DE2322880C2 - 4-(Imidazolin-2-ylamino)-2,1,3-benzothiadiazole und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
4-(Imidazolin-2-ylamino)-2,1,3-benzothiadiazole und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
worin Ri und R2 jeweils unabhingig voneinander für
Wasserstoff, Chlor oder Brom, Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen, und
ihre Säureadditionssalze.
2. 4-{2-imidazolin-2-yl-amino)-5-chior-2,I3-benzothiadiazol und seine Säureadditionssalze.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter
Weise entweder
a) Verbindungen der allgemeinen Formel H,
(ID
20
25
JO
35
HN R4
worin Ri und R2 obige Bedeutung besitzen und
eines Amins abspaltbare Gruppe steht, bzw.
deren Säureadditionssalze mit Athylendiamin,
bzw. seinen Monosäureadditionssalzen, umsetzt
oder
45
c) Verbindungen der allgemeinen Formel V,
NH
(V)
worin Ri und R2 obige Bedeutung besitzen und
Y für Sauerstoff oder Schwefel steht, einem Ringschluß unterwirft, oder
d) Verbindungen der allgemeinen Formel VI,
NH
CN
worin Ri und R2 obige Bedeutung besitzen, mit
Athylendiamin, bzw. seinen Monosäureaddditionssalzen umsetzt, oder
e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I1 worin zumindest einer der
Substituenten Ri und R2 für Chlor oder Brom
steht, Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin zumindest einer der Substituenten Ri und
R2 for Wasserstoff steht, chloriert oder bromiert,
und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen
Säureadditionssalze isoliert
4. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es
eine Verbindung gemäß Anspruch 1 neben üblichen
50
Die Erfindung betrifft 4-(imidazolin-2-ylamino)-2,lr3-benzothiadiazole der allgemeinen Formel I,
(IV)
worin Ri und R2 obige Bedeutung besitzen und
X und Z jeweils für eine reaktive mit dem Wasserstoffatom eines Amins abspaltbare
Gruppe stehen, mit Athylendiamin umsetzt oder
worin Ri und R2 jeweils unabhängig voneinander für
Wasserstoff, Chlor oder Brom, Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen, und ihre
Slureadditionssatze, sowie Varfahren zur Herstellung
von Verbindungen der allgemeinen Formel I,
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in ihrer tautomeren Form auftreten, die durch die
allgemeine Formel Ia,
(II)
b)
HN
worin Ri und Rj obige Bedeutung besitzen und Ra
für eine reaktive, mit einem Wasserstoffatom eines Amins abspaltbare Gruppe steht, bzw. deren
Säureadditionssalze mit Athylendiamin, bzw. seinen Monosäureadditionssalzen, umsetzt oder
Verbindungen der allgemeinen Formel IV,
(IV)
worin Ri und Ri obige Bedeutung besitzen und X
und Z jeweils für eine reaktive mit dem Wasserstoffatom eines Amins abspaltbare Gruppe
stehen, mit Athylendiamin umsetzt oder
da)
20
worin Ri und R2 obige Bedeutung besitzen, wiedergegeben wird. Obzwar die Verbindungen der allgemeinen
Forme! Is, bzw. Verfahren zu deren Herstellung,
ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind, werden aus
praktischen Gründen die Verbindungen der allgemeinen Formeln I und Ia unter der allgemeinen Formel I
zusammengefaßt
Erfindungsgemäß kann man zu Verbindungen der allgemeinen Formel I gelangen, indem man in an sich
bekannter Weise entweder
a) Verbindungen der allgemeinen Formel II,
NH2-CH2-CH2-NH-C =
worin R| und R2 obige Bedeutung besitzen und Y
:ür Sauerstoff oder Schwefel steht, einem Ringschluß unterwirft, oder
Verbindungen der allgemeinen Formel VI,
(VI)
worin Ri und R2 obige Bedeutung besitzen, mit
Athylendiamin. bzw. seinen Monosäureadditionsj5 salzen umsetzt, oder
e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
der allgemeinen Formel I, worin zumindest einer
der Subsiiiuenten R1 und R2 für Wasserstoff steht,
chloriert oder bromiert
Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in ihre Salze übergeführt
werden und umgekehrt
Das im Abschnitt a) angegebene Verfahren kann wie folgt durchgeführt werden, wobei es in diesem
Verfahren zweckmäßig ist, die Verbindungen der allgemeinen Formel II in Form von freien Basen zu
verwenden, falls als Reaktionspartner Monosalze des Äthylendiamins verwendet werden.
Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin die reaktive abspaltbare Gruppe Rt
zweckmäßigerweise für eine -S-R5-, eine -NH-NOr, "sine —NH-R5- oder eine —O—Rs-Gruppe,
worin R5 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet, jedoch nicht für Halogen
steht, bzw. deren Säureadditionssalzen mit Athylendiamin, bzw. von basischen Verbindungen der allgemeinen Formel II mit dem Monosalz des Äthylendiamins,
erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Überschusses von Athylendiamin, bzw. in der letztgenannten Reaktion
in einem Überschuß des Monosalzes von Athylendiamin bei Temperaturen zwischen 50 und 20O0C, vorzugsweise
110-1700C, während 10 Minuten bis 24 Stunden und
gegebenenfalls in inerten Lösungsmitteln wie Alkoholen mit 1 -8 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methanol oder Äthanol, gegebenenfalls im Gemisch mit
Wasser oder in Gemischen dieser Alkohole, bzw. in
Dioxan, Nitromethan oder Nitrobenzol, Die Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel II können auch in
unisolierter Form in die obige Reaktion eingesetzt werden.
