DE2434951A1 - 3-substituierte diphenylhydantoine - Google Patents
3-substituierte diphenylhydantoineInfo
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Description
3-substituierte Dipheny!hydantoine
Die Erfindung betrifft 3-substituierte 5,5-Diphenylhydantoin-Derivate,
bei denen die 5,5-Diphenylhydantoin-Gruppe in C„-Stellung über eine niedere Alkylenbrücke an
eine 4-Phenyl-i-piperidyl-, 4-Hydroxy-4-phenyl-1-piperidyl-,
4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl-, 4-Phenyl-1-piperazinyl-,
oder niedere Alkylaminogruppe gebunden ist. Diese Verbindungen
sind geeignet zur Behandlung von Herzarrhythmien bei Säugetieren. Einer oder beide der 5,5-Diphenyl-Substituenten
kann gegebenenfalls in ortho .(6), meta (m) oder para (p)-Stellung
durch Halogenatome, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Amino- oder Nitrogruppen substituiert sein.
Herzarrhythmien sind Störungen der Impulsgebung im Herzen von Säugetieren. Obwohl der physiologische Mechanismus dieser
Störungen noch nicht vollständig geklärt ist, wird angenommen, daß sie das Ergebnis von Unterbrechungen der normalen
Schrittmacher-Aktivität, Störungen in den leitenden·
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- 2 - · ' 1A-45 161
Herzfasern oder eine Kombination dieser Faktoren sind. Herzarrhythmien von klinischer Signifikanz beim Menschen
umfassen: (A) Vorzeitige Kontraktionen (Extrasystolen), die ihren Ursprung in abnormen Focalpunkten im Atrium oder
naben
Ventriclum.(Vorhof oder Herzkammern) (B) paroxysmale
supraventriculäre Tachycardie, (C) "Vorhofflattern, (D) Vorhofflimmern,
(E) ventriculäre Tachycardie und (F) Kammerflimmern. Diese Arrhythmien können bei Versuchstieren hervorgerufen
werden, um den physiologischen Mechanismus zu untersuchen, der mit solchen Arrhythmien verbunden ist, oder
neue antiarrhythmische Mittel zu testen.
Arrhythmien werden behandelt durch Verabreichung einer Vielzahl von Arzneimitteln, obwohl Chinidin und Procainamid
zur Zeit die häufigst angewandten sind. Chinidin ist das d-Isomer von Chinin ,während Procainamid p-Amino-N-(2-.diäthylamino-äthyl)-benzamid
ist. Beide Arzneimitteln erfordern eine außerordentliche Vorsicht bei der Verabreichung und
werden als verhältnismäßig gefährlich angesehen. Wenn man ihre Wirksamkeit gegen ihre Gefahr abwägt, überwiegt- jedoch
die Wirksamkeit. Aufgrund dieser Begrenzung der zur Zeit verfügbaren Antiarrhythmischen Mittel wurden Versuche
unternommen sicherere Mittel herzustellen. Die Entdeckung der antiarrhythmischen Wirksamkeit von Hydantoin öffnete
einen neuen Weg zur Herstellung von Verbindungen dieser Aktivität. Zur ausführlicheren Erörterung dieses" Themas
siehe Gr.K. Moe und J.A. Albildskov, "Antiarrhythmic Drugs,"
in: The Pharmacological Basis of Therapeutics, L.S.Goodman
und A. Gilman, (Herausg.), 4.Ausgabe, The MacMillan Company, New York, Kapitel 32 (1970).
In der US-PS 2 409 754 (1954) ist die Synthese und Struktur
von Diphenylhydantoin oder 5,5-Diphenyl-2,4-imidazolidindion beschrieben, das die folgende Formel besitzt:
- 3 509807/1130
- 3 - 1A-45 161
(I)
Diphenylhydantoin,(im folgenden als DPH bezeichnet) wurde
zunächst zur Behandlung von Epilepsie angewandt. Es hat sich jedoch später gezeigt, daß es geeignet ist, zur Anwendung
gegen Arrhythmien. Von besonderem Interesse für Wissenschaftler und Kliniker war,daß die Pharmakodynamik von
DPH sich von derjenigen von Chinidin und Procainamid unterscheidet
und daß DPH nicht die gefährlichen Eigenschaften seiner Vorgänger besitzt. Es hat sich gezeigt, daß DPH spezifisch
antagonistisch gegen die ventriculären Arrhythmien wirkt, die durch Digitalis induziert sind. Bei seiner Wirkung
auf das Herz unterdrückt DPH die ventriouläre Automatic, verstärkt
die atrio-ventriculäre Knotenleitung und vermindert die wirksame Refrektärperiode. DPH ist jedoch ebenfalls nicht
ohne unerwünschte Nebenwirkungen: Es treten Übelkeit, Schwindel, Übergeben, Augenzittern und Koordinationsstörungen
(Ataxie) auf. Hohe Dosen können zu einem atrio-ventriculären Block, Bradycardie oder sogar Herzstillstand führen. Zu dem
Thema DPH als antiarrhythmisches Mittel, siehe L.S.Dreifus
und Y.Watanabe, Amer.Heart J.,80: 709-713 (1970).
Es wurden zahlreiche Versuche unternommen, die Wirksamkeit von DPH zu verbessern und die Nebenwirkungen auszuschalten.
Henze und Isbell (J.Amer.Chem.Soc., 76: 4-152-4156 ^954_/ )
beschreiben zwölf 5-(substituierte Phenyl)- und 5,5-Di(substituierte phenyl)hydantoine. Von diesen Verbindungen zeigt
nur 5(4-Aminophenyl)-5-phenylhydantoin-Aktivität, aber nur in einer Stärke von 50 $ derjenigen von DPH.
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W.Chiti und P. Chiarini (ll.Farmaco, Sei. Ed., 13: 579-589
^J958j7) haben 17 Derivate von DPH synthetisiert, für
die die folgenden typisch sind:
(Λ) 3-(3-Diäthylaminopropyl)- 5,5-diphenylhydantoin:
(CH2)
(B) 3-[3-(l-Piperidyl)propyl]-5,5-dipheny!hydantoin,
CUD; and
(C) 3-.(3-Morpholinopropyl) -5 , 5-diphenylhydantoin,
/~Λ
(IV)
Chiti und Chiarini haben nicht angegeben, ob irgendeine dieser 17 Verbindungen-entiarrhythmisehe Wirksamkeit besitzt.
