DE60114448T2

DE60114448T2 - Imidazolonderivate zur behandlung viraler krankheiten

Info

Publication number: DE60114448T2
Application number: DE60114448T
Authority: DE
Inventors: William Brian St. Albans DYMOCK; Stephen Philip Welwyn Garden City JONES; Herbert John Baldock MERRETT; Edward Kevin Letchworth PARKES; John Martin Hertford PARRATT; Simon Daryl Knebworth WALTER
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2000-11-22
Filing date: 2001-11-12
Publication date: 2006-07-06
Anticipated expiration: 2021-11-13
Also published as: EP1341766B1; AR035372A1; JP2004514672A; US6518293B2; UY27035A1; US20020107272A1; ES2251529T3; ATE307805T1; GB0028484D0; CA2428461A1; CN1633417A; AU2184202A; ZA200303690B; DK1341766T3; EP1341766A1; BR0115476A; AU2002221842B2; PA8533301A1; DE60114448D1; KR20030060951A

Description

Die Erfindung betrifft neue Imidazolonderivate, ein Verfahren für ihre Herstellung, Arzneimittel und die Verwendung solcher Verbindungen in der Medizin. Insbesonders sind diese Verbindungen Inhibitoren des Reverse Transkriptaseenzyms des menschlichen Immundefektvirus, das an der viralen Replikation beteiligt ist. Daher können die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft als therapeutische Mittel zur Behandlung von Krankheiten verwendet werden, die von dem menschlichen Immundefektvirus (HIV) hervorgerufen werden.
Die Krankheit „Erworbenes Immundefektsyndrom" (AIDS) ist das Endergebnis der Infektion durch bestimmte Retroviren, das menschliche Immundefektvirus Typ-1 (HIV-1) oder Typ-2 (HIV-2). Verschiedene kritische Punkte im Viruslebenszyklus sind als mögliche Ziele zum therapeutischen Eingreifen identifiziert worden. Die Inhibierung von einem davon, die Transkription von viraler RNS zu viraler DNS (Reverse Transkriptase, RT) hat eine Vielzahl von gängigen Therapien, die bei der Behandlung von AIDS verwendet werden, ermöglicht. Die Inhibierung der Reversen Transkriptase ermöglichte die erste Form der Behandlung von HIV Infektion mit 3'-Azido-3''-deoxythymidin (AZT). Seitdem sind verschiedene Inhibitoren eingeführt worden, die breit zwei Klassen bilden: Nukleosidanaloge und nicht-Nukleoside. Als ein Beispiel für die Letzteren wurde herausgefunden, dass bestimmte Benzoxazinone, z.B. Efavirenz bei der Inhibierung von HIV RT verwendbar sind. Die Entwicklung von Virusstämmen, die gegenüber gängigen RT Inhibitoren resistent sind, ist jedoch ein ständiges Problem. Deshalb ist die Entwicklung von Verbindungen, die gegenüber resistenten Stämmen wirksam sind, ein wichtiges Ziel.
Imidazolonderivate sind in der Literatur mit verschiedenen Verwendungen bei der Behandlung von Menschen beschrieben worden.
WO 94/10168 beschreibt Imidazolonderivate und deren Verwendung als Tachykinin Rezeptorantagonisten.
WO 96/38421 beschreibt Imidazolonderivate und deren Verwendung als anti-Koagulationsmittel.
WO 00/35907 beschreibt Imidazolonderivate und deren Verwendung bei der Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, neue Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die wirksame Inhibitoren des Reverse Transkriptaseenzyms des menschlichen Immundefektvirus sind, das an der viralen Replikation beteiligt ist und die entsprechend ein Potential haben als antivirale Arzneimitel wirksam zu sein.
Die Aufgabe kann mit Verbindungen der Formel I erreicht werden
wobei
R¹ Wasserstoff, C_1-12-Alkyl, C_3-8-Cycloalkyl, Aryl oder C_1-4-Alkyl substituiert mit Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1–5 Substituenten ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor und Brom ist;
R² Wasserstoff, C_2-4-Alkenyl, C_1-12-Alkyl oder C_1-4-Alkyl substituiert mit Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1–5 Substituenten ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor und Brom ist;
R³ C_1-12-Alkyl, C_3-8-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl oder Heterocyclyl ist,
wobei ein Phenylring mit 1–5 Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Cyano;
A C_1-12-Alkyl, Hydroxy-C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, substituiertes C_2-4-Alkenyl, Aryl-CH(OH)-, C_1-4-Alkyl substituiert mit C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylcarbonyloxy, Heterocyclyloxy ist oder A C_1-4-Alkyl substituiert mit Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1–5 Substituenten ode mit Heterocyclyl, gegebenenfalls substituiert mit 1–4 Substituenten, ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor und Brom ist,
wobei substituiertes C_2-4-Alkenyl mit 1–2 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Cyano, Aminocarbonyl und C_1-4-Alkyloxycarbonyl, oder
A eine Gruppe der Formel Z-CH₂-Y-CH₂- bezeichnet,
wobei Y O oder NR darstellt, wobei R Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl ist und
Z Heterocyclyl oder gegebenenfalls mit 1–3 Benzyloxygruppen substituiertes Aryl darstellt;
X S oder O darstellt;
mit der Maßgabe dass,
(i) nur einer von R¹ und R² Wasserstoff ist;
(ii) wenn X O ist, R¹ kein Aryl sein kann; und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Der Ausdruck „Alkyl", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet einen gegebenenfalls substituierten gerad- oder verzweigtkettigen Kohlenwassserstoffrest, der 1 bis 12 Kohlenstoffatome enthält, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl einschließlich ihrer verschiedenen Isomere. Bevorzugt bezeichnet der Ausdruck „Alkyl" einen gegebenenfalls substituierten gerad- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest, der 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthält.
Geeignete Substituenten für die Alkylkette können ausgewählt sein aus einem oder mehreren aus Aryl, Heterocyclyl, Alkoxy, Hydroxy oder Halogen.
Aryl oder Heterocyclyl als Substituenten für die Alkylgruppe können ebenfalls substituiert sein mit 1, 2, 3, 4, 5 oder wo es möglich ist mehr Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propyloxy, iso-Propyloxy, n-Butyloxy, iso-Butyloxy, tert.-Butyloxy, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
Alkyl in R¹, R² und R³ ist bevorzugt ein gegebenenfalls substituierter gerad- oder verzweigtkettsger Kohlenwasserstoffrest, der 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthält. Geeeignete Substituenten für die Alkylgruppe sind ausgewählt aus Aryl, Heterocyclyl, Hydroxy oder Halogen. Bevorzugte Alkylgruppen in R¹, R² und R³ sind unsubstituierte gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste, die 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten und stärker bevorzugte Alkylgruppen in R¹, R² und R³ sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl oder Pentyl. Die am stärksten bevorzugten Alkylgruppen in R¹, R² und R³ sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl.
Alkyl für R¹ ist bevorzugt Isopropyl.
Alkyl für R² ist bevorzugt Methyl.
Alkyl für den Substituenten A ist wie vorstehend definiert, bevorzugt ein gerad- oder verzweigtkettiger Kohlenwasserstoffrest, der 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthält. Stärker bevorzugte Alkylgruppen für den Substituenten A sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl oder Pentyl.
Der Ausdruck „Alkoxy", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet eine gegebenenfalls substituierte gerad- oder verzweigtkettige Alkyloxygruppe, wobei der „Alkyl"-Anteil wie vorstehend definiert ist, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propyloxy, iso-Propyloxy, n-Butyloxy, iso-Butyloxy, tert.-Butyloxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy einschließlich ihrer verschiedenen Isomere. Stärker bevorzugte Alkoxygruppen innerhalb der Erfindung sind Methoxy, Ethoxy, n-Propyloxy, Iso-Propyloxy, n-Butyloxy, Iso-Butyloxy oder tert.-Butyloxy.
Der Ausdruck „C_1-4-Alkyl substituiert mit C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylcarbonyloxy- oder Heterocyclyloxy", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet ein C_1-4-Alkyl, bevorzugt C_1-2-Alkyl, wie vorstehend definiert, das mit 1–3, bevorzugt 1–2 Substituenten substituiert sein kann, und stärker bevorzugt mit Substituenten ausgewählt aus C_1-4-Alkoxy (bevorzugt C_1-2-Alkoxy), C_1-4-Alkylcarbonyloxy- (bevorzugt C_1-2-Alkylcarbonyloxy-) und Heterocyclyloxy. Bevorzugte Beispiele sind Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Methylcarbonyloxy, Ethylcarbonyloxy, 4-Pyridyloxymethyl, 3-Pyridyloxymethyl, 2-Pyridyloxymethyl.