Als Säureadditionssalze von Verbindungen der allgemeinen Formel II verwendet man insbesondere
deren Hydrojodide, Hydrobromide oder Hydrochloride und als Monosalze des Äthylendiamins insbesondere
dessen Hydrojodide und Tosylate,
Das im Abschnitt b) angegebene Verfahren kann wie folgt durchgeführt werden:
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin die reaktiven abspaltbaren Gruppen
X und Z entweder für ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, oder für eine S-R5-, eine O—Rs-, eine
-NH-NO2- oder eine NH-Rs-Gruppe stehen, worin
&5 obige Bedeutung besitzt, mit Äthyiendiamin erfolgt
vorzugsweise in Gegenwart eines Überschusses an Äthyiendiamin, gegebenenfalls in inerten Lösungsmitteln,
wie Alkoholen mit 1-8 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methanol oder Äthoxyäthanol, Dioxan,
Aceton, Nitrobenzol oder Xylol bei Temperaturen zwischen 00C und der Siedetemperatur des eingesetzten
Lösungsmittels. Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin X und Z für ein
Halogenatom, vorzugsweise Chlor, steht, mit Äthyiendiamin ist mit der Freisetzung von 2 Mol Halogenwasserstoff
verbunden und erfordert entweder eine entsprechende zusätzliche Menge Äthyiendiamin oder
eine entsprechende Menge eines Säureacceptors, wie Alkalicarbonate, Alkalilaugen oder tertiäre Amine.
Das im Abschnitt c) angegebene Verfahren kann wie folgt durchgeführt werden:
Der Ringschluß von Verbindungen der allgemeine·.!
Formel V erfolgt zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Alkoholen mit 1—5
Kohlenstoffatomen, wie Methanol oder Äthanol, Wasser, Dimethylformamid, bei Temperaturen zwischen 20
und 1500C, vorzugsweise zwischen 60 und 110° C,
zweckmäßigerweise in Gegenwart von Basen, beispielsweise Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden, wie
Kalium- oder Natriumhydroxid, oder von Schwermetallverbindungen, wie beispielsweise Quecksilberoxid
oder Bleiacetat
Das im Abschnitt d) angegebene Verfahren kann wie folgt durchgeführt werden:
Verbindungen der allgemeinen Formel VI werden mit Äthylendiamin bzw. seinen Monojalzen, vorzugsweise
in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol mit 3-8 Kohlenstoffatomen, wie
n-Pentanol, bei Temperaturen zwischen 50 und 2000C,
vorzugsweise zwischen 110 und 1600C, umgesetzt. Die
Umsetzung erfolgt vorzugsweise jn Gegenwart eines Überschusses von Moncsalzen des Äthylendiamins.
Falls als Reaktionspartner das basische Äthyiendiamin verwendet wird, kann ein Überschuß desselben
das Lösungsmittel ersetzen.
Das im Abschnitt e) angegebene Verfahren kann wie folgt durchgeführt werden:
Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren Säureadditionssalzen, in der
mindestens einer der Reste Ri und R2 Wasserstoff
bedeutet, mit Chlorierungs- bzw. Bromierungsmiiteln
wie Chlor, Brom, Sulfurylchlorid, N-Brom-succinimid erfolgt zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel,
vorzugsweise halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff
oder Äthylenchlorid, Eisessig, Dioxan, Acetom-
tril, t-Butylamin, Äthyiendiamin, Wasser, bei Temperaturen
zwischen -20 und 12O°C gegebenenfalls in Gegenwart von Basen, beispielsweise Alkaiicarbonaten
oder tertiären Aminen.
Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinsn Formel I können aus dem Reaktionsgemisch auf an sich
bekannte Weise, beispielsweise durch Extraktion, Ausfällung oder Salzbildung, isoliert und auf an sich
bekannte Weise, beispielsweise durch Umkristallisation, gereinigt werden.