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- 5 - 1A-45 161
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine stärkere antiarrhythmische Aktivität und führen zu einer geringeren
cardialen Depression als DPH oder dessen Derivate II, III und IV.
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
(V)
H 0
1 2
in der R und R jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine niedere Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Amino- oder Nitrogruppe bedeuten können und in o-, m-, oder p-Stellung des Phenylringes stehen können, R eine Methylen-, Äthylen- Trimethylen-, 2-Hydroxytrimethylen, Tetramethylen- oder 2-Hydroxy-tetramethylengruppe bedeutet, R^ eine 4-Phenyl-1-piperidyl7 4-Hydroxy-4-phenyl-1-piperidyl-j-4-Phenyl-1 ,2,3,6-tetrahydropyridyl- 4-Phenyl-1 -piperazinyl-; niedere Alkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine niedere Dialkylaminogruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet/ sowie deren pharmakologisch verträgliche nicht-toxische Säureadditionssalze.
in der R und R jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine niedere Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Amino- oder Nitrogruppe bedeuten können und in o-, m-, oder p-Stellung des Phenylringes stehen können, R eine Methylen-, Äthylen- Trimethylen-, 2-Hydroxytrimethylen, Tetramethylen- oder 2-Hydroxy-tetramethylengruppe bedeutet, R^ eine 4-Phenyl-1-piperidyl7 4-Hydroxy-4-phenyl-1-piperidyl-j-4-Phenyl-1 ,2,3,6-tetrahydropyridyl- 4-Phenyl-1 -piperazinyl-; niedere Alkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine niedere Dialkylaminogruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet/ sowie deren pharmakologisch verträgliche nicht-toxische Säureadditionssalze.
Die Verbindungen der Formel V werden hergestellt nach dem Verfahren von Hoffmann (Bull. Soc. Chim., pp 15-17 /T95O_J):
B 0 9 8 0 7 / .1 1 3 0
— ο —
N-H
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Na UCH0CH7
CVII) -5-
(V)
R2,
R und
wobei R , R*~, R^ und R^ die oben angegebene Bedeutung haben
und Y ein Chlor- oder Bromatom ist. Die Ausgangssubstanz VI
wird hergestellt nach dem Verfahren von H.Henze und A.Isbell (J.Am.Ch.em.Soc., 76: 4152-4156 /T954_7) oder von J.Melton
und H.Henze (J".Am. Chem. Soc, 69: 2018-2020 /T947J7 )·
Die Verbindungen der Formel VII werden nach Verfahren hergestellt,
wie sie in der organischen Chemie bekannt sind.
Ein alternatives Verfahren umfaßt:
1. Die Umsetzung eines substituierten Amins VIII, unter Bildung des entsprechenden Harnstoffderivats IX und
2. Umsetzung des Harnstoffderivats IX mit Benzil oder substituiertem
Benzil X:
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1A-45 161 .
fl) R3-R4-NH
(VIII)
(2) R3-R2-NHCONH
(IX)
KOH
R3-R2-NHCONH-(IX)
O O
(X)
KOH
RJ
H 0
(V)
Einzelheiten dieser Alternativsynthese und der Ausgangssubstanzen
VIII und X sind "beschrieben von H.Hatt et al. (J.
Ghem. Soc, S. 93-96 /T936_/^)und von W.Dunnavant und P.James (J. Am. Chem. Soc.,. 78: 2740-2743 <Λ"956_7). '
Ghem. Soc, S. 93-96 /T936_/^)und von W.Dunnavant und P.James (J. Am. Chem. Soc.,. 78: 2740-2743 <Λ"956_7). '
Pharmakologisch geeignete, nicht-toxische Säureadditionssalze
der Verbindung nach Formel V werden nach üblichen Verfahren hergestellt. Vorzugsweise werden Salzsäure, Maleinsäure oder
Oxalsäure angewandt.
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- 8 - U-4-5 .161
Typische Beispiele für Verbindungen der Formel V sind:
Cl) 3-[3-(4-Phenyl-l~piperazinyl)propyl] -5,5 -diphenyl- -hydantoin-maleat (MA 15 86) ;
(2) 3-[3-(4-Phenyl-l-piperidyl)propyl]-5,5-diphenyl-
-hydantoin (MA 1598);
(3) 3- [2-(4-Phenyl-l-piperidyl)äthyl]-5,5-diphenyl-
-hydantoin-hydrochlorid (TR 2906) ;
(4) 5,5-Diphenyl-3-[2-(4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridyl)-äthyl]hydantoin-hydrochlorid
(TR 2913) ;
(5) 5, 5-Diphenyl-3- [3- (4-hydroxy-4-phenyl-l-piperidyl)-propyl]hydantoin-hydrochlorid
(TR 2916);
(6) 3-(3-t-Butylamino-2-hydroxypropyl)-5,5-diphenyl-
-hydantoin-hydrochlorid (TR 2921);
(7) 5,5-Diphenyl-3-[2-(4-hydroxy-4-phenyl-l-piperidyl)-äthyl]hydantoin-hydrochlorid
(TR 2951) ;
(8) .3-[3-(4-Phenyl-l-piperidyl)propyl]-5,5-di(4-chlor- -phenyl)hydantoin-hydr,ochlorid (TR 2984) ;
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- 9 - 1A-45 161
(9) 3- [3- (4-Phenyl-l-piperidyl)propy.l ] -5-(4-methoxy-
- phenyl)- 5-phenylhydantoin-hydrochlorid (TR 2985);
(10) 3- [3- (4-Phenyl-l-piperidyl)propyl ] -5,5 -di f4-methoxy-
-phenyDhydantoin-hydrochlorid {TR 2986);
(11) 3-[3-(4-Phenyl -1-piperidyl)ρropy 1]- 5-(4-brom/'phenyl)-
-5-phenylhydantoin-hydrochlorid (TR 2987);
(12) 3-[3-(4-Phenyl-1-piperidyl)propyl]-5-phenyl-5-(4-tolyl)hydantoin-maleat
(TR 2993);
(13) 3-[3-(4-Phenyl-l-piperidyl)propyl]-5,5-di(4-tolyl)-hydantoin
(TR 3001);
(14) 3-[3-(4-Phenyl-1-piperidyl)propyl]-5-(4-nitrophenyl)-.
