DE1545551B2 - 7-brom-6-halogen-3-eckige klammer auf 3-(3.hydroxy-2-piperidyl)-acetonyl eckige klammer zu-4(3h)-chinazolinone und ein verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
7-brom-6-halogen-3-eckige klammer auf 3-(3.hydroxy-2-piperidyl)-acetonyl eckige klammer zu-4(3h)-chinazolinone und ein verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
HO
(I)
'5
in der R Chlor oder Brom bedeutet, und ihre Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
in an sich bekannter Weise ein Chinazolinderivat der allgemeinen Formel II
Nn
(Π)
in der Me ein Metall bedeutet und R die obige Bedeutung hat, mit einem Methylketonderivat der
allgemeinen Formel III
HO
35
(III)
40
in der X Halogen bedeutet und Ri für Wasserstoff
oder Allyloxycarbonyl steht, umsetzt, gegebenenfalls die Allyloxycarbonylgruppe hydrolytisch abspaltet,
und die so erhaltenen freien Basen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ihre Salze mit physiologisch
verträglichen Säuren überführt.
3. Mittel gegen Coccidiosis, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und
Trägerstoffen.
45
Die Erfindung bezieht sich auf 7-Brom-6-ha!ogen-3-[3-(3-hydroxy-2-piperidyl)-acetonyl]-4(3H)-chinazolinone
der allgemeinen Formel I
HO
(D
60
65
in der R Chlor oder Brom bedeutet, ihre Salze mit azolinone der obigen allgemeinen Formel I und ihrer
Salze mit physiologisch verträglichen Säuren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Chinazolinderivat
der allgemeinen Fornel II -
(H)
in der Me ein Metall bedeutet und R die obige Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise mit einem
Methylketonderivat der allgemeinen Formel III
HO
X —CH,-C —CH
(III)
in der X Halogen bedeutet und Ri für Wasserstoff oder
Allyloxycarbonyl steht, umsetzt, gegebenenfalls die Allyloxycarbonylgruppe hydrolytisch abspaltet und die
so erhaltenen freien Basen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ihre Salze mit physiologisch verträglichen
Säuren überführt.
Beim Methylketonderivat der allgemeinen Formel II bedeutet X beispielsweise Chlor, Brom oder Jod. Die
Brommethylketonderivate werden dabei bevorzugt.
Bei dem als Ausgangsmaterial verwendeten Chinazolinonderivat der allgemeinen Formel II bedeutet der
Substituent beispielsweise ein Alkalimetall, wie Natrium, Kalium und Lithium, oder ein Erdalkalimetall, wie
Calcium und Barium. Die Natriumchinazolinone werden dabei bevorzugt.
Die Umsetzung des Chinazolinonderivats mit dem Methylketonderivat wird zweckmäßigerweise in einem
inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel durchgeführt. Bei Verwendung eines Lösungsmittels kann das
erforderliche Chinazolinonderivat der allgemeinen Formel II mit Vorteil in situ gebildet werden, ohne daß
man es isolieren muß.
Die Reaktionstemperatur ist ohne besondere Bedeutung, und die Umsetzung kann mit befriedigendem
Ergebnis bei Zimmertemperatur durchgeführt werden. Höhere Temperaturen begünstigen die Umsetzung
jedoch, und man kann ganz allgemein bei Temperaturen zwischen 25 und 85° C arbeiten.
Die Verbindungen nach der Erfindung eignen sich zur Bekämpfung von Coccidiosen bei Haustieren wie
Geflügel, Truthühnern, Schafen, Ziegen, Rindern und Kaninchen. Sie sind bereits wirksam, wenn sie dem
Futter in sehr niedrigen Konzentrationen, nämlich in Konzentrationen von 0,5 bis 10 mg/1000 kg Futter
zugesetzt werden und zeigen eine hohe Wirksamkeit gegenüber zahlreichen Goccodienspezies, zum Beispiel