Die im Verfahren des Abschnittes a) als Ausgangsverbindungen
verwendeten Verbindungen II, worin R4 die Gruppe — S—R5 bedeutet, können z.B. erhalten
werden, indem man 4-Amino-2,13-benzothiadiazole der allgemeinen Formel III,
(III)
worin Ri und R2 obige Bedeutung besitzen, mit
Benzoylchlorid und Ammoniumrhodanid in Aceton bei Temperaturen zwischen -10 und +6O0C umsetzt, die
gebildeten N-Benzoyl-N'-(2,lß-benzothiadiazol-4-yI)-thioharnstolfe
mit einer wässerigen Alkalimetallhydroxid-Lösung bei Siedetemperatur verseift und die
erhaltenen N-(2,l 3-Benzothiadiazol-4-yl)-thioharnstoffe
der allgemeinen Formel VII,
(VlI)
H2N S
worin Ri und R2 obige Bedeutung besitzen ( =
tautomere Form der Verbindung II R4=-SH), zur Herstellung von Verbindungen II, worin R4 für
—S-Alkyl steht, mit Alkylhalogeniden, insbesondere
Alkyljodiden in Alkoholen, wie Methanol, umsetzt und
aus dem Reaktionsprodukt S-Alkyl-Isothioharnstoffe
mit geeigneten Basen, beispielsweise wässerigen Alkalimetallhydroxid,
freisetzt
uei Verwendung von Silbercyanat anstelle von Ammoniumrhodanid, wobei die Alkylierung in alkalischer
Lösung erfolgt, gelangt man zu Verbindungen II, worin R4 für den -O—Rs-Rest steht
Zu Verbindungen II, worin R4 für einen —NH-NO2-Rest
steht, gelangt man durch Umsetzung von Verbindungen III mit Methylnitroso-guanidin auf an
sieh bekannte Weise und zu Verbindungen II, worin R4
für einen NH-R5-ReSt steht gelangt man, Lidern man
Verbindungen HI mit Cyanamid oder einem Alkylcycnamid,
dessen Alkylrest 1 - 3 Kohlenstoffatome besitzt, in Gegenwart einer Säure auf an sich bekannte Weise
umsetzt.
Verbindungen Il mit anderem Rest R* können auf
analoge Weise hergestellt werden.
Die Verbindungen III sind bekannt oder können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.
Die im Verfahren des Abschnittes b) als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen IV, worin X und
Z Chlor bedeuten, können z. B. erhalten werden, indem man 4-Amino-2,l,3-benzothiadiazole der Formel III mit
Thiophosgen in 4 N-Chlorwasserstoffsäure bei Raumtemperatur umsetzt und die dabei erhaltenen 4-Isothiocyanato-2,l,3-benzothiadiazole
mit Chlorgas, vorzugsweise in Tetrachlorkohlenstoff, bei leichter Kühlung, reagieren läßt. Zu den übrigen Verbindungen IV gelangt
man auf an sich bekannte Weise, beispielsweise ausgehend von Verbindungen IV, worin X und Z jeweils
Chlor bedeuten.
Die im Verfahren des Abschnittes c) als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen V können wie
nachfolgend beschrieben, hergestellt werden:
Verbindungen III werden mit Phosgen oder Thiophosgen, vorzugsweise in 4 N-Chlorwasserstoffsäure,
bei Raumtemperatur umgesetzt und die dabei erhaltenen 4-Isocyanato-bzw. 4-Isothiocyanato-thiadiazole mit
Äthylendiamin in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform, bei Raumtemperatur reagieren gelassen.
Die im Verfahren des Abschnittes d) als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen VI können wie
folgt hergestellt werden:
Verbindungen VII werden in einem wässerig-alkalischen Medium, beispielsweise in einer Lösung eines
Alkalimetallhydroxide, wie Kaliumhydroxid, in Wasser gelöst, die Lösung zum Sieden erhitzt und die siedende
Lösung mit Entschwefelungsmitteln, beispielsweise Schwermetallsalzen, wie Bleiacetat, versetzt.
Die basischen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche sich nötigenfalls in an sich bekannter Weise
aus erhaltenen Säureadditionssalzen freisetzen lassen, sind bei Raumtemperatur feste, gegebenenfalls kristalline
oder ölige Verbindungen, die durch Umsetzen mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren in
ihre Säureadditionssalze übergeführt werden können. Hierfür sind als anorganische Säuren beispielsweise
Halogenwasserstoffsäuren und als organische Säuren beispielsweise Essigsäure oder Maleinsäure geeignet.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I zeichnen sich durch
pharmakodynamische Eigenschaften aus. Insbesondere besitzen die Verbindungen I im Tierversuch eine
Antitremor- und Antirigorwirksamkeit. Die Antitremorwirksamkeit zeigt sich bei Maus und Ratte nach i. p.
oder p. o. Verabreichung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einer Dosis von 1 bis 50 mg/kg.
Zur Festhaltung der Antitremorwirksamkeit der
J Verbindungen der allgemeinen Formel I wird folgender Test verwendet:
Am Vorabend des Versuchstages wird den für den I Versuch vorgesehenen Mäusen (50% männl. und 50%
Iweibi. Tiere) das Futter weggenommen. Für den Test !werden Gruppen mit jeweils 10 Tieren herangezogen,
110 weitere Tiere bilden die Kontrollgruppe.
Die zu prüfende Substanz wird an die Gruppen in !steigenden Dosen von 10 bis 100 mg kg Lp. oder p. o.