-5-phenylhydantoin (TR 3012);
(15) 3-[3-(4-Phenyl-1-piperidy1)propyl]-5 -(4-aminophenyl)-
-5-phenylhydantoin (TR 3021);
(16) 5,5-Diphenyl-3-[2-hydroxy-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propyl]-hydantoin-oxalat
(TR 3104);
(17) 5,5-Di-(4-tolyl)-3-[2-hydroxy-3-(t-butylamino)propyl]
-hydantoin-hemioxalat (TR 3130);und
(18) 3-[3-(4-Hydroxy-4-phenyl-1-piperidy1)propy1]-5,5-di
-(4-tolyl)hydantoin (TR 3163).
- 10 -
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Verbindungen der Formel V sind wirksamer zur Behandlung von Herzarrhythmien und führen zu einer· wesentlich geringeren
Herzdepression als Diphenylhydantoin oder die bekannten Diphenylhydantoinderivate II, III und IV. Einzelheiten
der Pharmakologie der oben angegebenen Verbindungen finden sich in den Beispielen 19 und 20.
Zur Behandlung der Harzarrhythmie bei Menschen öder anderen
Säugetieren wird eine wirksame Dosis einer Verbindung der IOrme.1 ν oder eines nicht-toxischen pharmakologisch geeigneten
Säureadditionssalzes verabreicht. Die Verbindungen können oral, rektal, intravenös, parenteral, intramuskulär,
intraperitoneal oder auf andere Arten verabreicht werden. Unter einer "wirksamen Dosis" ist eine Dosis zu verstehen,
die erforderlich ist, um die Arrhythmie auf einen normalen oder nahezu normalen Herzrhythmus zurückzuführen und einen
solchen Rhythmus aufrechtzuerhalten. Diese Menge kann im Bereich von 5 bis 500 mg/Tag liegen und hängt von der Schwere
der Herzarrhythmie und von dem Gewicht des Menschen oder Säugetieres ab, dem die Verbindungen verabreicht werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert:
3- /3*-(4-Phenyl-1-piperazinyl)propyl 7-5, 5-diphenylhydantoin-maleat (MA 1856)
25t2 g (0,1 Mol) 5,5-Diphenylhydantoin wurden zu einer Lösung
von 2,3 g (0,1 Mol) Natrium in 300 ml wasserfreiem Äthanol gegeben und die Suspension eine halbe Stunde
unter Rückfluß erhitzt. Dann wurden 23,9 g (0,1 Mol) 4-Phenyl-1-(3-chlorpropyl)piperazin
langsam zu der Suspension
das
gegeben und Gemisch 16 h unter Rühren unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, das Konzentrat in Wasser suspendiert und die freie Base mit Chloroform
gegeben und Gemisch 16 h unter Rühren unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, das Konzentrat in Wasser suspendiert und die freie Base mit Chloroform
- 11 509 807/1130 ,
- 11 - 1A-45 161 '
extrahiert. Die getrockneten Auszüge wurden im Vakuum zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde in heißem Methanol gelöst
und 14 g (0,12 Mol) Maleinsäure zugegeben. Die heiße Lösung wurde filtriert und das Piltrat gekühlt. Ber entstehende
Peststoff wurde gesammelt und aus wässriger Methanollösung umkristallisiert. Ausbeute 32 g (56,2 $);
Pp 212-213,5°C(Zers.).
Berechnet für C28H30N4O2 -G4H4O4: C, 67,37; H, 5,96; N,9,82
Gefunden: . C, 67,85; H, 6,28; N,9,90
3-/3"-( 4-Phenyl-1-piperidyl)propyl 7-5, 5-diphenylhydantoin
(MA 1598)
25,2 g (0,1 Mol) 5,5-Diphenylhydantoin wurden zu einer Lösung
von 2,3 g (0,1 Mol) Natrium in 350 ml wasserfreiem Äthanol gegeben und die Suspension unter Rühren eine halte
Stunde unter Rückfluß erhitzt. Dann wurden 23,8 g (0,1 Mol) 4-Phenyl-1-(3-chlorpropyl)piperidin zugegeben und das Gemisch
unter Rühren 18h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel
wurde im Vakuum entfernt und das Konzentrat in Wasser suspendiert und mit Chloroform extrahiert. Die getrockneten
Auszüge wurden im Vakuum zu einem Peststoff eingedampft. Der Peststoff wurde aus wässriger "Methanol-DMP—Lösung
umkristallisiert. Ausbeute: 38 g (84 #); Pp 162-163°.
Berechnet für C29H51N5O2: N, 9,27
Gefunden: N, 9,30
Ein Gemisch von 38' g (0,084 Mol) der freien Base und 0,1 Mol Maleinsäure wurde in heißem Methanol-Wasser gelöst,
filtriert und abgekühlt. Der entstehende Peststoff wurde gesammelt und aus einer wässrigen Methanollösung umkristallisiert.
Ausbeute: 30,7 g (64,3 #'); Pp 223,5-224,5°C(Zers)*
Berechnet für C29H51N3O2 O4H4O4: C, 69,60; H,6,15; N, 7,38
Gefunden: C, 69,31; H,6,18; N, 7,57
- 12 5098 07/1130
- |2 - 1AH 5 161
3-/?-(4-Phenyl-1-piperidyl)äthyl 7-5, 5-diphenylhydantointiydrocTilorid (TR 2906)
12,5 g (0,05 Mol) 5,5-Diphenylhydantoin wurde zu 0,1 Mol
Natriumäthoxid in 350 ml wasserfreiem Äthanol gegeben. Das
Gemisch wurde zum Sieden erhitzt und anschließend wurden
13 g (0,05 Mol) 1-(2-Chloräthyl)-4-phenylpiperidin -HCl zugegeben.
Das Gemisch wurde 16h unter Rühren unter Rückfluß ,erhitzt, filtriert und mit IL>0 unter Bildung eines weißen
Feststoffes verdünnt.. Ausbeute: 11,5 g (52,3 $); Fp 175-177°C.