E. tenella, E. necatrix, E. acervulina, E. meleagrimitis, E.
Brunetti und E. maxima. Bekannte Verbindungen, die gegen Coccidien wirksam sind, z. B. das aus der DT-AS
Π 49 010 bekannte 1-(4-Amino-2-n-propyl-5-pyrimidylmethyl)-2-picoIin-chlorid-hydrochIbrid
müssen dem Futter in etwa 40facher Konzentration zugesetzt werden. Mit den erfindungsgemäßen Verbindungen ist
daher eine erhebliche Verminderung der benötigten Wirkstoffmenge zu erreichen.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemä'ßen Verbindungen zur Bekämpfung von Coccidiose gegenüber
bekannten Verbindungen wurde durch Vergleichsversuche mit Küken, die mit Eimeria maxima und Eimeria
brunetti infiziert worden waren, nach dem Testverfahren von Beispiel 4 bzw. 6 der USA-Patentschrift
33 20 124 nachgewiesen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt. Die erfindungsgemäßen
Verbindungen sind zwar wesentlich toxischer (LD50 (Ratte, oral) für 7-Brom-6-chlor-3-[3-(3-hydroxy-2-piperidyl)-acetonyl]-hydrobromid
15,4 mg/kg} als das bekannte l-(4-Amino-2-n-propyl-5-pyrimidylmethyl)-2-picolin-chlorid-hydrochlorid
[LD5O (Ratte, oral) 2000 mg/kg] jedoch ist ihre Toxizität angesichts der
sehr niedrigen wirksamen Konzentrationen immernoch gering.
Behandlung | mg/1000 kg | Zahl der Tiere | % | Zahl der | Endgewichte | in % der | Oocysten- |
Futter | überlebende | Tiere mit | nicht- | bildung in | |||
ver | infizierten | % der | |||||
minderten | Kontrolltiere | infizierten | |||||
Schäden | Kontroll | ||||||
tiere | |||||||
Wirkstoff | zu Beginn | g/Küken | |||||
— | 100 | 100 | |||||
95 | 83 | ||||||
Eimeria maxima | |||||||
(mit 30 000 Oocysten je | 250 | 100 | 90 | ||||
Küken infiziert) | 2 χ enipf. | ||||||
Kontrolle, nichtinfiziert, | (Küiiz.) | 20 | _ | 140,5 | 0 | ||
unbehandelt | 3 | 100 | 100 | ||||
Kontrolle, infiziert, un | 20 | 0 | 116,7 | (1 700 000 | |||
behandelt | Oocysten) | ||||||
Vergleichsverbindung*) | 20 | 1 | 126,2 - | 130 | |||
— | ICO | 100 | |||||
7-Brom-6-chlor-febrifugin | 20 | 17 | 140,8 | 3 | |||
(Verbindung nach Beisp. 1) | — | 100 | 81 | ||||
Eimeria brunetti | |||||||
(mit 10 000 Oocysten je | 250 | 100 | 92 | ||||
Küken infiziert) | 2 χ empf. | ||||||
Kontrolle, nichtinfizierter, | (Konz.) | 20 | _ | 153,2 | 0 | ||
unbehandelt | 3 | 100 | 98 | ||||
Kontrolle, infiziert, un | 20 | 1 | 123,8 | (1 100 000 | |||
behandelt | Ooxysten) | ||||||
Vergleichsverbindung*) | 20 | 8 | 140,2 | 145 | |||
7-Brom-6-chlor-febrifugin | 20 | 20 | 150,8 | 4 | |||
(Verbindung nach Beisp. 1) | |||||||
*) l-^-Amino^-n-propyl-S-pyrimidylmethylJ^-picolin-chlorid-hydrochlorid (DT-AS 11 49 010, Beispiel 5).
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird im folgenden an Hand von Beispielen näher
erläutert.