!verabreicht Die Tiere der Kontrollgruppe erhalten !physiologische Kochsalzlösung. 30 Minuten nach
!Verabreichung der zu prüfenden Substanz erhalten alle
Tiere 100 mg/kg p. o. der das Zittern auslösenden Substanz (2!6-DichIorpheny!-acetimidoy!ureid) verabreicht
5,10,15 und 20 Minuten nach Verabreichung der das
Zittern auslösenden Substanz werden die Tiere nach folgendem Score beurteilt:
2 = starkes Zittern
I = schwaches Zittern
0 = kein Zittern
Auswertung
Für die ersten drei Messungen (5, 10 und 15 Minuten) wird das Betragen jeder einzelnen Maus bestimmt und
die Gruppendurchschnittswerte folgendermaßen bewertet:
Gruppe starkes Zittern
= Durchschnitte 1,5-2,0
Gruppe schwaches Zittern
Gruppe schwaches Zittern
= Durchschnitte 0,5-1,5
Gruppe ohne Befund
Gruppe ohne Befund
= Durchschnitte 0-0,5
Die Antirignrviirlfsarnkpif Her Verbindungen der
allgemeinen Formel I zeigt sich bei Ratten in einer Dosis zwischen 0,001 und 0,1 mg/kg nach i. v. Verabreichung.
Zur Feststellung der Antirigorwirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I wird folgender
Test verwendet:
Ratten werden jeweils 7,5 mg/kg Droperidol i. p. injiziert, worauf diese Tiere einen Rigor entwickeln, der
mit Hilfe eines Elektromyographen gemessen werden kann. Es wird die Hosis an Wirksubstanz festgestellt, die
i. v. injiziert werden muß, um den Rigor der Ratten zu hemmen.
Die obige Dosis zwischen 0,001 und 0,1 mg/kg bei i. v.
Verabreichung entspricht einer Dosis zwischen 0,02 und 2 mg/kg bei oraler Verabreichung.
Aufgrund der obigen Wirkung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I angezeigt zur Behandlung des
Rigors und des Tremors.
Für die obige Anwendung hängt dir. zu verabreichende
Dosis von der verwendeten Verbindung und der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Im
allgemeinen erhält man zufriedenstellende Resultate, wie oben angegeben, bei p. o. oder parenteraler
Verabreichung in einer Dosis von 0,01 bis 50 mg/kg Tierkörpergewicht. Bei größeren Säugetieren ist eine
täglich zu verarbreichende Menge zwischen 10 und 400 mg angezeigt. Diese täglich zu verabreichende
Menge kann auch in kleineren Dosen 1 — 5mal täglich oder in Retardform verabreicht werden. Eine Einheitsdosis, beispielsweise eine zur oralen Verabreichung
geeignete Tablette kann zwischen 10 und 60 mg des Wirkstoffs zusammen mit geeigneten, pharmazeutisch
indifferenten Hilfsstoffen, wie Lactose, Maisstärke, Talk oder Magnesiumstearat, enthalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können ferner als Myotonolytika und Muskelrelaxantien verwendet
werden, wie dies beispielsweise unter Verwendung des von Teschendorf et al. (Arch. Exp. Pharmacol,
266 [1970], 467-468) beschriebenen Tests festgestellt wurde. Die für diese Anwendung zu verabreichende
Dosis hängt von der verwendeten Verbindung, der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Eine
bemerkenswerte muskelrelaxierende Wirkung erhält man bei Verabreichung von Verbindungen der allgemeinen
Formel I an Kaninchen L v. in einer täglichen Dosis zwischen 0,01 und 0,1 mg/kg Tierkörpergewicht Im
allgemeinen erhält man bei Tieren günstige Resultate mit täglichen Dosen von 0,001 bis 1 mg/kg Tierkörpergewicht
Bei größeren Säugetieren soll die tägliche Dosis von Verbindungen der allgemeinen Formel I zwischen 1 und
10 mg, z. B. zwischen 1 und 6, vorzugsweise zwischen 1,5
und 3 mg, betragen. Eine Einheitsdosis, beispielsweise eine zur oralen Verabreichung geeignete Tablette, kann
zwischen 0,25 und 5 mg des Wirkstoffes zusammen mit geeigneten pharmazeutisch indifferenten Hilfsstoffen
enthalten.
Aus der folgenden Versuchstabelle geht die überlegene
musxelrelaxierende Wirkung einiger erfindungsgemäßer Verbindungen im Vergleich mit Baclofen hervor.
Die Werte wurden nach dem Verfahren von Teschendorf(vgl. oben) ermittelt:
Versuchstabelle
4-(2-imidazolin-2-yl-amino)-5-methyl-2,l,3-benzoi:hiadiazol
(Beispiel 2)
4-(2-imidazolin-2-yl-amino)-5-chlor-2,l,3-benzothiadiazol
(Beispiel 3 oder 6)
7-ChloM-(2-irnidazolin-2-yl-amino)-5-rnethyI-2,l,3-benzcithiadiazol
(Beispiel 7)
J,7-Diriieiiiyi-4-(2-iitiiuaiuiiri-2-yi-äiVMi"iü)-2,i,3-i3c:riZui!MäLiiäZOl
(Beispiel 13)
5-Chlor-4-(2-imidazolin-2-yl-amino)-7-methyl-2,l,;)-benzothiadiazol
(Beispiel 14)
5,7-Dichlor-4-(2-imidazolin-2-yl-amino)-2,l,3-ben;!othiacliazol
(Beispiel 15)
rAmino-/Hp-chlorphenyl)buttersäure (Baclofen)
rAmino-/Hp-chlorphenyl)buttersäure (Baclofen)
| Muskeltonus· Kaninchen ED50 mg/kg i.V. |
LD50 Maus mg/kg p.o. |
| 0,17 | 610 |
| 0,019 | 464 |
| 0,09 | 464 |
| 0,041 | 240 |
| 0,008 | 197 |
| 0,085 0,3 |
464 ca. 350 |
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können ebenfalls in Form von deren Säureadditionssalzen
verabreicht werden, die den gleichen Grad an Aktivität btsitzen wie die freien Basen.