Berechnet für: C28H2QN5O2: C, 76,52; H, 6,65; N, 9,56
Gebunden: C, 76,00; H, 6,72; N, 9,25
Die freie Base (11,5 g, 0,026 Mol) wurde in das HCl-SaIz
mit HCl/2-Propanol umgewandelt, eingedampft und aus Aceton
auskristallisiert. Der Feststoff wurde zweimal aus 2-Propanol-Ither
umkristallisiert und erneut aus Methanol-Äther. Ausbeute: 6,5 g (52 #); Fp, 193-193°C (Zers.)
Berechnet für C28H29N3O2 -HCl: C, 70,65; H, 6,34; N,8,82
Gefunden: C, 71,31; H, 6,23; N,8,82
5,5-Diphenyl-3~ /2~-(4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl)-äthyl/hydantoin-hydrochlorid (tr 2913)
12,5 g (0,05 Mol) 5,5-Diphenyl-hydantoin wurden zu 0,1 Mol
Natriumäthoxid in 350 ml wasserfreiem Ithanol gegeben. Das
Gemisch wurde zum Sieden erhitzt und 16 g (0,05 Mol) 1-(2-Chloräthyl)-4-phenyl-i,2,3,6-tetrahydropyridin
· HBr zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren 16h unter Rückfluß
erhitzt, filtriert und mit H2O verdünnt, wobei ein weißer
Niederschlag entstand. Ausbeute 14 g (64 %); Fp 211-2130C.
- 13 509807/1130
- 13 - 1A-45 161
Berechnet für C28H29IT3O2: C, 76,82; H, 6,22; IT, 9,61
Gefunden: C, 77,12; H, 6,32; N, 9,34
10 g (0,032 Mol) der freien Base wurden in das HyiLrochlorid
umgewandelt mit Methanol und HCl/2-propanol, filtriert und
mit Äthylacetat verdünnt.Ausbeute: 7,3 g (48,2 $);
Fp 230-232°J(Zers.)
Berechnet für C38H27Ii3O2 -HCl: C, 70,95; H, 5,95; IT,8,86
Gefunden: C, 70,96; H, 5,98; N,8j78
5,5-Diphenyl-3- /3-(4-hydroxy-4-phenyl-1-piperidyl)-propyl
7hydantoin-hydrochlorid (TR 2916)
(A) 5,6 g N-3(4-Hydroxy-4-phenyi-1-piperidyl)propyl-harnstoff
- KOH und 8,1 g KCNO in HO wurden zu einer
Lösung von 30,7 g (0,1 Mol) 1-(3-Aminopropyl)-4-hydroxy-4-phenylpiperidin
· 2HCl in H2O gegeben. Das Gemisch wurde
1 h gerührt'und im Vakuum zur Trockne.eingedampft. Der
Rückstand wurde aus 2-Propanol-Skelly "B" umkristallisierti
Ausbeute: 10 g, (36 ^); "Fp 162-163.0C.
Berechnet für C15H23N3O3: C, 65,00; H, 8,30; N, 15,16
Gefunden: C, 64,86; H, 8,51; N, 14,86
(B) Ein Gemisch von 10 g , (0,036 Mol) N-3-(4-Hydroxy-4-phenyl-l-piperidyl)propyl-harnstoff),
3,8 g,(0,018 Mol ) Benzil, 50 ml Äthanol und 11 ml 66#ige KOH wurden unter Bildung
einer Lösung erwärmt und 1 h bei Raumtemperatur stehengelassen..
Die Lösung,wurde mit konz.HCl angesäuert und eingeengt* Das Konzentrat wurde in heißem wässrigen Äthanol
gelöst., filtriert und mit verdünnter Ifa2CO3-Lösung alkalisch
gemacht. Das rohe Produkt wurde,aus wässrigem Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 7 g (41 #); Fp 174-1750C.
-H-
609807/1130
74 | ,18; | H, | 1A-45 | 1 | 61 | 8, | 95 | |
c, | 75 | ,68; | H, | 6,64; | U", | 8, | 96 | |
c, | 6,70; | N, | ||||||
Berechnet für C20H51H5O5:
Gefunden:
Gefunden:
Die freie Base (7 g, 0,015 Mol) wurde mit HC1/2-Eröpanol/
Allylacetat in das HydroChlorid umgewandelt und aus Methanol-Äther
umkristallisiert. Ausbeute 6,5 g (86$); Pp 213-2140C(Zers.}
Berechnet für G29H51IT5O5 -HCl: C, 68,83; H, 6,36; H",8,30
Gefunden: G, 68,92; H, 6,38; N, 8,30
3-C3-t-Butylamino-2--hydroxypropyl)-5,5-diphenyl-hydantoinhydrochlorid (TR 2921)
12,6 g (0,05 Mol) 5,5-Diphenylhydantoin wurden zu 0,05 Mol
Natriumäthoxid in heißem wasserffceJanÄthanol gegeben. 6 g
Epichlorhydrin wurden zu dieser heißen Lösung gegeben und das Gemisch 3 h unter Rückfluß erhitzt, eingedampft und mit
ELo verdünnt. Das Gemisch wurde mit CHCl5 extrahiert und die
Auszüge über MgSO. getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das Konzentrat und 40 ml tert.-Butylamin in Methanol wurden
2 h unter Rückfluß erhitzt und zur Trockne eingedampft. Das Konzentrat wurde aus Benzol-Skelly "B" auskristallisiert und
aus Benzol umkriatallisiert. Ausbeute: 10 g (52,5 $>)\
Pp. 159-16O0C. ■
Berechnet für C22H2YN5O2: c>
69,27; H, 7,13 Gefunden: C, 69,76; H, 7,32
Die freie Base (10 g, 0,026 Mol) wurde mit HCl/2-Propanol
in das Hydrochlorid umgewandelt-und der Pestatoff aus Methanol-Ithylacetat
umkristallisiert. Ausbeute: 6,5 g (59,6 Jk);
Pp. 28t-283°a (Zers.) ...; .