Der Ausdruck „C_1-4-Alkyl substituiert mit gegebenenfalls substituiertem Phenyl", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet ein C_1-4-Alkyl, bevorzugt C_1-4-Alkyl, wie vorstehend definiert, das mit einer Phenylgruppe substituiert sein kann oder mit einer substituierten Phenylgruppe, die mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten, bevorzugt 1, 2 oder 3 Substituenten, substituiert sein kann, ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor oder Brom, bevorzugt Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor oder Brom. Beispiel sind Phenylmethyl (Benzyl), Phenylethyl, Phenylpropyl, Phenylbutyl, Tolylmethyl, Tolylethyl, Tolylpropyl, Tolylbutyl, 2,3-Dimethylphenylmethyl, 2,4-Dimethylphenylmethyl, 2,5-Dimethylphenylmethyl, 2,6-Dimethylphenylmethyl, 3,4-Dimethylphenylmethyl, 3,5-Dimethylphenylmethyl, 3,6-Dimethylphenylmethyl, 2-Methoxyphenylmethyl, 3-Methoxyphenylmethyl, 4-Methoxyphenylmethyl, Methoxyphenylethyl, Methoxyphenylpropyl, Methoxyphenylbutyl, Dimethoxyphenylmethyl, Dimethoxyphenylethyl, Dimethoxyphenylpropyl, Dimethoxyphenylbutyl, 2-Hydroxyphenylmethyl, 3-Hydroxyphenylmethyl, 4-Hydroxyphenylmethyl, 2,3-Dihydroxyphenylmethyl, 2,4-Dihydroxyphenylmethyl, 2,5-Dihydroxyphenylmethyl, 2,6-Dihydroxyphenylmethyl, 3,4-Dihydroxyphenylmethyl, 3,5-Dihydroxyphenylmethyl, 3,6-Dihydroxyphenylmethyl, 2-Hydroxyphenylethyl, 3-Hydroxyphenylethyl, 4-Hydroxyphenylethyl, 2-Hydroxyphenylpropyl, 3-Hydroxyphenylpropyl, 4-Hydroxyphenylpropyl, 2-Hydroxyphenylbutyl, 3-Hydroxyphenylbutyl, 4-Hydroxyphenylbutyl, 2-Fluorphenylmethyl, 3-Fluorphenylmethyl, 4-Fluorphenylmethyl, 2,3-Difluorphenylmethyl, 2,4-Difluorphenylmethyl, 2,5-Difluorphenylmethyl, 2,6-Difluorphenylmethyl, 3,4-Difluorphenyimethyl, 3,5-Difluorphenylmethyl, 3,6-Difluorphenylmethyl, 2-Fluorphenylethyl, 3-Fluorphenylethyl oder 4-Fluorphenylethyl, 2-Chlorphenylmethyl, 3-Chlorphenylmethyl, 4-Chlorphenylmethyl, 2,3-Dichlorphenylmethyl, 2,4-Dichlorphenylmethyl, 2,5-Dichlorphenylmethyl, 2,6-Dichlorphenylmethyl, 3,4-Dichlorphenylmethyl, 3,5-Dichlorphenylmethyl, 3,6-Dichlorphenylmethyl, 2-Chlorphenylethyl, 3-Chlorphenylethyl, 4-Chlorphenylethyl, 2-Bromphenylmethyl, 3-Bromphenylmethyl, 4-Bromphenylmethyl, 2,3-Dibromphenylmethyl, 2,4-Dibromphenylmethyl, 2,5-Dibromphenylmethyl, 2,6-Dibromphenylmethyl, 3,4-Dibromphenylmethyl, 3,5-Dibromphenylmethyl, 3,6-Dibromphenylmethyl, 2-Bromphenylethyl, 3-Bromphenylethyl oder 4-Bromphenylethyl.
Im Fall, dass mehr als ein Substituent an die Phenylgruppe gebunden ist, können diese Substituenten identisch oder verschieden voneinander sein und sind ebenfalls von dem Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen. Zum Beispiel bedeutet Dimethoxyphenylmethyl, dass beide Methoxysubstituenten an den Phenylring an der 2,3-Position, der 2,4-Position, der 2,5-Position, der 2,6-Position, der 3,4-Position. der 3,5-Position und der 3,6-Position gebunden sein können. C_1-4-Alkylgruppen substituiert mit gegebenenfalls substituiertem Phenyl in R¹ sind wie vorstehend definiert und bevorzugt Phenylmethyl (Benzyl), Phenylethyl, Tolylmethyl, Tolylethyl, 2,3-Dimethylphenylmethyl, 2,4-Dimethylphenylmethyl, 2,5-Dimethylphenylmethyl, 2,6-Dimethylphenylmethyl, 3,4-Dimethylphenylmethyl, 3,5-Dimethylphenylmethyl, 3,6-Dimethylphenylmethyl, 2-Methoxyphenylmethyl, 3-Methoxyphenylmethyl, 4-Methoxyphenylmethyl, Methoxyphenylethyl, Dimethoxyphenylmethyl, Dimethoxyphenylethyl, 2-Hydroxyphenylmethyl, 3-Hydroxyphenylmethyl, 4-Hydroxyphenylmethyl, 2,3-Dihydroxyphenylmethyl, 2,4-Dihydroxyphenylmethyl, 2,5-Dihydroxyphenylmethyl, 2,6-Dihydroxyphenylmethyl, 3,4-Dihydroxyphenylmethyl, 3,5-Dihydroxyphenylmethyl, 3,6-Dihydroxyphenylmethyl, 2-Hydroxyphenylethyl, 3-Hydroxyphenylethyl, 4-Hydroxyphenylethyl, 2-Fluorphenylmethyl, 3-Fluorphenylmethyl, 4-Fluorphenylmethyl, 2,3-Difluorphenylmethyl, 2,4-Difluorphenylmethyl, 2,5-Difluorphenylmethyl, 2,6-Difluorphenylmethyl, 3,4-Difluorphenylmethyl, 3,5-Difluorphenylmethyl, 3,6-Difluorphenylmethyl, 2-Fluorphenylethyl, 3-Fluorphenylethyl oder 4-Fluorphenylethyl, 2-Chlorphenylmethyl, 3-Chlorphenylmethyl, 4-Chlorphenylmethyl, 2,3-Dichlorphenylmethyl, 2,4-Dichlorphenylmethyl, 2,5-Dichlorphenylmethyl, 2,6-Dichlorphenylmethyl, 3,4-Dichlorphenylmethyl, 3,5-Dichlorphenylmethyl, 3,6-Dichlorphenylmethyl, 2-Chlorphenylethyl, 3-Chlorphenylethyl, 4-Chlorphenylethyl, 2-Bromphenylmethyl, 3-Bromphenylmethyl, 4-Bromphenylmethyl, 2,3-Dibromphenylmethyl, 2,4-Dibromphenylmethyl, 2,5-Dibromphenylmethyl, 2,6-Dibromphenylmethyl, 3,4-Dibromphenylmethyl, 3,5-Dibromphenylmethyl, 3,6-Dibromphenylmethyl, 2-Bromphenylethyl, 3-Bromphenylethyl oder 4-Bromphenylethyl.
Am stärksten bevorzugte C_1-4-Alkylgruppen, substituiert mit gegebenenfalls substituiertem Phenyl in R¹ sind Phenylmethyl (Benzyl), Phenylethyl, Tolylmethyl, Tolylethyl, 2,3-Dimethylphenylmethyl, 2,4-Dimethylphenylmethyl, 2,5-Dimethylphenylmethyl, 2,6-Dimethylphenylmethyl, 3,4-Dimethylphenylmethyl, 3,5-Dimethylphenylmethyl oder 3,6-Dimethylphenylmethyl.
C_1-4-Alkylgruppen substituiert mit gegebenenfalls substituiertem Phenyl in R² sind wie vorstehend definiert und bevorzugt Phenylmethyl (Benzyl), Phenylethyl, Tolylmethyl, Tolylethyl, 2,3-Dimethylphenylmethyl, 2,4-Dimethylphenylmethyl, 2,5-Dimethylphenylmethyl, 2,6-Dimethylphenylmethyl, 3,4-Dimethylphenylmethyl, 3,5-Dimethylphenylmethyl, 3,6-Dimethylphenylmethyl, 2-Methoxyphenylmethyl, 3-Methoxyphenylmethyi, 4-Methoxyphenylmethyl, Methoxyphenylethyl, Dimethoxyphenylmethyl, Dimethoxyphenylethyl, 2-Hydroxyphenylmethyl, 3-Hydroxyphenylmethyl, 4-Hydroxyphenylmethyl, 2,3-Dihydroxyphenylmethyl, 2,4-Dihydroxyphenylmethyl, 2,5-Dihydroxyphenylmethyl, 2,6-Dihydroxyphenylmethyl, 3,4-Dihydroxyphenylmethyl, 3,5-Dihydroxyphenylmethyl, 3,6-Dihydroxyphenylmethyl, 2-Hydroxyphenylethyl, 3-Hydroxyphenylethyl, 4-Hydroxyphenylethyl, 2-Fluorphenylmethyl, 3-Fluorphenylmethyl, 4-Fluorphenylmethyl, 2,3-Difluorphenylmethyl, 2,4-Difluorphenylmethyl, 2,5-Difluorphenylmethyl, 2,6-Difluorphenylmethyl, 3,4-Difluorphenylmethyl, 3,5-Difluorphenylmethyl, 3,6-Difluorphenylmethyl, 2-Fluorphenylethyl, 3-Fluorphenylethyl oder 4-Fluorphenylethyl, 2-Chlorphenylmethyl, 3-Chlorphenylmethyl, 4-Chlorphenylmethyl, 2,3-Dichlorphenylmethyl, 2,4-Dichlorphenylmethyl, 2,5-Dichlorphenylmethyl, 2,6-Dichlorphenylmethyl, 3,4-Dichlorphenylmethyl, 3,5-Dichlorphenylmethyl, 3,6-Dichlorphenylmethyl, 2-Chlorphenylethyl, 3-Chlorphenylethyl, 4-Chlorphenylethyl, 2-Bromphenylmethyl, 3-Bromphenylmethyl, 4-Bromphenylmethyl, 2,3-Dibromphenylmethyl, 2,4-Dibromphenylmethyl, 2,5-Dibromphenylmethyl, 2,6-Dibromphenylmethyl, 3,4-Dibromphenylmethyl, 3,5-Dibromphenylmethyl, 3,6-Dibromphenylmethyl, 2-Bromphenylethyl, 3-Bromphenylethyl oder 4-Bromphenylethyl.
