeren 1-2-Aminobutanolsalze von d- und 1-3-Methoxy-17ß-sulfoxy-13ß-äthylgona-1,3,5(1 0)-trien erhalten. -

Durch fraktionierte Kristallisation der gemischten Diastereomeren aus absolutem Alkohol wird zunächst das rechtsdrehende Salz d-3-I'Ietboxy-17ß-sulfoxy-1 3ß-äthylgona-1,3,5(10)-trien-l-2-aminobutanolsalz, ^q/l^°+ 22,5° (Äthanol) und dann das linksdrehende Salz 1-3-Methoxy-17ß-sulfoxy-13ß-äthylgona-1 ,3,5(10)-trien-l-2-aminobutanolsalz ZkZj₃ -17,2° (Äthanol) erhalten.

00 9810/1825

Beispiel 3

Herstellung von d-3-Methoxy-1 7ß-hydroxy-13ß-äthylgona-

1.3,5(VQ)Atrien

Eine Lösung von 50,0 mg (0,106 mMol) d-3-Methoxy-17ßsulfoxy-13ß-äthylgona-1,.3,5(10)-trien-l-2-aminobutanolsalz in 5 ml Dioxan wird 5 Minuten auf uem Dampfbad erwärmt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck zu einem Öl eingeengt. Durch Zusatz von Wasser zu dem öligen Rückstand wird ein farbloser Peststoff,erhalten, der nach Abfiltrieren 27,2 mg (0,0905 mMol, 85 $>) d-3-Methoxy-17ß-hydroxy-1 3ß-äthylgona-1 ,3,5(1 O)-trien; Z~a_7 ^³° - . +53 ° + 3 ° (CHCl₃) (Lit. + 58 49,5 °) liefert.

Beispiel 4 Herstellung von l-3-Methoxy-17fi-hydroxy-13ß-äthylgona-

1,3,5(1O)-trien .

Die Hydrolyse von 25,0 mg (0,0532 mMol) l-3-Methoxy-17ßsulfoxy-13ß-äthylgona-1,3,5(10)-trien-l-2-aminobutanolsalz nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 liefert 13,4 mg (0,0446 mMol)*, 84 Ji) l-3-Methoxy-17ß-hydroxy-l3ß-äthylgona-1,3,5(10)-trien; C<lJ ^⁵° - 41 ° + 3 ° (CHCl₃) (Lit. -56 °).

Beispiel 5

Herstellung einer Mischung von (1,1)- und (d,l)-3-Hethoxy-17-(1-äthvl-2-hydroxyäthyliaino)-13ß-äthylgona-1,3.5(10)-·

trien >"

2,00 g (6,70 mMol)

werden, in, 135 ml 1-2-Aminobutanol suspendiert und

009810/1825

mit 100 rag p-Toluolsulfonsäurempnohyarat versetzt. Die Suspension wird unter Rühren auf Rückflußtemperatui· erwärmt und 5,5 Stunden bei dieser Temperatur gehalten (Temperatur der lösung etwa 175 C). Das Reagens und Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Durch Umkristallisieren .des Rückstands aus Methanol werden in mehreren Fraktionen 2,19 g (5,93 mKol , 88,5 ^) gemischtes (1,1)- und-(d,l)-3-l'iethoxy-T7-(l-äthyl~2-hydroxyäthylimino)-13ß-äthylgona-1,3,5(10)-trien erhalten.

Beispiel

Herstellung von (1,1)- und (d,l)-3-Hethoxy-17-(1-äthyl-2-hydroxyäthylimino-i3ß-äthylgona-1 .3,5(10)-trien-hydro-