Die Verabreichung von Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren Salzen kann entweder oral in
Form von Tabletten, Granulaten, Kapseln oder Dragees oder parenteral in Form von Injektionslösungen
erfolgen.
Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R4
für eine —NH-R5-Gruppe steht, sind nicht nur
Zwischenverbindungen, sondern besitzen ebenfalls pharmakodynamische Eigenschaften, die sich insbesondere
in einer Antitremor- und Antirigorwirksamkeit äußern, die größenordnungsmäßig der Wirksamkeit von
Verbindungen der allgemeinen Formel I entspricht
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Grad Celsius angegeben, die Raumtemperatur
beträgt zwischen 20 und 300C, falls nicht anders gesagt
wird. Die Chloroformlösungen werden entweder mit Natriumsulfat (wasserfrei) oder wasserfreiem Calciumsulfat
getrocknet.
Essigester 4-(2-Imidazolin-2-yl-amino)-2,l,3-benzothiadiazol vom Schmelzpunkt 192-193°.
Den in diesem Beispiel verwendeten Ausgangsstoff erhält man wie folgt:
Die Lösung von 15 g Ammoniumrhodanid in 200 ml Aceton wird im Eisbad mit 19,7 ml Benzoylchlorid
versetzt und 10 Minuten lang gerührt. Diese Lösung wird zusammen mit 20 g 4-Amino-2,lr3-benzothiadiazol
1 Stunde lang am Rückfluß zum Sieden erhitzt, abgekühlt und mit der 4fachen Menge Wasser verdünnt.
Der Niederschlag wird abfiltriert und mit 200 ml einer 2 N-wässerigen Natriumhydroxid-Lösung rasch zum
Kochen gebracht Nach 5 Minuten wird die Lösung abgekühlt und mit Eisessig schwach angesäuert Der
Niederschlag wird mit Wasser gewaschen, mit wenig Methanol ausgekocht und mit Äther gewaschen. Der auf
diese V/eise erhaltene Nr(2,13-Benzothiadiazol-4-yl)-thiohamstoff
wird zusammen mit 15 g Methyljodid in SO ml Methanol 1 Stunde lang gekocht und das Gemisch
danach zur Trockne eingedampft Man erhält rohes S-MethyI-N-(2,l,3-benzothiadiazol-4-yl)-isothiuroniumjodid,
das ohne weitere Reinigung in oben stehende Reaktion eingesetzt wird.
Beispiel 1
4-(2-ImidazoIin-2-yl-amino)-2,13-benzothiadiazoI
4-(2-ImidazoIin-2-yl-amino)-2,13-benzothiadiazoI
13,4 g S-Methyl-N-(2,l,3-benzothiadiazol-4-yI)-isothiuronium-jodid
werden in 30 ml Methanol suspendiert und die Suspension mit 3 ml Äthylendiamin versetzt
Das Gemisch wird 1 Stunde lang unter Rückfluß gekocht Dann wird das Lösungsmittel abgedampft und
der Rückstand 2 Stunden lang auf 140° erhitzt Das abgekühlte Produkt wird zwischen 200 ml Chloroform
und 50 ml 2N-wäßriger Natriumhydroxid-Lösung ver teilt die organische Phase getrocknet und eingedampft
Der PJJckstand ergibt nach deir. Umkris&liisieren aus
55
60
4-{2-Imidazolin-2-yl-amino)-5-methyl-2,13-benzothiadiazol
13 g S-Methyl-Nn(5-methyl-2,13-benzothiadiazol-4-yl)-isothiuronium-jodid
werden in 100 ml Methanol gelöst, und die Lösung bei Raumtemperatur mit einer
Lösung von 2,7 ml Äthylendiamin in 20 ml n-Amylalkohol versetzt Danach wird das Gemisch während 1
Stunde unter Rückfluß gekocht Anschließend wird das Methanol abdestiLliert und der Rückstand während 1
Stunde auf 135° erhitzt. Drs abgekühlte Produkt wird alsdann zwischen 300 ml Chloroform und 100 ml einer 2
N-wässerigen Natriumhydroxid-Lösung verteilt, die organische Phase getrocknet und eingedampft. Der
Rückstand wird mit 200 ml Äther verrieben, abfiltriert, aus Methanol unter Zusatz von etwas Aktivkohle
umkristallisiert und ergibt so 4-(2-lmidazolin-2-yl-amino)-5-methyl-2,l,3-benzothiadiazol vom Schmelzpunkt
225-228°.