Berechäet für C22H27Ii3O5 -HCIi C, 63,20; H, 6,75? N, 10,05
Gefunden: / C, 63,34; H,.6,69; H,'10,16
- 15 -509807/1130
- 15 - 1A-45 161
5, 5-Diphenyl-3- /?-(4-hydroxy-4-phenyl-1 -piperidyl)-äthyl
/kydantoin-hydrochlorid (TR 2921)
6,5 g konz.HCl wurden zu 13,4 g (0,076 Mol) 1-(2-Aminoäthyl)-4-hydroxy-4-phenylpiperidin
und 6 g (0,074 MoI)KGNO in einer kleinen Menge ELO gegeben. Das Gemisch wurde 1 h
gerührt und zur Trockne eingedampft. Das Konzentrat wurde 1 h in wasserfreiem Äthanol zum Sieden erhitzt und zur Trockne
eingedampftJV^x 1^70 cm* Das Konzentrat und 7,6 g
Benzil in 100 ml Äthanol wurden mit 22 ml 66$igem KOH behandelt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit
konz. HCl angesäuert und der Peststoff durch Zugabe von warmentwässrigen
Methanol gelöst. Die Lösung wurde mit verdünnter NaHCO -Lösung alkalisch gemacht und der Feststoff abfiltriert
und aus wässrigem Dirnethylformamid-Msthanol und erneut
aus wässrigem Dioxan umkristallisiert. Ausbeute: 11 g (31,8 /o); Pp, 214-2150C.
Berechnet für C28H29N5O5: C, 73,83; H, 6,41; N, 9,22
Gefunden: C, ,74,14; H, 6,52; N, 9,30
10 g (0,022 Mol) der freien Base in Methanol-Äthylacetat
wurden mit HCl/2-propanol und Ä ther in das Hydrochlorid umgewandelt.
Das Salz wurde aus 2-Propahol/ÄethanoL/Äther umkristallisiert.
Ausbeute: 6,6 g (61 #); ^P 241-242°C (Zers.).
Berechnet für C28H29N3O5 -HCl: C, 68,36; H, 6,15; H, 8,54
Gefunden: G, 68,41; H, 6,18; N, 8,47
Beispiel 8 "
3-/""3-(4-Phenyl-1 -piperidyl) propyl J-5 ,5-di(4-chlorphenyl)hvdantoin-hydrochlorid (TR 2984)
8 g, 0,025 Mol 5,5-Di(4-chlor-phenyl)hydantoin wurden zu 0,05 Mol Natriumäthoxid in 300 ml warmemwasserfreien Äthanol
gegeben. Dann wurden 6,8 g (0,025 Mol) 1(3-Chlorpropyl)-4-phenylpiperidin
zugegeben und das Gemisch unter Rühren 18 h unter Rückfluß erhitzt, filtriert und mit H2O verdünnt. Der
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- 16 - 1A-45 161
Feststoff wurde aus wässrigem Methanol-Dimethylformamid
tunkristallisiert und erneut aus wässrigem Äthanol. Auebeute: 10,0 g (76,5 #); Pp 191-192°c.
"Berechnet für C29H20Cl2N5O2: C, 66,67; H, 5,60"; N,ö,04
Gefunden: C, 66,46; H, 5,60; F,7,96
Die freie Base (10 g,0,019 Mol) in heißem wasserfesten Äthanol
wurde mit HCl-2-Propanol und Äther in das HCl-SaIz umgewandelt.
Das Salz wurde umkristalisiert aus 2-Propanol/Methanol/
Äther..Ausbeute: 9,5 g (89 #); Pp 245-2470O (Zers.)
Berechnet für C29H29Cl2N5O2 »HC1: C, 62,31; H, 5,41; N, 7,52
Gefunden: C, 62,36; H, 5,31; N, 7,26
3-/~3-(4-Phenyl-1-piperidyl)propyl 7-5-(4-methoxyphenyl)-5-phenylhydantoin-hydrochlorid (TR 2985)
7,0 g (0,025 Mol) 5-(4-Methoxy-phenyl)-5-phenylhydantoin wurden zu 0,05 Mol Natriumäthoxid in 350 ml wasserfreiem
Äthanol gegeben. Nach 30-minütigem Erwärmen wurden 6,8 g
(0,025 Mol) 1 (3-rChlorpropyl)-4-phenylpiperidin'zugegeben ,
das Gemisch 18 h unter Rühren unter Rückfluß erhitzt, filtriert und mit HO verdünnt. Der Feststoff wurde gesammelt
und aus wässrigem 2-Propanol umkristallisiert. Ausbeute:9 g (74,6S) Pp 134-1360C.
Berechnet für C50H55N5O3: C, 74,51; H, 6,88; N, 8,69
Gefunden: C, 73,55; H, 6,85; N, 8,48.
8,8 g (0,018 Mol) der freien Base in heißem wasserfreiem Äthanol
wurden mit HCl/2-Propanol und Äther in das Hydrochlorid umgewandelt.
Das Salz wurde umkristallisiert aus 2-Propanol/ Methanol/Äther. Ausbeute: 8,0 g (84,5 %); Fp. 226-227°C (Zers.)
Berechnet für C30H33N3O5 »HC1:
Gefunden:
-17-
509807/1130
c, | 69 | ,29; | H, | 6 | ,59; | N, | 8, | 08 |
c, | 69 | ,16; | H, | 6 | ,67; | N, | 7, | 94 |
- 17 - 1A-4-5 161
3-/~3-(4-PlIeny 1-1 -piperidyl) propyl J-5, 5-di(4-methoxyphenyl)hydantoin-hydroehlorid (TR 2986)
7,8 g (0,025 Mol) 5, 5-Di(4-methoxyphenyl)hydantoin wurden
zu 0,05 Mol Natriumäthoxid in 300 ml wasserfreiem Äthanol gegeben. Nach 30-minütigem Erwärmenwurden 6,8 g (0,025 Mol)
1-(3-Chlorpropyl)-4-phenylpiperidin zugegeben und das Gemisch 18h unter Rühren unter Rückfluß erhitzt, filtriert und mit
HO verdünnt. Der Peststoff wurde gesammelt und aus wässrigem
Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 10,5 g (82 ^);
Fp 163-1640C.
Berechnet für C51H55N5O4: C, 72,50; H, 6,87; N, 8,16 '
Gefunden: G, 72,76; H, 6,70;. N, 7,98
10 g (0,021 Mol) der freien Base in heißemwasserfreien Äthanol
wurden mit HCl/2-Propano.l und Äther in das Hydrochlorid umgewandelt.
Das Salz wurde aus Methanol/Äther umkristallisiert. Ausbeute: 9,7 g (90,5 f) Pp 227-2280C (Zers.).