Am stärksten bevorzugte C_1-4-Alkylgruppen, substituiert mit gegebenenfalls substituiertem Phenyl in R² sind Phenylmethyl (Benzyl), Phenylethyl, Tolylmethyl, Tolylethyl, 2,3-Dimethylphenylmethyl, 2,4-Dimethylphenylmethyl, 2,5-Dimethylphenylmethyl, 2,6-Dimethylphenylmethyl, 3,4-Dimethylphenylmethyl, 3,5-Dimethylphenylmethyl, 3,6-Dimethylphenylmethyl, Methoxyphenylmethyl, Methoxyphenylethyl, Dimethoxyphenylmethyl oder Dimethoxyphenylethyl. C_1-4-Alkylgruppen substituiert mit gegebenenfalls substituiertem Phenyl für den Substituenten A sind wie vorstehend definiert, bevorzugt Phenylmethyl (Benzyl), Phenylethyl, Tolylmethyl, Tolylethyl, 2,3-Dimethylphenylmethyl, 2,4-Dimethylphenylmethyl, 2,5-Dimethylphenylmethyl, 2,6-Dimethylphenylmethyl, 3,4-Dimethylphenylmethyl, 3,5-Dimethylphenylmethyl, 3,6-Dimethylphenylmethyl, 2-Methoxyphenylmethyl, 3-Methoxyphenylmethyl, 4-Methoxyphenylmethyl, Methoxyphenylethyl, Dimethoxyphenylmethyl, Dimethoxyphenylethyl, 2-Hydroxyphenylmethyl, 3-Hydroxyphenylmethyl, 4-Hydroxyphenylmethyl, 2,3-Dihydroxyphenylmethyl, 2,4-Dihydroxyphenylmethyl, 2,5-Dihydroxyphenylmethyl, 2,6-Dihydroxyphenylmethyl, 3,4-Dihydroxyphenylmethyl, 3,5-Dihydroxyphenylmethyl, 3,6-Dihydroxyphenylmethyl, 2- Hydroxyphenylethyl, 3-Hydroxyphenylethyl, 4-Hydroxyphenylethyl, 2-Fluorphenylmethyl, 3-Fluorphenylmethyl, 4-Fluorphenylmethyl, 2,3-Difluorphenylmethyl, 2,4-Difluorphenylmethyl, 2,5-Difluorphenylmethyl, 2,6-Difluorphenylmethyl, 3,4-Difluorphenylmethyl, 3,5-Difluorphenylmethyl, 3,6-Difluorphenylmethyl, 2-Fluorphenylethyl, 3-Fluorphenylethyl oder 4-Fluorphenylethyl, 2-Chlorphenylmethyl, 3-Chlorphenylmethyl, 4-Chlorphenylmethyl, 2,3-Dichlorphenylmethyl, 2,4-Dichlorphenylmethyl, 2,5-Dichlorphenylmethyl, 2,6-Dichlorphenylmethyl, 3,4-Dichlorphenylmethyl, 3,5-Dichlorphenylmethyl, 3,6-Dichlorphenylmethyl, 2-Chlorphenylethyl, 3-Chlorphenylethyl, 4-Chlorphenylethyl, 2-Bromphenylmethyl, 3-Bromphenyhnethyl, 4-Bromphenylmethyl, 2,3-Dibromphenylmethyl, 2,4-Dibromphenylmethyl, 2,5-Dibromphenylmethyl, 2,6-Dibromphenylmethyl, 3,4-Dibromphenylmethyl, 3,5-Dibromphenylmethyl, 3,6-Dibromphenylmethyl, 2-Bromphenylethyl, 3-Bromphenylethyl oder 4-Bromphenylethyl.
Am stärksten bevorzugte C_1-4-Alkylgruppen, substituiert mit gegebenenfalls substituiertem Phenyl für den Substituenten A, sind Phenylmethyl (Benzyl), Phenylethyl, Tolylmethyl, Tolylethyl, 2,3-Dimethylphenylmethyl, 2,4-Dimethylphenylmethyl, 2,5-Dimethylphenylmethyl, 2,6-Dimethylphenylmethyl, 3,4-Dimethylphenylmethyl, 3,5-Dimethylphenylmethyl, 3,6-Dimethylphenylmethyl, 2-Hydroxyphenylmethyl, 3-Hydroxyphenylmethyl, 4-Hydroxyphenylmethyl, 2,3-Dihydroxyphenylmethyl, 2,4-Dihydroxyphenylmethyl, 2,5-Dihydroxyphenylmethyl, 2,6-Dihydroxyphenylmethyl, 3,4-Dihydroxyphenylmethyl, 3,5-Dihydroxyphenylmethyl, 3,6-Dihydroxyphenylmethyl, 2-Hydroxyphenylethyl, 3-Hydroxyphenylethyl oder 4-Hydroxyphenylethyl. Der Ausdruck „Cycloalkyl", wie er hierin verwendet wird, bzeichnet eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgruppe, die 3 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, z.B., Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl.
Geeignete Substituenten für Cycloalkyl können ausgewählt werden aus den für Alkyl benannten, zusätzlich jedoch kann eine Oxogruppe (=O) zu der Auswahl hinzugefügt werden.
Cycloalkyl in R¹ ist wie vorstehend definiert und bevorzugt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, bevorzugt Cyclopropyl oder Cyclobutyl und am stärksten bevorzugt Cyclopropyl. Cycloalkyl in R³ ist wie vorstehend definiert, bevorzugt Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl und am stärksten bevorzugt Cyclohexyl.
Der Ausdruck „Alkenyl", wie er hierin verwendet wird und falls er nicht durch eine Anzahl von Kohlenstoffatomen spezifiziert ist, bezeichnet einen unsubstituierten oder substituierten Kohlenwasserstoffkettenrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, bevorzugt mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, und mit wenigstens einer olefinischen Doppelbindung, einschließlich der verschiedenen Isomere davon. Beispiele sind Vinyl oder Allyl. Eine substituierte Alkenylgruppe als Teil der Erfindung kann die (E) oder (Z) Konfiguration aufweisen. Beide isomere Formen dieser Verbindungen sind durch die vorliegende Erfindung eingeschlossen.
Geeignete Substituenten für die Alkenylgruppe können ausgewählt werden aus 1–2 (bevorzugt 1) Substituenten, ausgewählt aus Cyano, Aminocarbonyl und C_1-4-Alkyloxycarbonyl.
Alkenyl in R² ist wie vorstehend definiert, bevorzugt Allyl.
Alkenyl für den Substituenten A ist wie vorstehend definiert, bevorzugt eine Vinylgruppe oder eine substituierte Vinylgruppe sibstituiert mit 1–2 (bevorzugt 1) Substituenten ausgewählt aus Cyano, Aminocarbonyl und C_1-4-Alkyloxycarbonyl. Beispiele sind Vinyl, Acrylsäureethylester, Acrylnitril, Acrylamid. Sowohl die (E) als auch die (Z) Konfiguration sind in der vorliegenden Erfindung eingeschlossen, jedoch ist die (E) Konfiguration bevorzugt.
Der Ausdruck „Hydroxy-C_1-4-alkyl", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet ein C_1-4-Alkyl, bevorzugt ein C_1-4-Alkyl, wie vorstehend definiert, das mit einer Hydroxygruppe substituiert ist. Beispiele sind Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl, 1-Hydroxypropyl, 2-Hydroxypropyl, 3-Hydroxypropyl, 1-Hydroxybutyl, 2-1-Hydroxybutyl, 3-Hydroxybutyl, 4-Hydroxybutyl.
Der Ausdruck „Hydroxy-C_1-4-alkyl" für den Substituenten A, ist wie vorstehend definiert, bevorzugt Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl oder 2-Hydroxyethyl.
Formel „Z-CH₂-Y-CH₂-", wie hierin verwendet, bezeichnet eine chemische Gruppe, wobei Y O oder NR darstellt, wobei R Wasserstoff ist oder C_1-4-Alkyl, wie vorstehend definiert, bevorzugt Wasserstoff; und Z Heterocyclyl darstellt oder gegebenenfalls mit 1–3 Benzyloxygruppen substituiertes Aryl (bevorzugt 1–2 Benzyloxygruppen, stärker bevorzugt 1 Benzyloxygruppen). Stärker bevorzugt stellt Z Aryl oder Heterocyclyl, wie nachstehend defniert, dar, bevorzugt Phenyl oder 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl. Beispiele für die chemische Gruppe der Formel „CH₂-Y-CH₂-Z" sind Benzylaminomethyl, Benzyloxymethyl, (Pyridin-4-ylmethyl)aminomethyl, Pyridin-4-ylmethoxymethyl, Pyridin-3-ylmethoxymethyl, Pyridin-4-ylmethoxymethyl oder 4-Benzyloxybenzyloxymethyl.
Der Ausdruck „Aryl", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl und Naphthyl, beide gegebenenfalls Benzo-kondensiert an einen gegebenenfalls substituierten gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen Heterocyclus oder Carbocyclus, z.B. an Cyclohexyl oder Cyclopentyl.
Geeignete Substituenten für Aryl können ausgewählt werden aus 1, 2, 3, 4 oder 5, von denen, die für Alkyl genannt sind und C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor oder Brom; sie können identisch oder verschieden voneinander sein. Bevorzugte Substituenten für Aryl sind ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor oder Brom.
Im Falle, dass mehr als ein Substituent an die Arylgruppe gebunden ist, können diese Substituenten identisch oder verschieden voneinander sein und sind ebenfalls von dem Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen. Zum Beispiel bedeutet Dimethoxyphenyl, dass beide Methoxysubstituenten an den Phenylring an der 2,3-Position, der 2,4-Position, der 2,5-Position, der 2,6-Position, der 3,4-Position, der 3,5-Position und der 3,6-Position gebunden sein können.