7-Brom-6-chlor-3-[3-(3-hydroxy-2-piperidyl)- '
acetonyl]-4(3H)-chinazolinon
a) 7-Brom-6-chlor-4(3H)-chinazolinon
12,0 g 6-Bromisatin werden in 300 ml Eisessig gelöst, auf 800C erwärmt und mit 10 ml Sulfurylchlorid
versetzt. Nach 30 Minuten wird die Lösung auf 200C abgekühlt, wodurch sich 7,2 g (55%) ö-Brom-S-chlorisatin
als tief rote Kristalle vom F. = 284 —285° C abscheiden.
Durch Oxydation dieser Isatinverbindung mit 30%igem Wasserstoffperoxid in η NaOH erhält man
5,8 g (84%) 5-Brom-4-chloranthraniisäure als bräunliche Kristalle vom F. = 251—252° C. 5,0 g dieser Anthranilsäure und 10 ml Formamid werden in 10 ml Dimethyl-
formamid gelöst und 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches werden 150 ml
Äthanol zugegeben, wodurch sich 3,2 g (60%) des gewünschten bräunlichen kristallinen Produkts vom
F > 290° C abscheiden.
b) 7-Brom-6-chlor-3-[3-(l -allyloxycarbonyl-3-methoxy-2-piperidyl)-acetonyl]-4(3H)-chinazolinon
2,95 g 7-Chlor-6-brom-4(3H)-chinazolinon werden in 7,3 ml 1,3 η Natriummethylat teilweise gelöst. Dann gibt
man eine Lösung von 3,34 g AIlyl-2-(3-bromacetonyl)-3-methoxy-1-piperidincarboxylat
in 18 ml Methanol zu. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Zimmertemperatur
gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand mit Wasser aufgeschlämmt
und dreimal mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen werden die Chloroformextrakte im
Vakuum eingedampft und man erhält 3,34 g des gewünschten Produktes in Form eines braunen Sirups.
c) 7-Brom-6-chlor-3-[3-(3-hydroxy)-2-piperidyl)-acetonyl]-4(3H)-chinazoIinon-hydrobromid
Das gemäß obiger Arbeitsweise erhaltene Produkt wird in 75 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure gelöst und
eine Stunde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der
Rückstand wird 30 Minuten in unter Rückfluß siedendem Äthanol erhitzt (bleibt ungelöst) und
abfiltriert. Man erhält 410 mg des bräunlichen kristallinen Produkts vom F. = 247° C (Zers.).
6,7-Dibrom-3-[3-(3-hydroxy-2-piperidyl)acetonyI]-4(3H)-chinazolinon
a) 6,7-Dibrom-4(3H)-chinazolinon
4,0 g 4,5-Dibromanthranitrilsäure werden wie in Beispiel la) beschrieben unter Verwendung von 4 ml
Formamid und 8 ml Dimethylformamid cyclisiert. Durch Umkristallisieren aus Äthanol-Dimethylformamid
(10:1) erhält man 3,9 g des gewünschten Produkts in Form bräunlicher Kristalle vom F
> 3100C.
2-piperidyI)-aeetonyI]-4-(3H)-chinazoIinon
Man arbeitet wie in Beispiel Jb) beschrieben unter
Verwendung von 2,3 g 6,7-Dib/ojri-4(3H)-chinazormon
ίο und 5,0 g AIlyl-2-(3-bromacetonyl)-3-methoxy-l-piperidin-carboxylat.
Das Produkt ist ein dunkelbrauner Sirup.
c)6,7-Dibrom-3-[3-(3-hydroxy-2-piperidyl)-acetonyl]-4-(3H)-chinazolinon-hydrobromid
Das nach obiger Arbeitsweise erhaltene Produkt wird nach der in Beispiel Ic) beschriebenen Weise hydrolysiert.
Durch Umkristallisieren aus Äthanol-Wasser (Aktivkohle) erhält man 920 mg weißer Kristalle vom
F. = 2500C (Zersetzung).
Claims (1)
1.7-Brom-6-halogen-3-[3-(3-hydroxy-2-piperidyl)-acetonyl]-4(3H)-chinazolinone
der allgemeinen Formell
physiologisch verträglichen Säuren und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Das Verfahren zur Herstellung der 7-Brom-6-halo-
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