Berechnet für C1H35N3O4 -HCl: C, 67,69; H, 6,60; N, 7,64
Gefunden: C, 67,57; H, 6,73; H, 7,55
3-/~"3-(4-Phenyl-1 -piperidyl)propyl 7-5-(4-bromphenyl)-
-5-phenylhydantoin-hydrochlorid (TR 2987)
8,3 g (0,025 Mol) 5-(4-Brom-phenyl)-5-phenylhydant.oin wurden zu 0,05 Mol Natriumäthoxid in 300 ml wasserfreiem Äthanol
gegeben und die Lösung 30 min erwärmt und anschließend 6,8 g (0,025 Mol) 1-(3-Chlorpropyl)-4-phenylpiperidin 'HCl zugegeben.
Das Gemisch wurde unter Rühren 18 h unter Rückfluß erhitzt,
filtriert und mit ELO verdünnt. Der Feststoff wurde aus wässrigem Äthanol umkristalliaiert. Ausbeute: 11,6 h
(87 #); Pp 178-1790C. .
Berechnet für C29H30BrN3O3: C, 65,41; H, 5,66; U, 7,89
Gefunden: . C, 65,42; N, 5,64; N, 8,16
-18-
509807/1130
- 18 - 1A-45 161
11g (0,020 Mol) der freien Base wurden mit HCl/2-Propanol
in das Hydrochlorid umgewandelt und umkristallisiert aus
2-Propanol/Methanol/Äther. Ausbeute: 5,6 g (47,6 <fo);
Fp 203-2060C (Zers.).
Berechnet für C29H50BrH5O2 -HGl: C, 61,22; H, 5,49; N,7,38
G, 60,84; H, 5,36; ff,7,14
3-/~3-(4-Phenyl-l-piperidyl)propyl 7-5-phenyl-5-(4-tolyl)-hydantoin-maleat (TR 2993)
6,6 g (0,025 Mol) 5-Ptienyl-5-(4-tolyl)hydantoin wurden
zu 0,05 Mol Natriumäthoxid in 300 ml wasserfreiem Äthanol gegeben und die lösung' 30 min erwärmt und mit 6,8 g(0,025 Mol)
1-(3-Chlorpropyl)-4-phenylpiperidin behandelt. Das Gemisch wurde unter Rühren 18 h unter Rückfluß erhitzt, filtriert
und mit H3O verdünnt. Der Feststoff wurde aus wässrigem Äthanol
umkristallisiert. Ausbeute: 9,5 g (81 ^) Pp 157-1590G.
Berechnet für C50H55Ii5O2: C, 77,06; H, 7,11; N, 8,99;
Gefunden: ' C, 77,72; H, 7,15; ff, 9,18;
Die freie Base (9,5 g 0,020 Mol) wurde mit überschüssiger Maleinsäure in wasserfreiem Äthanol in das Maleat umgewandelt
und mit Äther verdünnt. Ausbeute: 4,3 g (36,3 $);
Pp 216-2170C (Zers.).
Berechnet für C50H55N5O2O4H4O.: C, 69,97; H, 6,39; ff,7,20
Gefunden: C, 70,00; H, 6,50; N, 6,96
3- /~3-(4-Pheny1-1-piperidyl)propyl 7-5,5-di(4-tolyl)- hydantoin (TR 3001)
7 g 0,025 Mol 5,5-Di(4-tolvl)hydantoin wurden zu 0,05 Mol
ffatriumäthoxid in 300 ml wasserfreiem Äthanol gegeben und
di· Lösung 30 min erwärmt und Bit 6,8 g(O,O25 Mol) 1-(3-
Chlorpropyl)-4-phenyl-piperidin 'HCl behandelt. Das Gemisch
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wurde 18 ti unter Rühren unter Rückfluß erhitzt, filtriert
und mit HO verdünnt. Der Peststoff wurde viermal aus
wässrigem Äthanol und erneut aus wässrigem Aceton umkristallisiert.
Ausbeute: 1,8 g (15 ^); Fp 154-155°C. "
Berechnet für G31H35N3O2: C, 77,31; H, 7,32; N, 8,73
Gefunden: C, 77,07; N, 7,32; .N, 8,62
>2 /5-(4-Phenyl-1-piperidyl)propyl "J-^>
(4-nitrophenyl)- -5-phenylhydantoin (TR 3012)
18 g (0,06 Mol) 5-(4-Nitrophenyl)-5-phenyl-hydantoin wurden
zu 0,12 Mol Natriumäthoxid in 500 ml wasserfreiem Äthanol
gegeben und die Lösung erwärmt und 16,6 g (0,06 Mol) 1-(3-Chlorpropyl)-4-phenylpiperidin
· HCl zugegeben. Das Gemisch wurde 18 h unter Rühren unter Rückfluß erhitzt, filtriert
und mit H„0 verdünnt. Der Peststoff wurde aus wässrigem
Dimethylformamid-Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 23 g (76,7 i°) · 5 g der freien Base wurden zweimal aus wässrigem
Dimethylformamid-2-Bropanol-Eethanol und erneut aus wässrigem
Dioxan umkristallisiert. Ausbeute: 1,8 g; Pp 195-196°c.
Berechnet für C2qH3()N.O4: C, 69,86; H, 6,06; W, 11,24
Gefunden: . C, 69,44; H, 6,Q8; N, 11,00
3^/~3-(4-Phenyl-1-piperidyl)propyl 7-5-(4-aminophenyl) -5-phenylhydantoin (TR 3021).-
17,5 g (0,035 Mol) 3-/5-(4-Phenyl-l-piperidyl)-propylJ7 5-(4-nitrophenyl)-5-phenylhydantoxn
in 200 ml Eisessig und 0,6 g Pd/c (10 $>) wurden in einer Parr-Schüsselvorrichtung
reduziert. Die theoretische Menge Wasserstoff wurde aufgenommen. Das Gemisch wurde filtriert und eingeengt. Das Kon
zentrat in wässrigem Methanol wurde mit NH4OH alkalisch ge
-20-509 807/1130
- 20 - 1A-45 161
macht. Der Feststoff wurde aus wässrigem Dimetliylf ormamid/
Methanol und zweimal aus wässrigem Dioxan umkristallisiert. Ausbeute: 10,5 g (64 $); Fp 215-2170C.