Beispiele für Arylgruppen sind Phenyl, 2-Methylphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 2,3-Dimethylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 3,4-Dimethylphenyl, 3,5-Dimethylphenyl, 3,6-Dimethylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2,3-Dimethoxyphenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl, 2,5-Dimethoxyphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3,5-Dimethoxyphenyl, 3,6-Dimethoxyphenyl, 2-Hydroxyphenyl, 3-Hydroxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 2,3-Dihydroxyphenyl, 2,4-Dihydroxyphenyl, 2,5-Dihydroxyphenyl, 2,6-Dihydroxyphenyl, 3,4-Dihydroxyphenyl, 3,5-Dihydroxyphenyl, 3,6-Dihydroxyphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2,3-Difluorphenyl, 2,4- Difluorphenyl, 2,5-Difluorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 3,5-Difluorphenyl, 3,6-Difluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 3,6-Dichlorphenyl, 2-Bromphenyl, 3-Bromphenyl, 4-Bromphenyl, 2,3-Dibromphenyl, 2,4-Dibromphenyl, 2,5-Dibromphenyl, 2,6-Dibromphenyl, 3,4-Dibromphenyl, 3,5-Dibromphenyl oder 3,6-Dibromphenyl. Aryl in R¹ ist wie vorstehend definiert und bevorzugt Phenyl, 2-Methylphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 2,3-Dimethylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 3,4-Dimethylphenyl, 3,5-Dimethylphenyl, 3,6-Dimethylphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl und am stärksten bevorzugt Phenyl.
Aryl in der Formel „Z-CH₂-Y-CH₂-" wie hierin verwendet, bezeichnet bevorzugt eine der folgenden Gruppen: Phenyl, 2-Methylphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 2,3-Dimethylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 3,4-Dimethylphenyl, 3,5-Dimethylphenyl, 3,6-Dimethylphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl und am stärksten bevorzugt Phenyl.
Der Ausdruck „gegebenenfalls substituiertes Phenyl" in R³, wie er hierin verwendet wird, bezeichnet eine Phenylgruppe, die mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten substituiert sein kann, bevorzugt mit 1, 2 oder 3 Substituenten, stärker bevorzugt mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Cyano oder ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor oder Brom, bevorzugt Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom; oder bevorzugt Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Cyano. Weitere bevorzugte Ausführungsformen für „gegebenenfalls substituiertes Phenyl" in R³ sind 2-substituierte Phenylringe und die stärker bevorzugten 3-substituierten Phenylringe. Eine besonders bevorzugte Ausführungsform für „gegebenenfalls substituiertes Phenyl" in R³ sind 3,5-disubstituierte Phenylringe.
Bevorzugte Beispiele sind Phenyl, 2-Methylphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 2,3-Dimethylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 3,4-Dimethylphenyl, 3,5-Dimethylphenyl, 3,6-Dimethylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2,3-Dimethoxyphenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl, 2,5-Dimethuxyphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3,5-Dimethoxyphenyl, 3,6-Dimethoxyphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2,3-Difluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2,5-Difluorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 3,5-Difluorphenyl, 3,6-Difluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 3,6-Dichlorphenyl, 2-Bromphenyl, 3-Bromphenyl, 4-Bromphenyl, 2,3-Dibromphenyl, 2,4-Dibromphenyl, 2,5-Dibromphenyl, 2,6-Dibromphenyl, 3,4-Dibromphenyl, 3,5-Dibromphenyl, 3,6-Dibromphenyl, 2-Cyanophenyl, 3-Cyanophenyl, 4-Cyanophenyl, 2,3-Dicyanophenyl, 2,4-Dicyanophenyl, 2,5-Dicyanophenyl, 2,6-Dicyanophenyl, 3,4-Dicyanophenyl, 3,5-Dicyanophenyl oder 3,6-Dicyanophenyl. Am stärksten bevorzugtes gegebenenfalls substituiertes Phenyl in R³ sind Phenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 3,6-Dichlorphenyl.
Der Ausdruck „gegebenenfalls substituiertes Benzyl" in R³, wie er hierin verwendet wird, bezeichnet eine Benzylgruppe, die mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten substituiert sein kann, bevorzugt mit 1, 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Cyano oder ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor oder Brom, bevorzugt Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor oder Brom. Bevorzugte Beispiele sind Benzyl, 2-Methylbenzyl, 3-Methylbenzyl, 4-Methylbenryl, 2,3-Dimethylbenzyl, 2,4-Dimethylbenzyl, 2,5-Dimethylbenzyl, 2,6-Dimethylbenzyl, 3,4-Dimethylbenzyl, 3,5-Dimethylbenzyl, 3,6-Dimethylbenzyl, 2-Methoxybenzyl, 3-Methoxybenzyl, 4-Methoxybenryl, 2,3-Dimethoxybenzyl, 2,4-Dimethoxybenzyl, 2,5-Dimethoxybenzyl, 2,6-Dimethoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, 3,5-Dimethoxybenzyl, 3,6-Dimethoxybenzyl, 2-Hydroxybenzyl, 3-Hydroxybenzyl, 4-Hydroxybenzyl, 2,3-Dihydroxybenzyl, 2,4-Dihydroxybenzyl, 2,5-Dihydroxybenzyl, 2,6-Dihydroxybenzyl, 3,4-Dihydroxybenzyl, 3,5-Dihydroxybenzyl, 3,6-Dihydroxybenzyl, 2-Fluorbenzyl, 3-Fluorbenzyl, 4-Fluorbenzyl, 2,3-Difluorbenzyl, 2,4-Difluorbenzyl, 2,5-Difluorbenzyl, 2,6-Difluorbenzyl, 3,4-Difluorbenzyl, 3,5-Difluorbenzyl, 3,6-Difluorbenzyl, 2-Chlorbenzyl, 3-Chlorbenzyl, 4-Chlorbenzyl, 2,3-Dichlorbenzyl, 2,4-Dichlorbenzyl, 2,5-Dichlorbenzyl, 2,6-Dichlorbenzyl, 3,4-Dichlorbenzyl, 3,5-Dichlorbenzyl, 3,6-Dichlorbenzyl, 2-Brombenzyl, 3-Brombenzyl, 4-Brombenzyl, 2,3-Dibrombenzyl, 2,4-Dibrombenzyl, 2,5-Dibrombenzyl, 2,6-Dibrombenzyl, 3,4-Dibrombenzyl, 3,5-Dibrombenzyl, 3,6-Dibrombenzyl, 2-Cyanobenzyl, 3-Cyanobenzyl, 4-Cyanobenzyl, 2,3-Dicyanobenzyl, 2,4-Dicyanobenzyl, 2,5-Dicyanobenzyl, 2,6-Dicyanobenzyl, 3,4-Dicyanobenzyl, 3,5-Dicyanobenzyl oder 3,6-Dicyanobenzyl. Stärker bevorzugtes gegebenenfalls substituiertes Benzyl in R³ sind Benzyl, 2-Chlorbenzyl, 3-Chlorbenzyl, 4-Chlorbenzyl, 2,3-Dichlorbenzyl, 2,4-Dichlorbenzyl, 2,5-Dichlorbenzyl, 2,6-Dichlorbenzyl, 3,4-Dichlorbenzyl, 3,5-Dichlorbenzyl, 3,6-Dichlorbenzyl und am stärksten bevorzugt ist Benzyl eine unsubstituierte Benzylgruppe.
Falls mehr als ein Substituent an die Benzylgruppe gebunden ist, können diese Substituenten identisch oder verschieden von einander sein und sind ebenfalls von dem Umfang der Erfindung eingeschlossen. Zum Beispiel bedeutet Dimethoxybenzyl, dass beide Methoxysubstituenten an den Phenylring in der 2,3-Position, der 2,4-Position, der 2,5-Position, der 2,6-Position, der 3,4-Position, der 3,5-Position und der 3,6-Position gebunden sein können.
Der Ausdruck „Aryl-CH(OH)-" wie er hierin verwendet wird, bezeichnet eine Hydroxymethylgruppe, die mit einer Arylgruppe, wie vorstehend definiert, substituiert ist. Eine bevorzugte Arylgruppe ist die Phenylgruppe.
Der Ausdruck „Heterocyclyl", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet gegebenenfalls substituierte aromatische oder nicht-aromatische monocyclische oder bicyclische heterocyclische Systeme, die ein oder mehrere Heteroatome enthalten, ausgewählt aus Stickstoff Sauerstoff und Schwefel. wie Furyl, 1-Pyrrolyl, 2-Pyrrolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 1-Indolyl, 2-Indolyl oder 3-Indolyl.
Geeignete Substituenten für Heterocyclyl können ausgewählt werden aus 1,2,3,4 oder 5, von denjenigen, die für Alkyl genannt sind und C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor oder Brom genannt werden; sie können identisch oder verschieden voneinander sein. Bevorzugte Substituenten für Heterocyclyl sind ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor oder Brom.
Falls mehr als ein Substituent an die Heterocyclylgruppe gebunden ist, können diese Substituenten identisch oder verschieden voneinander sein und sind ebenfalls von dem Umfang der Erfindung eingeschlossen. Zum Beispiel bedeutet Dimethylpyridyl, dass beide Methylsubstituenten an Pyridyl in den chemisch möglichen Positionen gebunden sein können. Zum Beispiel können beide Methylsubstituenten an 2-Pyridyl in der 3,4-Position, der 4,5-Position, der 5,6-Position, der 3,5-Position, der 3,6-Position und der 4,6-Position gebunden sein.
Beide Methylsubstituenten können an 3-Pyridyl in der 2,4-Position, der 2,5-Position, der 2,6-Position, der 4,5-Position, der 4,6-Position und der 5,6-Position gebunden sein. Beide Methylsubstituenten können an 4-Pyridyl in der 2,3-Position, der 2,5-Position, der 2,6-Position und der 3,5-Position gebunden sein.