chlorid

10,00 g (33,5 mKol) dl-3-Kethoxy-13ß-äthylgona-1,3,5(1 O)-trien-17-on werden in 150 ml l-2-Aminobutanol suspendiert und mit 100 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat versetzt. Die Suspension wird unter Rühren auf Rückflußtemperatur erwärmt (vollständige Auflösung erfolgt bei etwa 80 C) und 4 Stunden bei dieser Temperatur gehalten (Temperatur der Lösung etwa 175 C). Die Hälfte des Reagens und Lösungsmittels wird unter vermindertem Druck entfernt, worauf durch langsame Destillation bei Atmosphärendruck das Reaktionsvolumen auf etwa 15 ml vermindert wird (1,25 Stunden). Das Rohprodukt wird durch Verreiben mit einer Mischung aus 30 ml Wasser und 40 ml Methanol zur Kristallisation gebracht. Der so erhaltene Peststoff wird aus 260 ml absolutem Äthanol, das 3,50 ml konzentrierte Salzsäure enthält, umkristallisiert.. Insgesamt werden 11,67 g (28,"7 mMol, '85,7 i>) farbloser kristalliner Feststoff in 5 Fraktionen erhalten. Die linksdrehenden Fraktionen (das 1,1-Diastereoisomere ist am wenigsten löslich, und überwiegt in den ersten Fraktionen) werden vereinigt und aus angesäuertem Äthanol

009810/1825

(1 ml konzentrierte Salzsäure wird mit absolutem Äthanol auf 100 ml verdünnt) bis zu konstantem spezifischen. Drehwert umkristallisiert. Man erhält (l,l)-3-Methoxy-17-(l-äthyl-2-hydroxymethyliinino )-1 3ß-äthylgona-1 ,3,5(10)-trien-hydrochlorid; /~a_/ jp° -65 ⁰C (MeOH, Spur DMP).Die rechtsdrehenden Fraktionen (das d,l-Diastereoisomere ist löslicher und überwiegt in den späteren Fraktionen) werden vereinigt und in der gleichen Weise aus saurem Äthanol bis zu konstanten spezifischem Drehwert umkristallisiert. Man erhält (d,1)-3-Methoxy-17-(i-äthyl-2-hydroxyäthyliminoi j-13ßäthylgona-^1,3,5(1 0)-trien-hydrochlorid: /~a_/ ^ + 65 (MeOH).

Beispiel 7 Herstellung von d-3-Methoxy-i3ß-äthylgona-1,5»5(10)-trien-

17-on

123 mg (0,303 mMol) (d,l)-3-Methoxy-17-(1-äthyl-2-hydroxyäthylimino)-13ß-äthylgona-1,3,5(10)-trien-hydrochlorid werden in 100 ml einer 0,1 η Lösung von Natriumhydroxid in 50 $-igein wässrigem Äthanol suspendiert und 3,3 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die Reaktionslösung wird mit Salzsäure auf pH 4-5 angesäuert, unter"verminderten Druck eingeengt, bis ein im wesentlichen wässriger Rückstand erhalten wird, und dann mit verdünnter JNatriumhydroxidlosung auf pH 5 bis 6 eingestellt. Das Ketonprodukt wird mit Äther extrahiert. Nach Entfernung des Äthers werden 70 mg (0,235 mMol, 77,6 $>) Produkt erhalten, das in einer Mischung aus 30 ml Äthanol und 15 ml 0,05 η Salzsäure gelöst wird. Die Lösung wird uater vermindertem Druck bis zu einem im wesentlichen wässrigen Rückstand eingeengt. Nach Abfiltrieren und Umkristallisieren des Produkts aus wässrigem Äthanol wird d-3-Methoxy-13ß-athylgona-1,3,5(1 0)-trien-17-on erhalten. /~ocJ7 £-> + 101 (CHCl₃), Schmelzpunkt 152,5 - 155,0 °.

009 81071825

: . B e i s ρ i e 1 8

Herstellung von 1-3-Methoxy-1 3ß-äthylftona-1,3.5(1O)-trlen-" ■ · 17-on

90 mg (0,222 mMol) (l,l)-3-Methoxy-17-(1-äthyl-2-hydroxyäthyl-imino)-13ß-äthylgQna-1 ,3»5(10)-trien werden in einer Lösung aus 12 ml Äthanol und 8 ml 5n Katriumhydroxidlösung gelöst und 15 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach Isolierung und Reinigung des Produkts nach der Arbeitsweise von Beispiel 7 erhält man l-3-Methoxy-13ß-äthylgona-1,3,5(10)-trien-17-on; fa-J ^⁵ * -94 ° (CHCl₃) £ Lit. -101,5 (^Ie thanol 1 : 1 )J. .