Den in diesem Faispiel verwendeten Ausgangsstoff erhält man wie folgt:
Eine Lösung von 11,5g Ammoniumrhodanid in
150 ml Aceton wird im Eisbad mit 14 ml Benzoylchlorid versetzt und danach während 10 Minuten gerührt. Diese
Lösung wird zusammen mit 16 g 4-Amino-5-methyl-2,1,3-benzothiadiazol 1 Stunde lang am Rückfluß zum
Sieden erhitzt Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit der 4fachen Menge verdünnt. Der
Niederschlag wird abfiltriert und mit 150 ml einer 2 N-wässerigen Natriumhydroxid-Lösung schnell zum
Kochen gebracht und 5 Minuten !ar.g am Sieden
gehalten. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt mit Eisessig schwach sauer gemacht, der
Niederschlag abfiltriert, mit Äther gewaschen und aus Methanol umkristallisiert
Derauf diese Weise erhaltene N-(5-Methyl-2,l,3-benzothiadiazoI-4-yl)-thioharnstoff wird zusammen mit
12 g Methyljodid in 20OmI Methanol 1 Stunde lang gekocht und das Gemisch danach zur Trockne
eingedampft Man erhält rohes S-Methyl-N-(5-methyl-2,l,3-benzothiadiazol-4-yl)-isothiuronium-jodid, das
ohne Reinigung in oben stehende Reaktion eingesetzt wird.
4-(2-ImidazoIin-2-yl-amino)-5-chlor-2,1,3-benzothiadiazol
9,8 g S-Methyl-N-(5-ChIor-2,U-benzothiadiazol-4-yl)-isothiuronium-jodid werden zusammen mit 50 ml
Methanol und 1,8 ml Äthylend'smin 1 Stunde lang am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Danach wird das
Lösungsmittel abgedampft und der noch feuchte Rückstand zusammen - mit 20 ml N-Amylalkohol 1
Stunde lang unter Rückfluß gekocht. Danach wird das Gemisch mit 500 ml Chloroform und I50mI Wasser
geschüttelt bis alles gelöst ist Die wässerige Phase wird mit 40 ml einer 2 N-wässerigen Natriumhydroxid-Lösung versetzt und mit 200 ml Chloroform ausgeschüttelt.
Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Nach dem Umkristallisieren des Rückstandes aus
Methanol unter Zusatz von etwas Aktivkohle erhält man 4-(2-Imidazoün-2-yl-amino)-5-chlor-2,lr3-benzothiadiazol vom Schmelzpunkt 221 -223".
Den in diesem Beispiel verwendeten Ausgangsstoff erhält man wie folgt:
Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von 19 g 4-Amino-5-chIor-2,l ,3-benzothiadiazol erhält man N-(5-ChIor-2,lrJ-benzothiadiazol-4-yl)-thioharnstoff, welcher mit 9 g Methyljodid in
150 ml Methanol 1 Stunde lang gekocht wird. Nach Eindampfen erhält nun rohes S-Methyl-N-(5-chlor-2,lß-benzothiadiazol-4-yl)-isothiuronium-jodid, das
ohne weitere Reinigung in oben stehende Reaktion eingesetzt wird.
Beispiel 4 4-(2-lmidazolir.-2-yl-amino)-5-methoxy-
2,1 3-benzothiadiazol
13,4 g S-Methyl-N-(5-methoxy-2,I,3-benzothiadiazol-■->
4-yl)-isothiuronium-iodid werden in 150 ml Methanol gelöst, und die Lösung mit einer Lösung von 2,8 ml
Äthylendiamin in 50 ml Amylalkohol versetzt. Das erhaltene Gemisch wird eine Stunde lang unter
Rückfluß gekocht. Darauf wird der Methylalkohol in abgedampft und die Lösung bei einer Badtemperatur
von 155° während 1 Stunde gekocht. Danach kühlt man auf Raumtemperatur ab. Zur Aufarbeitung wird diese
Lösung mit 120 ml einer 2 N-wässerigen Natriumhydroxid-Lösung behandelt und mit 300 ml Chloroform
ausgeschüttelt. Der ungelöste Rückstand wird abfiltriert und in I Liter Chloroform heiß gelöst. Die organischen
Phasen werden vereinigt, getrocknet und durch Aktivkohle filtriert. Durch Einengen dieser Lösung
erhält man 4-(2-Imidazolin-2-ylamino)-5-methoxy-2,1,3-benzothiadiazol vom Schmelzpunkt 231 —234°.
Den in diesem Beispiel verwendeten Ausgangsstoff
erhält man wie folgt:
Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von 19 g 4-Amino-5-methoxy-2,l,3-benzothiadiazol erhält man N-(5-Methoxy-2,l,3-benzo-
thiadiazol-4-yl)-thiaharnstoff, welcher mit 14 g Methyljodid in 300 ml Methanol 1 Stunde lang gekocht wird.
Nach dem Eindampfen erhält man rohes S-Methyl-N-(5-methoxy-2,1,3-benzothiadiazol-4-yl)-isothiuronium-jo-H) did, das ohne weitere Reinigung in die oben stehende
Reaktion eingesetzt wird.