Beispiele für „substituiertes Heterocyclyl" sind Furyl, Methylfuryl, Dimethylfuryl, Ethylfuryl, Methoxyfuryl, Dimethoxyfuryl, Hydroxyfuryl, Dihydroxyfuryl, Fluorfuryl, Difluorfuryl, Chlorfuryl, Dichlorfuryl, Bromfuryl, Dibromfuryl, Pyrrolyl, Methylpyrrolyl, Dimethylpyrrolyl, Ethylpyrrolyl, Methoxypyrrolyl, Dimethoxypyrrolyl, Hydroxypyrrolyl, Dihydroxypyrrolyl, Fluorpyrrolyl, Difluorpyrrolyl, Chlorpyrrolyl, Dichlorpyrrolyl, Brompyrrolyl, Dibrompyrrolyl, Pyridyl, Methylpyridyl, Dimethylpyridyl, Ethylpyridyl, Methoxypyridyl, Dimethoxypyridyl, Hydroxypyridyl, Dihydroxypyridyl, Fluorpyridyl, Difluorpyridyl, Chlorpyridyl, Dichlorpyridyl, Brompyridyl, Dibrompyridyl, Indolyl, Methylindolyl, Dimethylindolyl, Ethylindolyl, Methoxyindolyl, Dimethoxyindolyl, Hydroxyindolyl, Dihydroxyindolyl, Fluorindolyl, Difluorindolyl, Chlorindolyl, Dichlorindolyl, Bromindolyl oder Dibromindolyl. Bei allen angeführten Beispielen für „Heterocyclyl" können diese Substituenten sich an jeder beliebigen chemisch möglichen Position befinden. Zum Beispiel bedeutet Methylpyridyl, dass der Methylsubstituent an der 3,4,5, oder 6-Position eines 2-Pyridyls gebunden sein kann oder an der 2,4,5, oder 6-Position eines 3-Pyridyls oder an der 2,3,5 oder 6-Position eines 4-Pyridyls.
Heterocyclyl in der Formel „Z-CH₂-Y-CH₂-" wie hierin verwendet, bezeichnet bevorzugt eine der folgenden Gruppen, wie vorstehend definiert, bevorzugt unsubstituiertes Furyl, 1-Pyrrolyl, 2-Pyrrolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 1-Indolyl, 2-Indolyl oder 3-Indolyl und am stärksten bevorzugt 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl.
Heterocyclyl in R³ ist wie vorstehend definiert und bevorzugt unsubstituiertes Furyl, 1-Pyrrolyl, 2-Pyrrolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 1-Indolyl, 2-Indolyl oder 3-Indolyl. Stärker bevorzugt ist Heterocyclyl in R³ 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl und am stärksten bevorzugt 4-Pyridyl.
Der Ausdruck „C_1-4-Alkyl substituiert mit gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyl", wir er hierin verwendet wird, bezeichnet eine C_1-4-Alkyl-, bevorzugt C_1-2-Alkylgruppe, wie vorstehend definiert, die mit einer gegebenenfalls substituierten Heterocyclylgruppe substituiert sein kann, bevorzugt mit einer gegebenenfalls substituierten Pyridylgruppe, wie vorstehend definiert, die mit 1,2,3-oder 4 Substituenten substituiert sein kann, bevorzugt mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor oder Brom, bevorzugt Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor oder Brom. Beispiele sind Furylmethyl, Furylethyl, Furylpropyl, Furylbutyl, Methylfurylmethyl, Methylfurylethyl, Dimethylfurylmethyl, Ethylfurylmethyl, Methoxyfurylmethyl, Methoxyfurylethyl, Dimethoxyfurylmethyl, Hydroxyfurylmethyl, Hydroxyfurylethyl, Dihydroxyfurylmethyl, Fluorfurylmethyl, Difluorfurylmethyl, Chlorfurylmethyl, Chlorfurylethyl, Dichlorfurylmethyl, Dichlorfurylmethyl, Bromfurylmethyl, Dibromfurylmethyl, Pyrrolylmethyl, Pyrrolylethyl, Pyrrolylpropyl, Pyrrolylbutyl, Methylpyrrolylmethyl, Methylpyrrolylethyl, Dimethylpyrrolylmethyl, Ethylpyrrolylmethyl, Methoxypyrrolylmethyl, Methoxypyrrolylethyl, Dimethoxypyrrolylmethyl, Hydroxypyrrolylmethyl, Hydroxypyrrolylethyl, Dihydroxypyrrolylmethyl, Fluorpyrrolylmethyl, Difluorpyrrolylmethyl, Chlorpyrrolylmethyl, Chlorpyrrolylethyl, Dichlorpyrrolylmethyl, Dichlorpyrrolylmethyl, Brompyrrolylmethyl, Dibrompyrrolylmethyl, Pyridylmethyl, (noch spezifischere Beispiele sind 2-Pyridylmethyl, 3-Pyridylmethyl, 4-Pyridylmethyl), Pyridylethyl, Pyridylpropyl, Pyridylbutyl, Methylpyridylmethyl, Methylpyridylethyl, Dimethylpyridylmethyl, Ethylpyridylmethyl, Methoxypyridylmethyl, Methoxypyridylethyl, Dimethoxypyridylmethyl, Hydroxypyridylmethyl, Hydroxypyridylethyl, Dihydroxypyridylmethyl, Fluorpyridylmethyl, Difluorpyridylmethyl, Chiorpyridylmethyl, Chlorpyridylethyl, Dichlorpyridylmethyl, Dichlorpyridylmethyl, Brompyridylmethyl, Dibrompyridylmethyl, Indolylmethyl, Indolylethyl, Indolylpropyl, Indolylbutyl, Methylindolylmethyl, Methylindolylethyl, Dimethylindolylmethyl, Ethylindolylmethyl, Methoxyindolylmethyl, Methoxyindolylethyl, Dimethoxyindolylmethyl, Hydroxyindolylmethyl, Hydroxyindolylethyl, Dihydroxyindolylmethyl, Fluorindolylmethyl, Difluorindolylmethyl, Chlorindolylmethyl, Chlorindolylethyl, Dichlorindolylmethyl, Dichlorindolylmethyl, Bromindolylmethyl oder Dibromindolylmethyl.
Bei allen angeführten Beispielen für „Heterocyclyl" können diese Substituenten sich an jeder beliebigen chemisch möglichen Position befinden. Zum Beispiel bedeutet Methylpyridyl, dass der Methylsubstituent an der 3,4,5,oder 6-Position eines 2-Pyridyls gebunden sein kann oder an der 2,4,5, oder 6-Position eines 3-Pyridyls oder an der 2,3,5 oder 6-Position eines 4-Pyridyls.
Der Ausdruck „X" stellt S und O dar, bevorzugt S.
Der Ausdruck Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Jede funktionelle (d.h. reaktive) Gruppe, die in einer Seitenkette vorhanden ist, kann mit einer Schutzgruppe geschützt sein. die per se bekannt ist, wie zum Beispiel in „Protective Groups in Organic Synthesis", 2. Auflage, T.W. Greene und P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, NY, 1991 beschrieben. Zum Beisppiel kann eine Aminogruppe durch tert.-Butyoxycarbonyl (BOC) oder Benzyloxycarbonyl (Z) geschützt sein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und können daher als Racemate und racemische Gemische, Einzelenantiomere, Diastereomerengemische und Einzeldiastereomere vorliegen. Weiterhin, wenn eine erfindungsgemäße Verbindung eine olefinische Doppelbindung enthält, kann diese (E)- oder (Z)-Konfiguration aufweisen. Ebenso kann jedes chirale Zentrum R- oder S-Konfiguration aufweisen. Alle diese isomeren Formen dieser Verbindungen sind von der vorliegenden Erfindung eingeschlossen. Verbindungen der Formel I, die sauer sind, können mit Basen, wie Alkalimetalhydroxide, z.B. Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid; Erdalkalimetalhydroxide, z.B. Calciumhydroxid, Bariumhydroxid und Magnesiumhydroxid und dergleichen; mit organischen Basen, z.B. N-Ethylpiperidin, Dibenzylamin und dergleichen pharmazeutisch verträgliche Salze bilden. Solche Verbindungen der Formel (I), die basisch sind, können mit anorganischen Säuren, wie z.B. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure und dergleichen und mit organischen Säuren, wie z.B. mit Essigsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure und dergleichen pharmazeutisch verträgliche Salze bilden. Die Bildung und Isolierung solcher Salze können gemäß Methoden, die im Stand der Technik bekannt sind, durchgeführt werden.
Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, wobei R¹ Wasserstoff, C_1-12-Alkyl, C_3-8-Cycloalkyl, Aryl oder C_1-4-Alkyl substituiert mit Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1–5 Substituenten ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor und Brom ist,
bevorzugt, wobei
R¹ C_1-12-Alkyl, Aryl oder C_1-4-Alkyl substituiert mit Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1–5 Substituenten ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor und Brom ist, stärker bevorzugt, wobei
R¹ C_1-7-Alkyl, Phenyl oder C_1-4-Alkyl substituiert mit Phenyl ist,
am stärksten bevorzugt, wobei
R¹ C_1-7-Alkyl oder C_1-4-Alkyl substituiert mit Phenyl ist;
R² Wasserstoff, C_2-4-Alkenyl, C_1-12-Alkyl oder C_1-4-Alkyl substituiert mit Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1–5 Substituenten ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor und Brom ist,
bevorzugt, wobei
R² C_2-4-Alkenyl, C_1-12-Alkyl oder C_1-4-Alkyl substituiert mit Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1–5 Substituenten ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor und Brom ist, stärker bevorzugt, wobei
R² C_2-4-Alkenyl, C_1-7-Alkyl oder C_1-4-Alkyl substituiert mit Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1–5 Substituenten ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, Fluor. Chlor und Brom ist;
am stärksten bevorzugt, wobei
R² C_2-4-Alkenyl, C_1-7-Alkyl oder C_1-4-Alkyl substituiert mit Phenyl ist;
R³ C_1-12-Alkyl, C_3-8-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl oder Heterocyclyl ist,
wobei ein Phenylring mit 1–5 Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Cyano,
bevorzugt, wobei
R³ C_1-12-Alkyl, C_3-8-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl oder Heterocyclyl ist,
wobei ein Phenylring mit 1–5 Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Cyano,
stärker bevorzugt, wobei
R³ C_1-7-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl oder Heterocyclyl ist,
wobei ein Phenylring mit 1–5 Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Cyano,
am stärksten bevorzugt, wobei
R³ C_1-4-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist,
wobei ein Phenylring mit 1–5 Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Cyano;
A C_1-12-Alkyl, Hydroxy-C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, substituiertes C_2-4-Alkenyl, Aryl-CN(OH)-, C_1-4-Alkyl substituiert mit C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylcarbonyloxy, Heterocyclyloxy ist oder A C_1-4-Alkyl substituiert mit Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1–5 Substituenten oder mit Heterocyclyl, gegebenenfalls substituiert mit 1–4 Substituenten, ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor und Brom ist,
wobei substituiertes C_2-4-Alkenyl mit 1–2 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Cyano, Aminocarbonyl und C_1-4-Alkyloxycarbonyl, oder
A eine Gruppe der Formel Z-CH₂-Y-CH₂- bezeichnet,
wobei Y O oder NR darstellt, wobei R Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl ist und
Z Heterocyclyl oder gegebenenfalls mit 1–3 Benzyloxygruppen substituiertes Aryl darstellt, bevorzugt, wobei
A C_1-7-Alkyl, Hydroxy-C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, substituerees C_2-4-Alkenyl, Aryl-CH(OH)-, C_1-4-Alkyl substituiert mit C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylcarbonyloxy, Heterocyclyloxy ist oder A C_1-4-Alkyl substituiert mit Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1–5 Substituenten oder mit Heterocyclyl, gegebenenfalls substituiert mit 1–4 Substituenten, ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor und Brom ist,
wobei substituiertes C_2-4-Alkenyl mit 1–2 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Cyano, Aminocarbonyl und C_1-4-Alkyloxycarbonyl, oder
A eine Gruppe der Formel Z-CH₂-Y-CH₂- bezeichnet,
wobei Y O oder NR darstellt, wobei R Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl ist und
Z Heterocyclyl oder gegebenenfalls mit 1–3 Benzyloxygruppen substituiertes Aryl darstellt, stärker bevorzugt, wobei
A C_1-7-Alkyl, Hydroxy-C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, substituiertes C_2-4-Alkenyl, Phenyl-CH(OH)-, C_1-4-Alkyl substituiert mit C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylcarbonyloxy, Heterocyclyloxy ist oder A C_1-4-Alkyl substituiert mit Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1–5 Substituenten oder mit Pyridyl, gegebenenfalls substituiert mit 1–4 Substituenten, ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor und Brom ist,
wobei substituiertes C_2-4-Alkenyl mit 1–2 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Cyano, Aminocarbonyl und C_1-4-Alkyloxycarbonyl, oder
A eine Gruppe der Formel Z-CH₂-Y-CH₂- bezeichnet,
wobei Y O oder NR darstellt, wobei R Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl ist und
Z Pyridyl oder gegebenenfalls mit 1–3 Benzyloxygruppen substituiertes Phenyl darstellt, am stärksten bevorzugt, wobei
A C_1-7-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, substituiertes C_2-4-Alkenyl, C_1-4-Alkyl substituiert mit Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1–5 Substituenten oder mit Pyridyl, gegebenenfalls substituiert mit 1–4 Substituenten, ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor und Brom ist,
wobei substituiertes C_2-4-Alkenyl mit 1–2 Substituenten substitiuiert ist, ausgewählt aus Cyano, Aminocarbonyl und C_1-4-Alkyloxycarbonyl, oder
A eine Gruppe der Formel Z-CH₂-Y-CH₂- bezeichnet,
wobei Y O oder NR darstellt, wobei R Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl ist und
Z Pyridyl oder gegebenenfalls mit 1–3 Benzyloxygruppen substituiertes Phenyl darstellt,
X S oder O darstellt;
mit der Maßgabe dass,
(i) nur einer von R¹ und R² Wasserstoff ist;
(ii) wenn X O ist, R¹ kein Aryl sein kann;
und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
Weitere bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, wobei
R¹ C_1-7-Alkyl ist,
bevorzugt, wobei
R¹ C_1-4-Alkyl ist,
stärker bevorzugt, wobei
R¹ Isopropyl ist;
R² C_1-7-Alkyl ist,
bevorzugt, wobei
R² C_1-4-Alkyl ist,
stärker bevorzugt, wobei
R² Methyl oder Ethyl ist,
am stärksten bevorzugt, wobei
R² Methyl ist;
R³ gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist,
wobei Phenyl mit 1–5 Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy. Fluor, Chlor, Brom und Cyano,
bevorzugt, wobei
R³ gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist,
wobei Phenyl mit 1–3 Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus C_1-2-Alkyl, C_1-2-Alkoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Cyano, stärker bevorzugt, wobei
R³ gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist,
wobei Phenyl mit 1–3 Chlorsubstituenten substituiert sein kann,
am stärksten bevorzugt, wobei
R³ gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist,
wobei Phenyl mit 1–2 Chlorsubstituenten substituiert sein kann;
A C_1-4-Alkyl substituiert mit Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1–3 Substituenten oder mit Pyridyl, gegebenenfalls substituiert mit 1–2 Substituenten, ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor und Brom ist, oder
A eine Gruppe der Formel Z-CH₂-Y-CH₂- bezeichnet,
wobei Y O oder NR darstellt, wobei R Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl ist und
Z Pyridyl oder Phenyl darstellt,
bevorzugt, wobei
A C_1-2-Alkyl substituiert mit Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1–3 Substituenten oder mit Pyridyl, gegebenenfalls substituiert mit 1–2 Substituenten, ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor und Brom ist, oder
A eine Gruppe der Formel Z-CH₂-Y-CH₂- bezeichnet,
wobei Y O oder NR darstellt, wobei R Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl ist und
Z Pyridyl oder Phenyl darstellt,
stärker bevorzugt, wobei
A C_1-2-Alkyl substituiert mit Phenyl oder Pyridyl ist, oder
A eine Gruppe der Formel Z-CH₂-Y-CH₂- bezeichnet,
wobei Y O oder NR darstellt, wobei R Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl ist und
Z Pyridyl oder Phenyl darstellt;
am stärksten bevorzugt, wobei
A C_1-2-Alkyl substituiert mit Pyridyl ist, oder
A eine Gruppe der Formel Z-CH₂-Y-CH₂- bezeichnet,
wobei Y O oder NR darstellt, wobei R Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl ist und
Z Pyridyl darstellt:
X S oder O darstellt;
und pharmazeutisch vertägliche Salze davon.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, wobei R¹ Wasserstoff, C_1-12-Alkyl, C_3-8-Cycloalkyl, Aryl oder C_1-4-Alkyl substituiert mit Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1–5 Substituenten ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor und Brom ist;
R² Wasserstoff, C_1-12-Alkyl oder C_1-4-Alkyl substituiert mit Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1–5 Substituenten ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor und Brom ist;
R³ C_1-12-Alkyl, C_3-8-Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl ist,
wobei ein Phenylring mit 1–5 Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor und Brom;
A Hydroxy-C_1-4-alkyl oder Aryl-CH(OH)- ist; oder
A eine Gruppe der Formel Z-CH₂-Y-CH₂- bezeichnet,
wobei Y O oder NR darstellt, wobei R Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl ist und
Z Aryl oder Heterocyclyl darstellt; oder
A C_1-4-Alkyl substituiert mit Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1–5 Substituenten oder mit Heterocyclyl, gegebenenfalls substituiert mit 1–4 Substituenten, ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor und Brom bedeutet;
X S oder O darstellt;
mit der Maßgabe, dass nur einer von R¹ und R² Wasserstoff ist;
und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, wobei
X S darstellt;
und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Stärker bevorzugte Ausführungsformen von Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch verträglicher Salze davon, sind in Tabelle 1 aufgelistet:
Tabelle 1
Die Imidazolonderivate, die durch die vorliegende Erfindung zur Verfügung gestellt werden, sind bei der Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers nützlich.
Die Imidazolonderivate, die durch die vorliegende Erfindung zur Verfügung gestellt werden, sind Inhibitoren des Reverse Transkriptaseenzyms des menschlichen Immundefektvirus. Folglich sind die vorliegenden Imidazolonderivate therapeutisch wirksame Substanzen bei der Behandlung von Krankheiten, die durch das menschliche Immundefektvirus (HIV) hervorgerufen werden und können als Medikamente bei der Behandlung solcher Krankheiten verwendet werden.
Sie können als Medikamente insbesondere zur Behandlung von viralen Krankheiten, durch das Immunsystem hervorgerufenen Zuständen oder Krankheiten, bakteriellen Krankheiten, parasitären Krankheiten, Entzündungskrankheiten, hyperproliferierenden Gefäßerkrankungen, Tumoren und Krebs verwendet werden.
Insbesondere sind erfindungsgemäße Verbindungen und Arzneimittel, die diese enthalten, als chemotherapeutische Mittel, Inhibitoren viraler Replikation und Modulatoren des Immunsystems verwendbar und sie können zur Behandlung von Krankheiten, die durch das menschliche Immundefektvirus (HIV) hervorgerufen werden, anderer viraler Krankheiten, wie retroviraler Infektionen (entweder alleine oder in Kombination mit anderen antiviralen Mitteln, wie Interferon oder Derivaten davon, wie Konjugate mit Polyethylenglykol) verwendet werden.
Sie können alleine oder in Kombination mit anderen therapeutischen Wirkstoffen, wie zum Beispiel einem Immunsuppressivum, einem chemoterapeutischen Mittel, einem antiviralen Mittel, einem Antibiotikum, einem antiparisitären Mittel, einem entzündungshemmenden Mittel, einem antifungalen Mittel und/oder einem antivaskular hyperproliferierenden Mittel verwendet werden.