Beispiel 9

Herstellung von d-3-Methox.v-T7ß-hydroxy-1 3ß-äthylgona-1,3.5(10),8-tetraen

3,00 g (1OmMoI) des Steroids dl-3-Methoxy-17ß-hydroxy-13ß-äthylgona-1,3,5(10),8-tetraen (J. Chem.Soc. 4472-92 (1964)) werden in einer Lösung von 2,00 g (1-1,1 mMol) Triäthylamin-Schwefeltrioxid in 12-,0 ml Pyridin gelöst. Die Reaktionslösung wird unter Rühren 2,5 Stunden erwärmt (80 - 90 C), dann auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren in 265 ml wasserfreien Äther gegossen. Der Peststoff wird abfiltriert, mit Äther, der eine kleine Menge Methylenchlorid enthält, gewaschen und dann an der Luft getrocknet. 2g (4,16 mMol) Peststoff werden in einer 1:1 Mischung von Methylenchlorid und Äther gelöst, und diese Lösung wird unter Rühren mit einer Lösung von 10,0 ml (106 mMol) 1-2-Aminobutanol in dem gleichen Lösungsmittelpaar versetzt. Kach einer halben Stunde wird die Losung unter vermindertem Druck zu einem öl eingeengt. Das öl wird in einem stetigen

.0 098 1Ö/18 2 5

Strom in 1 1 wasserfreien.Äther gegossen. Die Diastereomerenmischung der 1-2-Aminobutanolsalze von d- und 1-3-Methoxy-17ß-sulfoxy-13ß-äthylgona-1,3,5(10),8-tetraen wird abfiltriert, mit wasserfreiem Äther gewaschen und an der Luft getrocknet.

Die fraktionierte Kristallisation aus absolutem Äthanol liefert zuerst das Salz des d-Steroids und dann das Salz des 1-Steroids. Eine 1 $-ige Lösung des d-3-Kethoxy-17ß-sulfoxy-1 3ß-äthylgona-1 ,3, 5 (10)-, 8-tetraen-1-2-aminobutanolsalzes in Dioxan wird 5 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach Einengen der Lösung unter vermindertem Druck zu einem Öl und Aufarbeiten wird das oben bezeichnete Produkt erhalten.

Beispiel 10 Herstellung von l-3-Methoxy-17ß-hydroxy-13ß-äthylgona-

1 ,3,5(10),8-tetraen

Das in Beispiel 9 beschriebene l-3-Methoxy-17ß-sulfoxy-13ß-äthylgona-l,3,5(10),8-tetraen-l-2-aminobutanolsalz wird wie in Beispiel 9 beschrieben in Dioxan erwärmt und zu dem oben bezeichneten Produkt aufgearbeitet.

Beispiel 11

Herstellung von d-3-Methoxy-13ß-äthylgona-1,3,5(1O).8-

tetraen-17-on

¹tOO g (3,38 mMol) des Steroids dl-3-Methoxy-13ß-äthylgona-1,3,5(10),8-tetraen-i7-on (J. Chem. Soc. 4472-92 (1964)) werden in 50 ml 1-2-Aminobutanol suspendiert und mit 10 mg

0098 10/1825

p-Toluolsolfonsäuremonohydrat versetzt. Die Suspension wird unter Rühren auf Rückfluütemperatur (etwa 175 G) erwärmt und 5,5 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Die Kcaktionsmischung wird unter vermindertem Druck- auf ein Volumen von weniger als 2 :nl eingeengt, abgekühlt und mit 5 ml Wasser verdünnt. Die Feststoffe werden abfiltriert, mit wässrigem Methanol ( 1 : 1) gewaschen und an der Luft getrocknet. Eine Lösung des Produkts in 12,5 ml .heißem Äthanol wird mit 0,9 ml einer 1 : 1 Mischung aus konzentrierter Salzsäure und Äthanol versetzt. Die Lösung wird langsam abkühlen gelassen. Es werden mehrere Produktfraktionen getrennt gewonnen. Die an dem 1,1-Diastereoisomeren reichen Fraktionen werden ebenso wie aie an dem d,l-Diastereoisomeren reichen Fraktionen vereinigt. Letztere werden aus Äthanol umkristallisiert und 3 Stunden in einer .0,1-3 η Lösung von Natriumhydroxid in Athanoi-Vi'asser (2 ,: 1 ) unter Rückfluß, gehalten. liach Neutralisieren und Abkül en der Reaktionsmischung wird der' entstandene Niederschlag abfiltriert und aus Methanol bis zu konstantem spezifischen Drehwert umkriatallisiert.