Berechnet für C29H53N4O2: G, 74,33; H, 6,88; N, 11,96
Gefunden: C, 74,25; H, 7,05; N, 11,73
5,5-Diphenyl-3- /2"-hydroxy-3-(4-phenyl-1-piperidyl)-propyl
/hydantoin-oxalat (TR 3-104)
Ein Gemisch von 10 g (0,039 Mol) 5,5-Diphenylhydantoin und 10 g
Epichlorhydrin in einer Lösung von 0,039 Mol Natriumäthoxid in 300 ml wasserfreiem Äthanol wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt
und eingeengt. Das Konzentrat wurde in Äther gerührt, filtriert und eingeengt. Das Konzentrat und 6,2 g (0,039 Mol)
4-Phenylpiperidin in 200 ml wasserfreiem Äthanol wurden unter Rühren 16 h unter Rückfluß erhitzt und zu einem viskosen Öl
eingedampft. Das Öl und 5 g Oxalsäure wurden in heißem Aceton gelöst und bei Raumtemperatur stehengelassen. Der Peststoff
wurde gesammelt und zweimal aus Methanol/Äther umkristallisiert. Ausbeute 8,5 g (39 fo); Pp 119-1210C (Zers.).
Berechnet für C29H31N3O5 -C2H2O4: C, 66,54; H, 5,94; N,7,51
Gefunden: C, 67,08; H, 6,15; N,7,47
Beispiel 17 \
5,5-Di(4-tolyl)-3-/2"-hydroxy-3-(t-butylamino)propyl 7-hydantoin-hemioxalat (TR 3130)
7 g (0,025 Mol)5,5-Di(4-tolyl)hydantoin, 10 g Epichlorhydrin
und 0,025 Mol Natriumäthoxid in 200 ml wasserfreiem Äthanol wurden unter Rühren 6 h unter Rückfluß erhitzt, filtriert
und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das Konzentrat und 30 ml tert.-Butylamin in 150 ml wasserfreiem Äthanol wurden
2 h unter Rückfluß erhitzt und eingedampft. Das Konzentrat
-21-509807/1130
- 21 - 1A-45 161
wurde mit Äther verrieben, wobei sieb, das Öl verfestigte
und der Feststoff wurde aus Benzol umkristallisiert. Ausbeute: 3,5 g (34,2 <fc); Fp 168-169°C.
Berechnet für C24H31N3O3: C, 70,39; H, 7,63; N, 10,26
Gefunden: C, 69,89; H, 8,16; N, 10,15
Die freie Base (3,5 g 0,0085 Mol) und 2 g Oxalsäure in Methanol wurden mit Äther verdünnt. Das feste Salz wurde
einmal aus Methanol/Äther und ein weiteres Mal aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 1,5 g (38,7 $); Fp 283-284°C(Zers.)
Berechnet für C24H31W3O3 -1/2 C2H3O4: C,66,O7;H,7,O9; N,9,25
Gefunden: " C,66,64;H,7,12; Ii,9,56
2z /3-(4-Hydroxy-4-phenyl-1-piperidyl)propyl J-5-, 5-di-
-(4-tolyl)hydantoin (TR 3163)
6 g(o,O2 Mol)5,5-Di-(4-tolyl)hydantoin wurden zu einer Lösung
von 0,04 Mol Natriumäthoxid in 350 ml wasserfreiem Äthanol gegeben und die Lösung 30 min unter Rückfluß erhitzt. Dann
wurden 5,5 g (0,02 Mol) 1-(3-Chlorpropyl)-4-hydroxy-4-phenyl-piperidin*
zugegeben und das Gemisch 5 h unter Rückfluß erhitzt und anschließend mit Wasser verdünnt. Der Feststoff
wurde gesammelt und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 6 g (56,5 ^); Fp 181-1820C.
Berechnet für C31H35N3O3: C, 74,83; H, 7,09; N, 8,44
Gefunden: C, 75,22; H, '7,29; N, 8,42
5,7 g(0,011 Mol) der freien Base wurden mit HCl in 2-Propanol
/ Äthylacetat in das Hydrochlorid umgewandelt und umkristallisiert aus 2-Propanol/Methanol/Äthylacetat.
Ausbeute: 4,1 g (67,2 #); Fp., 230-2310C (Zers.)-.
Berechnet für C31H35N3O3 -HCl: C, 69,72; H, 6,80; N,7,87
Gefunden: C, 69,67; H, 6,77; N,7,58
-22-
50980 7/1130
Beispiel 19
Antiarrhythmische Aktivität
Antiarrhythmische Aktivität
Die antiarrhythmisclie Aktivität der erf indungsgemäß.en Verbindungen
wurde mit derjenigen von Diphenylhydantoin (I),3-(3-Diäthylaminopropyl)-5,5-diphenylhydantoin
(II), 3-/3~-(1-Piperidyl)-propyl-5,5-diphenylhydantoin
(III) und 3-(3-Morpholinopropyl)-5,5-dipheny!hydantoin
(IY) verglichen.
Die zu untersuchenden Verbindungen wurden Gruppen von 5 Mäusen
in unterschiedlichen Dosen intraperitoneal verabreicht. 10 Minuten nach der Verabreichung einer bestimmten Dosis der Verbindung
wurde eine Haus in ein zugedecktes 300 ml Becherglas gegeben, in dem sich ein mit 20 ml Chloroform getränkter Wattebausch
befand. Die Tiere wurden genau beobachtet und sofort nach dem Atemstillstand aus dem Becherglas entfernt. Das Herz wurde
schnell freigelegt, durch einen Schnitt durch die Bauchdecke,das
Diaphragma, den Thorax und das Perkardium, um die Kammergeschwindigkeit
und den Rhythmus visuell zu beobachten. Die Herzkammerkontraktionen
wurden 30 Sekunden lang gezählt. "Ha cn. dem von Lawson angegebenen Verfahren wurden Tiere mit einer Kammergeschwindigkeit,
die nicht über 100 Kontraktionen während einer 30 Sekunden langen Beobachtungszeit hinausging, als geschützt
angesehen. Die mit jeder Dosis erhaltenen Ergebnisse wurden verwendet, um die mittlere v/irksame Dosis' (ED1- ) nach dem Verfahren
von Litchfield und Wilcoxon (J.Pharmacol. Exp.Therap. 9.6:
99-11.3 /T949_7zu berechnen. Todesfälle, die nach, der Verab- ·
reichung jeder Dosis eintrafen, jedoch bevor das Tier dem Chloroform ausgesetzt wurde, wurden notiert, um die minimale
lethale Dosis für jede Verbindung zu bestimmen. Die Ergebnisse sind in Tabelle A angegeben.