Verbindungen sind ebenfalls eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, wann immer sie nach den Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können wie in dem folgenden Schema gezeigt hergestellt werden: Reaktionsschema 1:
wobei R¹, R², R³, X und Z wie für Verbindungen der Formel I definiert sind.
Gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst die Herstellung von Verbindungen der Formel
wobei R¹, R², R³ und X wie in Formel I definiert sind; das Umsetzen einer Chlorverbindung der Formel VII
wobei R¹ und R² wie in Formel I definiert sind mit einem nukleophilen Reaktionsmittel R³XH
wobei R³ und X wie in Formel I definiert sind.
Die Reaktion ist detaillierter in Reaktionsschema 1 ( fünfter Reaktionsschritt) beschrieben.
In Reaktionsschema 1 wird der erste Reaktionsschritt ausgeführt, indem das Glycinderivat der Formel II (käuflich erhältlich oder hergestellt gemäß bekannter Methoden nach dem Stand der Technik, wie zum Beispiel die Alkylierungsreaktion der Stickstofffunktion des Glycins) mit einem Isocyanatderivat der Formel III (käuflich erhältlich oder synthetisiert gemäß bekannter Methoden aus Lehrbüchern der Organischen Chemie, wie z.B. aus J.March (1992) „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4.Auflage, John Wiley and Sons) in einem geeigneten Lösemittel, in Gegenwart von 0,5–1,5 Äquivalenten, bevorzugt 0,7–1,3 Äquvalenten, am stärksten bevorzugt 0,9 Äquivalente einer Base, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid, N(CH₃)₃, N(C₂H₅)₃, N(n-C₃H₇)₃, N(iso-C₃H₇)₃, bevorzugt Natriumhydroxid, umgesetzt wird. Die Umsetzung wird üblicherweise bei einer Reaktionstemperatur von –5°C bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemischs, bevorzugt bei einer Reaktionstemperatur zwischen 0°C und etwa 80°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann gegebenenfalls unter einer Inertatmosphäre, wie Stickstoff- oder Argonatmosphäre, durchgeführt werden. Ein geeignetes Lösemittel kann Wasser oder ein organisches Lösemittel, wie Alkohole (z.B. Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Octanol oder Cyclohexanol), Ether (z.B. Tetrahydrofuran, Diethylether, Dibutylether oder Dioxan), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Dichlormethan oder Trichlormethan), Kohlenwasserstoffe (z.B. Cyclohexan, Methylcyclohexan, Decalin, Benzol, Toluol, o-Xylol, m-Xylol oder p-Xylol) oder ein Gemisch aus den erwähnten Lösemitteln, bevorzugt Wasser, sein. Nach der Umsetzung wird das System mit einer Säure neutralisiert, bevorzugt einer protischen Säure, wie HBr, Hl, AcOH oder Zitronensäure, am stärksten bevorzugt HCl, um den Harnstoff der Formel IV zu erhalten.
Im zweiten Schritt der Umsetzung wird der Harnstoff der Formel IV durch Auflösen der Verbindung der Formel IV in Wasser und einer Säure, bevorzugt einer protischen Säure, wie HCl, HBr, Hl, AcOH, Zitronensäure oder andere, am stärksten bevorzugt HCl, in einer Ringschluß-Reaktion zu Imidazoldionderivaten der Formel V überführt. Die Umsetzung wird üblicherweise bei einer Reaktionstemperatur von Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemischs, bevorzugt bei einer Reaktionstemperatur von 60°C bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemischs dürchgeführt. Die Umsetzung kann gegebenenfalls in einem inerten organischen Lösemittel wie Ether (z.B. Tetrahydrofuran, Diethylether, Dibutylether oder Dioxan), polar aprotischen Lösemitteln, wie Dimethylsulfoxid (DMSO) oder Dimethylacetamid, halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoffen, wie Cyclohexan, Methylcyclohexan, Decalin, Benzol, Toluol, o-Xylol, m-Xylol oder p-Xylol oder Gemischen aus den erwähnten Lösemitteln, durchgeführt werden.
Im dritten Reaktionsschritt werden die Imidazoldionderivate der Formel V mit dem Di-C_1-4-alkylacetal von Dimethylformamid, bevorzugt Dimethylformamiddimethylacetal (käuflich erhältlich oder synthetisiert gemäß bekannter Methoden aus Lehrbüchern der Organischen Chemie, wie z.B. aus J.March (1992) „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Sructure", 4.Auflage, John Wiley & Sons) umgesetzt, wobei eine Dimethylaminomethylengruppe an den Imidazoldionring angelagert und die entsprechende Verbindung der Formel VI erhalten wird. Die Umsetzung wird bei einer Reaktionstemperatur von Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemischs, bevorzugt bei einer Reaktionstemperatur von 60°C bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemischs, am stärksten bevorzugt bei einer Reaktionstemperatur von 80°C bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemischs, durchgeführt. Die Umsetzung kann gegebenenfalls in einem inerten organischen Lösemittel, wie Ether (z.B. Tetrahydrofuran, Diethylether, Dibutylether oder Dioxan), polar aprotischen Lösemitteln, wie Dimethylsulfoxid (DMSO), halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoffen, wie Cyclohexan, Methylcyclohexan, Decalin, Benzol, Toluol, o-Xylol, m-Xylol oder p-Xylol oder Gemischen aus den erwähnten Lösemitteln, durchgeführt werden.
Im vierten Schritt der Umsetzung werden die Dimethylaminomethylenimidazoldionderivate der Formel VI in die entsprechende Carbaldehydchlorimidazolonverbindung der Formel VII überführt, wie in US 4345936 beschrieben oder aus Lehrbüchern der Organischen Chemie bekannt ist. Die Umsetzung, die einem Dimethylaminomethylen/Carbaldehyd- und Oxo/Chlor-Austausch einschließt, kann in Gegenwart eines disubstituierten Formamids, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Methylphenylformamid oder N,N-Diphenylformamid, bevorzugt Dimethylfnrmamid in Gegenwart von POCl₃, gemäß der Vilsmeier-Reaktion oder in Gegenwart anderer Chlorierungsmittel, wie PCl₅, SOCl₂, oder (COCl)₂, durchgeführt werden. Die Umsetzung kann gegebenenfalls unter einer Inertatmosphäre, wie Stickstoff- oder Argonatmosphäre, bei einer Reaktionstemperatur von Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemischs, bevorzugt bei einer Reaktionstemperatur zwischen etwa 50°C und etwa 150°C, durchgeführt werden. Die Umsetzung kann gegebenenfalls in einem inerten organischen Lösemittel, wie Ether (z.B. Tetrahydrofuran, Diethylether, Dibutylether oder Dioxan), polar aprotischen Lösemitteln, wie Dimethylsulfoxid (DMSO) oder N,N-Dimethvlacetamid, halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoffen, wie Cyclohexan, Methylcyclohexan, Decalin, Benzol, Toluol, o-Xylol, m-Xylol oder p-Xylol oder Gemischen aus den erwähnten Lösemitteln, durchgeführt werden. Im fünften Schritt der Umsetzung werden die Chlorverbindungen der Formel VII mit nukleophilem Thiol R³SH oder nukleophilem Alkohol ROH umgesetzt ( beide Agenzien sind käuflich verfügbar oder können gemäß bekannter Methoden aus Lehrbüchern der Organischen Chemie, wie z.B. aus J.March (1992) „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4.Auflage, John Wiley & Sons synthetisiert werden), wodurch die entsprechende Verbindung der Formel VIII erhalten wird. Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösemittel in Gegenwart einer geeigneten Base, wie n-BuLi, Natriumhlodrid, Trialkylamin (z.B. Trimethylamin oder Triethylamin), Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat, bevorzugt Triethylamin, N-Methylmorpholin oder Kaliumcarbonat, durchgeführt. Die Umsetzung wird üblicherweise unter einer Inertatmosphäre, wie Stickstoff- oder Argonatmosphäre, bei einer Reaktionstemperatur von 0°C bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemischs, bevorzugt bei einer Reaktionstemperatur zwischen etwa 10°C und etwa 60°C, durchgeführt. Geeignete Lösemittel für die Umsetzung sind Ether (z.B. Tetrahydrofuran, Diethylethe, Dibutylether oder Dioxan), polar aprotische Lösemittel, wie Dimethylsulfoxid (DMSO) oder N,N-Dimethylacetamid, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan, Methylcyclohexan, Decalin, Benzol, Toluol, o-Xylol, m-Xylol oder p-Xylol oder ein Gemisch aus den erwähnten Lösemitteln, bevorzugt Dichlormethan oder Trichlormethan.
Ebenso Teil der vorliegenden Erfindung sind neue Verbindungen der Formel VIII-a
wobei R¹, R² und X wie in Formel I definiert sind und R³ C_7-12-Alkyl, C_3-8-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzyl ist,
wobei Phenyl oder Benzyl mit 1–5 Substituenten substituiert sein können, ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor oder Brom.
Im sechsten Reaktionsschritt wird das Aldehyd der Formel VIII in Gegenwart eines Reduktionsmittels reduziert, wodurch das entsprechende Alkoholderivat der Formel Ia erhalten wird. Reduktionsmittel, die üblicherweise für die Umsetzung verwendet werden, sind bevorzugt Natriumborhydrid oder andere Reduktionsmittel, wie Lithiumborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid, Wasserstoff über einem Katalysator oder Reduktionsmittel, die im Stand der Technik bekannt sind und die gemäß bekannter Methoden, die in Lehrbüchern der Organischen Chemie, wie z.B. aus J.March (1992) „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4.Auflage, John Wiley & Sons beschrieben sind, angewendet werden. Die Reduktionsreaktion wird überlicherweise in einem organischen Lösemittel, wie zum Beispiel einem alkoholischen Lösemittel, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Octanol oder Cyclohexanol, bevorzugt Methanol oder Ethanol oder Ether, wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Dibutylether, Dioxan oder Diglym, bevorzugt Tetrahydrofuran oder einem Gemisch aus den erwähnten Lösemitteln, wie Methanol und Tetrahydrofuran oder Ethanol und Tetrahydrofuran, durchgeführt. Die Umsetzung wird bei einer Reaktionstemperatur zwischen etwa –10°C und etwa 60°C, bevorzugt bei Raumtemperatur, durchgeführt. Die Reduktionsreaktion kann ebenfalls wie in Lehrbüchern der Organischen Chemie, wie z.B. aus J.March (1992) „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4.Auflage, John Wiley & Sons beschrieben, durchgeführt werden.