B e is ρ i e 1 12 '

Herstellung von 1-3-Methoxy-1 3ß-äthylgona-1 , 3 ,5(10),8-

tetraen-17-on .-'■-■ .....;

Das in B_eispiel 11 beschriebene an 1,1-Diastereo_isomerein reiche Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert und 5,5 Stunden in einer 0,13 η Lösung von Natriumhydroxid In Äthanol-Wasser ( 2:1) unte^ Rückfluß gehalten. Nach Neutralisieren und Abkühlen der Reaktionsmischung wird, der Niederschlag abfiltriert und aus Methanol bis zu konstantem spezifischem Drehwert umkristallisiert.

009810/1825

Claims (11)

P a t ο η t a η s ρ r ü c h e -λ

1./Verfahren zur Trennung von racemischen organischen Aiko Lolen oder raceinischen organischen Ketonen in die d- und 1-Forin, dadurch .gekonnzeichnet, daß man ein optisch aktives primäres Amin mit dem raceniischen organischen Keton oder dem raceniischen organischen Alkohol, der zuerst in ein Sulfathalbesteraminsalz übergeführt wird, dessen Aminanteil dann gegen das optisch aktive Amin ausgetauscht wird, vermischt, die d- und 1-Form durch fraktionierte Kristallisation voneinander trennt und die getrennten Produkte durch Hydrolyse in die d-Form und die 1-Porrn des optisch aktiven organischen Alkohols oder in die d-Form und 1-Form des organischen Ketons überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den racemischen organischen Alkohol zunächst nit einem tert.-Amin-Schwefeltrioxid-Komplex erwärmt und ein Sulfathalbesteraminsalz erzeugt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als raceniisehes organisches" Keton ein racemisches Steroidketon verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als optisch aktives Amin 1-2-Aminobutanol verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Auegangsstoff dl-3-Methoxy-17ß-hydroxy-13ß-äthylgona-'1 »3,5(10)trien verwendet.

0 0 9810/1825

6. Verfahren nach Anspruch 3, dacurclv gekennzeichnet, daß 2!.an als Ausgangsstoff cl-i-Kethoxy-iiS-äthylgona--1,3,5(1 G)-tricn-*;7-Gn verwendet.

7. Verfahren nach Ar.spruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als AuGgangGStoff dl-^-Methoxy-IT^-hyüroxy-I^j-ätnylgona-i,3,5(10)»S-tetraen verv/enoet und als Produkt d-3-Kethoxy-173-hyäroxy-1>3-äthyigona-l,3,5(10),8-tetraen gewinnt.

8. Verfahren nach Anspruch 3» cadurch gekennzeichnet, caß man als AuGgangcstoff äl-3-Me-thoxy-133-äthyl2ona-1,3,5(TO),8-tctraen-17 on verv/ondet and als Produkt u-3-Methoxy-133-äthylgona-'i ,3,5(10) ,8-tetraen-'7-on gov/innt.

9. Sie Verbindung d-3-IⁱlGthoxy-173-sulioxy-133-äthylgona-1 ,3»5 (10 )-"orien-l-2-aminoOutanoisalz.

10.»Die Verbindung d,l-3-Kethoxy-17(1-äthyl-2-hydroxyäthylimino)-T3ß-äthylgona-1,3,5(10)trien.

11. Die Verbindung 1,l-3-Kethoxy-17(1-äthyl-2~hydroxyäthylamino )-13ß-äthylgona-1,315(10)-trien.

0 0 9 810/1825 ' ⁸^*