In Tabelle A sind die erfindungsgemäßen Verbindungen durch die
oben und in den Beispielen erwähnten arabischen Ziffern gekennzeichnet.
Die römischen Ziffern beziehen sich auf die oben angegebenen Vergleichsverbindungen.
-23-
509807/1130
-23-TabelleA
ED50 (95$ GL) | MLD | MLD/ED | ^9,77 | |
Verbindung | mg/kg | mg/kg | - | 23r71 |
16,4(8-35) | ^160 | . >1t85 | ||
1 (M 1586) | 13,5(7-26) ■ | 320 | 5f35 | |
2 (MA 1598) | 96jO(5O-182) | 7178 | 10,62 | |
4 (TR 2913) | 5T8(3-11) - | 31 | >2f28 | |
5 (TR 2916) | 9,4(6-15) | 100 | •75,24 | |
6 (TR 2921) | 75TO(39-142) · | 7 178 | 72,98 | |
8 (TR 2984) | 34,0(18-63) | 7178 | >5f13 | |
10 (TR 2986) | 33,5(22-52) | ^TOO | ^22,20 | |
11 (TR 2987) | 19,5(11-35) | ^100 | 79,52 | |
12 (TR 2993) | 4,5(2-12) | ^100 | >29-4O | |
13 (TR 3001) | 10,5(5-21) | 7100 | 7 4«17 | |
14 (TR 3012) | 3,4(2-7) | 7IOO | 2,54 | |
15 (TR 3021) | 24,0(11-56) | 7IOO | 4,00 | |
18 (TR 3163) | 394,0(296-529) | 1000 | 1,63 | |
I | 14,0(8-26) | 56 | 2f34 | |
II | 19,0(11-35) | 31 | ||
III | 76,0(35-163) | 178 | ||
IV | ||||
q ist die mittlere wirksame Dosis in mg/kg, intraperitoneal;
95/j OL gibt die Zuverlässigkeitsgreiize in mg/kg an.
MLD ist die minimale lethale Dosis in mg/kg intraperitoneal.
MLD/EDp-Q ist der therapeutische Index;der mit der minimalen
lethalen Dosis berechnet wurde.
•Die Wirkung der erfindungsgeinäßen Verbindungen auf die refraktorische
Periode im Vorhof wurde untersucht und mit derjenigen
von Hydantoin nach dem Verfahren von Dawes (Brit. J. Pharmacol., 1: 90, ^"1946^7) verglichen.
-24-
509807/1 130
Der Vorhof von Meerschweinchen, der sich in einer isolierten
Organkammer befand, wurde elektrisch mit zunehmenden Frequenzen stimuliert, während die daraus folgenden mechanischen Kontraktionen
aufgezeichnet wurden. Der minimale Intervall zwischen zwei aufeinander folgenden Stimuli, der erforderlich war, um
eine mechanische Reaktion hervorzurufen, wurde vor und nach der Inkubation mit unterschiedlichen Konzentrationen der' zu untersuchenden
Verbindung bestimmt. Der so bestimmte minmale Intervall xn-
ist ein direktes Maß für die refraktorische Periode des Gewebes, und eine Verlängerung dieses Intervalls zeigt eine erhöhte refraktorische
Periode an. Aus der Zunahme der minimalen beobachteten Intervalle mit jeder Konzentration wurde für jede Verbindung
diejenige Menge bestimmt, die erforderlich ist, um den Intervall
um 50% gegenüber dem Vergleichswert zu erhöhen(ED(-0).
Wie aus Tabelle B hervorgeht, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen
(wieder durch die arabischen Ziffern der Beispiele charakterisiert) wirksamer zur Verlängerung der refraktorischen
Periode des Vorhofs (und führen darait zu einer geringeren Herzdepression)
als die Stammverbindung Dipheny!hydantoin (bezeichnet
. als DPH).
-25-
509807/1130
Verbindung EOrQ, /ug/ral
1(MA 1586) 4.4
2(MA 1598) . 1.1
4(TR 2913) 5.7
5(TR 2916) VIO.O
6(TR 2921) 1.5
8(TR 2984) >10.0
10(TR 2986) 6.4
11(TR 2987) 4.0
12(TR 2993) . 4.8
13(TR 3001) >10.0
14(TR 3012) 8.3 -
15(TR 3021) 3,.7
18(TR 3163) · 1.9
DPH (I) 20.0
Patentansp32U.ch
509807/1130
Claims (1)
- 3-substituierte Diphenylhydantoine der allgemeinen Foruel12in der R und R jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine niedere Alkoxygruppe mit 1 Ms 5 Kohlenstoffatomen, eine Amino- oder Mtrogruppe, R eine Methylen; Athyleny Trimetliylenf 2-Hydroxy-trimethylen7 Tetramethylen-oder 2-Hydroxy-tetramethylengruppe und R^ eine ^Phenyl-i-piperidyl-^-Hydroxy^-phenyl-ipiperidyl-,4-Phenyl-i,2,3,6-tetrahydropyridyl-, 4rHienyl-1-piper a zinylgsuppe, eine niedere Alkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder eine niedere Dialkylaminogruppe mit 2 bis Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie deren pharmakologisch geeignete Säureadditionssalze.62XIY509807/1130
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US381021A US3892748A (en) | 1973-07-20 | 1973-07-20 | 5,5-Diphenyl-3-(piperidino, tetrahydropyridyl-1-and piperazino)-hydantoins |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2434951A1 true DE2434951A1 (de) | 1975-02-13 |
DE2434951B2 DE2434951B2 (de) | 1976-09-16 |
DE2434951C3 DE2434951C3 (de) | 1977-05-18 |
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ID=23503349
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19742434951 Expired DE2434951C3 (de) | 1973-07-20 | 1974-07-19 | In 3-stellung basisch substituierte diphenylhydantoine |
Country Status (9)
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