Beispiel 5 7-Chlor-4-(2-imidazolin-2-yl-amino)-
r> 2,1,3-benzothiadiazol
9 g N-(^-Aminoäthyl)-N'-(7-chlor-2,l,3-benzothiadiazol-4-yl)-thiohanistoff werden in einer Lösung von 1,8 g
Kaliumhydroxid in 300 ml Methanol eingetragen. Das Gemisch wird mit 12 g Bleiacetat versetzt, gerührt und 1
Stunde lang zum Sieden erhitzt. Dann wird die Lösung zur Entfernung des Bleisulfidniederschlages filtriert und
eingedampft. Der Rückstand wird in 1 Liter 1 N-Salzsäure heiß aufgenommen, die Lösung Jurch
wenig Aktivkohle filtriert und mit konzentrierter
■η Natronlauge alkalisch gestellt Der auf diese Weise
erhaltene rote Niederschlag wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Er ergibt nach dem Umkristallisieren aus Methanol 7-Chlor-4-(2-imidazolin-2-yl-amino)-2,13-benzothiadiazol vom Smp. 212 - 214° C.
Den in diesem Beispiel verwendeten Ausgangsstoff erhält man wie folgt:
9 g 4-Amino-7-ch!or-2,l,3-benzothiadiazol werden in
450 ml 4 N-Salzsäure suspendiert und mit 12 g Thiophosgen versetzt Das Gemisch wird 24Std. bei
Raumtemperatur gerührt und anschließend filtriert Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und
mit I^ Liter Cyclohexan heiß aufgenommen. Die
Lösung wird durch 5 g Aktivkohle filtriert und eingedampft Das auf diese Weise erhaltene 7-ChIor-4-
isothiocyan-2,13-benzothiadiazol vom Smp.
134-136°C wird in 500 ml Äther gelöst und unter intensivem Rühren bei Raumtemperatur innerhalb von
5 Stunden mit einer Lösung von 7 ml Äthylendiamin in 300 ml Äther tropfenweise versetzt Der feinkristalline
Niederschlag wird abgenutscht und mit Äther gewaschen. Er ergibt nach dem Umkristallisieren aus
Essigtiter N-$-Ammoäthy!)-N'-{7-chk>r-2,!,3-berizothiadiazol-4-yl)-thioharnstoff vom Smp. 148-151 °C
5-Chlor-4-(2-imidazolin-2-yl-amino)-2,13-benzothiadiazol
12 g 5-Ch)or-4-cyanamino-2,l,3-benzothiadiazol werden
zusammen mit 28 g Äthylendiamin-mono-p-toluolsulfonat
in 300 ml n-Pentanol 2 Stunden '..ing am
Rückfluß zum Sieden erhitzt. Darauf wird das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird in
300 ml Methanol heiß aufgenommen, die Lösung mit 2 N-Natronlauge alkalisch gestellt, mit dem doppelten
Volumen Wasser verdünnt und anschließend zur Hälfte eingedampft. Der nach dem Abkühlen erhaltene
Niederschlag wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und zweimal mit je 300 ml Äther verrührt und filtriert.
Nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhält man 5-Chlor-4-(2-i.Tiidazolin-2-yl-amino)-2,l,3-benzothiadiazol
vom Smp. 221 - 223°C.
Den in diesem Beispiel verwendeten Ausgangsstoff erhält man wie folgt:
15 g N-(5-Chlor-2.13-benzothiadiazol-4-vl)-thioharnstoff (Smp. !93-1940C) werden in 120ml Wasser
suspendiert .:nd zum Sieden erhitzt. Dazu werden nun die siedenden Lösungen von 35 g Kaliumhydroxid in
90 ml Wasser sowie von 28 g Bleiacetat in 65 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird 5 Minuten lang kräftig
gerührt und geschwind filtriert. Das Filtrat wird abgekühlt und mit Eisessig schwach angesäuert. Der
Niederschlag besteht aus 5-Chlor-4-cyanamino-2,l,3-benzothiadiazol (Smp. 215-22O0C), das ohne weitere
Reinigung in oben stehende Reaktion eingesetzt wird.
7-Chlor-4-(2-imidazolin-2-yl-amino)-5-methyl-2,1,3-benzothiadiazol
10
20 dämpfer eingedampft. Man erhält so (7-Chlor-5-methyl-2,l,3-benzothiadiazol-4-yl)-isocyaniddichl&rid,
das oiine weitere Reinigung in oben stehende Reaktion eingesetztwird.
7-Brom-5-chlor-4-(2-imidazolin-2-yl-amino)-2,1,3-benzothiadiiizol
13 g 5-Chlor-4-(2-imidazolin-2-yl-amino)-2,1,3-ben
zothiadiazol werden in 1,4 Liter Dioxan gelöst. Zur Lösung werden 8 g Pottasche gegeben und dann 83 g
Brom tropfenweise eingerührt. Der ursprüngliche gelbe Niederschlag wandelt sich bald in einen rotorangen um.
Nach 5 Stunden wird das Gemisch mit 2 Liter Wasser versetzt, weitere 30 Minuten gerührt und dann filtriert.
Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und liefert nach dem Umkristallisieren aus n-PropanoI 7-Brom-5-chlor-4-(2-imidazolin-2-yl-amino)-2,l,3-benzothiadiazol
vom Smp. 284 -285° C.
isocyaniddichlorid werden in 260 ml Toluol gelöst und
die Lösung tropfenweise mit 7 ml Äthylendiamin versetzt. Danach wird das Gemisch während 1 Stunde
unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Toluol abdestilliert und der Rückstand in 500 ml 2 N-Salzsäure
aufgenommen. Die Lösung wird zweimal mit je 300 ml Chloroform extrahiert. Die wässerige Phase wird nun
mit Natronlauge schwach alkalisch gestellt und der entstandene rotorange Niederschlag abgetrennt und
mit Wasser gewaschen. Nach wiederholtem Umkristallisieren aus Äthanol unter Zusatz von etwas Aktivkohle
erhält man 7-Chlor-4-(2-imidazolin-2-yl-amino)-5-methyl-2,13-benzothiadiazol
vom Smp. 275 - 278° C.
Den in diesem Beispiel verwendeten Ausgangsstoff erhält man wie folgt:
15 g 4-Amino-7-chlor-5-methyl-2,lr3-benzothiadiazol
werden in 750 ml 4 N-Salzsäure heiß gelöst Die Lösung wird rasch auf 35° C gebracht und in die gerührte
Suspension werden 18 g Thiophosgen eingegossen. Das Gemisch wird 2 Tage lang bei Zimmertemperatur
gerührt Der Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen, luftgetrocknet und dann mit 1 Liter
Cyclohexan ausgekocht Die Lösung wird mit etwas Aktivkohle behandelt und eingedampft Das gelbe
nadlige Produkt ist zur Weiterverarbeitung genügend rein (Smp. 90—92° C aus Cyclohexan). Es wird in 500 ml
Tetrachlorkohlenstoff gelöst In diese Lösung werden bei 5°C 9 g Chlorgas eingeleitet Die nun nur noch
leichtgelbliche Lösung wird 4 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann arn Rotationsver-
7-Brom-5-chior-4-(2-imidazolin-2-yl-amino)-2,1,3-benzothiadiazol
16,5 g 5-Chlor-4-(2-imidazolin-2-yl-amino)-2,l,3-benzothiadiazol-hydrobromid
werden in 250 ml Wasser gelöst. In dieser Lösung werden 8 g Brom tropfenweise eingerührt. Nach 10 Minuten bildet sich ein cremefarbener
kristalliner Niederschlag. Das Gemisch wird nun 30 Minuten bei 70°C gerührt, abgekühlt und filtriert. Der
Niederschlag wird in 200 ml Wasser gelöst und mit Natronlauge schwach alkalisch gestellt. Der so entstandene
Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und liefert nach dem Umkristallisieren aus n-Propanol
7-Brom-5-chlor-4-(2-imidazolin-2-yl-amino)-2,13-benzothiad:
azol vom Snip. 284 - 285° C.
Unter Verwendung der in den obigen Beispielen beschriebenen Verfahren und entsprechender Ausgangsverbindungen
gelangt man zu folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I:
| Beispie! | R1 | R2 | Schmelzpunkt |
| 10 | H | CH3 | 214-217° |
| 11 | C2H5 | H | 175-179° |
| 12 | CH3 | Cl | 27^-278° |
| 13 | CH3 | CH3 | 27 j-273° |
| 14 | Cl | CH3 | 248-268° |
| (Hydrochlorid- | |||
| Hydrat) | |||
| 15 | Cl | Cl | 285-290° |
| 16 | H | OCH3 | 229-233° |
| 17 | Br | H | 246-248° |
| 18 | Br | Cl | 266-269° |
Sofern zur Herstellung der in den Beispielen 11, 12
und 13 beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel I das Verfahren des Abschnittes a) verwendet
wird, kann man als Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel II die nachfolgenden Verbindungen
verwenden:
R.
Smp.
Ua
12a
12a
13 a
C2H5
CH3
CH3
CH3
Cl
CH3
NH2
NH2
NH2
219-221°
275-280°
(Hydrochlorid-Hydrat)
(Hydrochlorid-Hydrat)
285-288°
(Hydrochlorid)
(Hydrochlorid)
Die Herstellung dieser Verbindungen der allgemeinen Formel II kann, wie am Beispiel des 4-Guanidino-2,1,3-benzothiadiazols
nachfolgend beschrieben wird, aus bekannten Ausgangsverbindungen erfolgen:
8 g 4-Amino-2,13-benzothiadiazol werden in 25 ml
Äthanol gelöst und die erhaltene Lösung mit 4,5 g Cyanamid und 5 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure
versetzt Das erhaltene Gemisch wird während 15
Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt Danach wird auf 0° abgekühlt und bei dieser Temperatur während 2
Stunden stehengelassen. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und mit Äthanol und danach mit Äther·
gewaschen. Nach Umkristallisation aus Methanol, das noch Aktivkohle enthält, schmilzt das erhaltene
4-Guanidino-2,l 3-benzothiadiazol-HydrochIorid bei
256-259° C
230 238/1M
Claims (1)
1.4-(Imidazoün-2-ylainino)-2,lß-benzoth!adiazole
der allgemeinen Formel I,
(D
10
15
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