Im siebten Reaktionsschritt wird das Alkoholderivat der Formel Ia zu dem entsprechenden Etherderivat der Formel Ib derivatisiert. Die Derivatisierungsreaktion wird üblicherweise mit einem elektrophilen Mittel L-CH₂-Z, wobei Z wie für Verbindungen der Formel I definiert ist und L eine Abgangsgruppe, wie Bromid, Chlorid, Iodid, Tosylat, Triflat oder eine beliebig andere ist, gemäß Methoden, die aus Lehrbüchern der Organischen Chemie, wie z.B. aus J.March (1992) „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4.Auflage, John Wiley & Sons bekannt sind, durchgeführt. Die Umsetzung wird wie in der Literatur beschrieben durchgeführt, zum Beispiel in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, Lithiumhydrid. Kaliumcarbonat oder Triethylamin in einem geeigneten organischen Lösemittel, wie Tetrahydrofuran (THF) oder polar aprotischen Lösemittel, wie Dimethylsulfoxid (DMSO), N,N-Dimethylacetamid oder N,N-Dimethylformamid (DMF), bevorzugt DMF oder THF, bei einer Reaktionstemperatur zwischen etwa –10°C und etwa 60°C, bevorzugt bei Raumtemperatur.
Für die Synthese von Verbindungen der Formeln Ia oder Ib, wobei R¹, R³, X und Z, wie für Verbindungen der Formel I definiert sind und R² Wasserstoff ist, wird die entsprechende Verbindung der Formel VI mit einer geeigneten Schutzgruppe, wie zum Beispiel 4-Methoxybenzyl, Benzyl oder 3,4-Dimethoxybenzyl N-geschützt und dann weiter gemäß der Reaktionsschritte 4–6 (und gegebenenfalls 7) umgesetzt und zum Schluß gemäß Methoden, die aus Lehrbüchern über Schutzgruppenchemie („Protecting Groups in Organic Synthesis", zweite Auflage, Theodora W. Greene und Peter G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1991) bekannt sind, wie zum Beispiel in Gegenwart von Wasserstoff und einem geeigneten Katalysator wie Pd/C oder PdC, entschützt. Verbindungen der Formeln Ia oder Ib, wobei R¹, R³, X und Z wie für die Verbindungen der Formel I definiert sind und R² Wasserstoff ist, werden erhalten. Die Schutzreaktion wird zum Beispiel in einem polar aprotischen Lösemittel, wie Dimethylsulfoxid (DMSO), Dimethylacetamid oder N,N-Dimethylformamid (DMF), bevorzugt Dimethylformamid in Gegenwart einer Base, wie Lithiumhydrid oder Natriumhydrid, bevorzugt Natriumhydrid bei einer Reaktionstemperatur zwischen etwa –10°C und etwa 60°C, bevorzugt bei Raumtemperatur, durchgeführt. Das Reaktionssystem wird dann mit einem geeigneten Schutzmittel, wie 4-Methoxybenzylchlorid, 4-Methoxybenzylbromid, Benzylchlorid, Benrylbromid, 3,4-Dimethoxybenzylchlorid oder 3,4-Dimethoxybenzylbromid bei einer Reaktionstemperatur zwischen etwa –10°C und etwa 60°C, bevorzugt bei Raumtemperatur, umgesetzt, wodurch die N-geschützte Verbindung der Formel VI erhalten wird. Die Entschützungsreaktion wird wie vorstehend beschrieben, durchgeführt.
Für die Synthese von Verbindungen der Formeln Ia oder Ib, wobei R², R³, X und Z wie für die Verbindungen der Formel I definiert sind und R¹ Wasserstoff ist, wird die Verbindung der Formel III, wobei R¹ eine N-schützende Gruppe ist, die aus der Literatur bekannt ist, wie 4-Methoxybenzyl, Benzyl oder 3,4-Dimethoxybenzyl (käuflich verfügbar oder gemäß Methoden, die aus der Literatur bekannt sind synthetisiert), gemäß Reaktionsschritten 1–6 (und gegebenenfalls 7) umgesetzt und zum Schluß unter Bedingungen, die in der Literatur bekannt sind, entschützt. Die Schutzreaktion wird zum Beispiel in polar aprotischen Lösemitteln, wie Dimethylsulfoxid (DMSO), Dimethylacetamid oder N,N-Dimethylformamid (DMF), bevorzugt Dimethylformamid in Gegenwart einer Base, wie Lithiumhydrid oder Natriumhydrid, bevorzugt Natriumhydrid bei einer Reaktionstemperatur zwischen etwa –10°C und etwa 60°C, bevorzugt bei Raumtemperatur, durchgeführt. Das Reaktionssystem wird dann mit einem geeigneten Schutzmittel, wie 4-Methoxybenzylchlorid, 4-Methoxybenzylbromid, Benzylchlorid, Benzylbromid, 3,4-Dimethoxybenzylchlorid oder 3,4-Dimethoxybenzylbromid bei einer Reaktionstemperatur zwischen etwa –10°C und etwa 60°C, bevorzugt bei Raumtemperatur, umgesetzt, wodurch die N-geschützte Verbindung der Formel VI erhalten wird.
Die Entschützungsreaktion wird zum Beispiel unter Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium auf Holzkohle oder Platin auf Holzkohle (wie vorstehend beschrieben) durchgeführt. Die entsprechende Verbindung der Formeln Ia oder Ib, wobei R², R³, X und Z wie für die Verbindungen der Formel I definiert sind und R¹ Wasserstoff ist, wird erhalten.
Gegebenenfalls können Verbindungen der Formeln Ia oder Ib, wobei R³, X und Z wie für die Verbindungen der Formel I definiert sind, R¹ oder R² Wasserstoff ist und der andere von R¹ oder R² wie für die Verbindungen der Formel I definiert ist, ebenfalls in die entsprechende Verbindung der Formeln Ia oder Ib, wobei R¹, R², R³, X und Z wie für die Verbindungen der Formel I definiert sind, überführt werden. Die Umsetzung wird üblicherweise mit einem elektrophilen Mittel R₁-L oder R₂-L durchgeführt, wobei R¹ und R² wie für Formel I definiert sind, jedoch nicht Wasserstoff sind und L eine Abgangsgruppe, wie Bromid. Chlorid, Iodid, Tosylat, Triflat oder eine beliebige andere ist, gemäß Methoden, die aus Lehrbüchern der Organischen Chemie, wie z.B. aus J.March (1992) „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4.Auflage, John Wiley & Sons bekannt sind. Die Umsetzung wird wie in der Literatur beschrieben durchgeführt, zum Beispiel in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, Lithiumhydrid, Kaliumcarbonat oder Triethylamin in einem geeigneten organischen Lösemittel, wie Tetrahydrofuran (THF) oder polar aprotischen Lösemitteln, wie Dimethylsulfoxid (DMSO), N,N-Dimethylacetamid oder N,N-Dimethylformamid (DMF), bevorzugt DMF oder THF, bei einer Reaktionstemperatur zwischen etwa 10°C und etwa 60°C, bevorzugt bei Raumtemperatur. Reaktionsschema 2:
wobei R¹, R², R³ und X wie für die Verbindungen der Formel I definiert sind und R⁴ Alkyl, Aryl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl ist, wie es für die Verbindungen der Formel I definiert ist oder C_0-3-Alkyl, substituiert mit C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylcarbonyloxy- oder Heterocyclyloxy ist oder R⁴ bildet zusammen mit der Methylgruppe ein gegebenenfalls substituiertes C_1-4-Alkenyl, wie für Verbindungen der Formel 1 definiert.
In Reaktionsschema 2 wird der erste Reaktionsschritt so durchgeführt, dass die Aldehyde der Formel VIII mit einem Grignardreagenz der Formel R⁴MgHal derivatisiert werden, wobei R⁴ Alkyl, Aryl, gegebenenfalls substituertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl ist, wie es für die Verbindungen der Formel I definiert ist oder C_0-3-Alkyl substituiert mit C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylcarbonyloxy- oder Heterocyclyloxy ist oder R⁴ bildet zusammen mit der Methylgruppe ein gegebenenfalls substituiertes C_2-4-Alkenyl, wie für Verbindungen der Formel I definiert ist und Hal bedeutet Chlor, Brom oder Iod, bevorzugt Chlor (käuflich erhältlich oder wird gemäß Lehrbüchern der Organischen Chemie, wie z.B. aus J.March (1992) „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4.Auflage, John Wiley & Sons synthetisiert), wodurch das entsprechende Alkoholderivat der Formel Ic erhalten wird. Die Derivatisierungsreaktion wird üblicherweise in einem inerten Lösemittel, wie zum Beispiel Ether, wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Dibutylether, Dioxan, Diglym oder einem Gemisch aus den erwähnten Lösemitteln, bevorzugt Tetrahydrofuran, bei einer Reaktionstemperatur zwischen etwa –10°C und etwa 60°C, bevorzugt bei Raumtemperatur, durchgeführt. Im allgemeinen kann die Derivatisierungsreaktion ebenfalls wie in Lehrbüchern der Organischen Chemie, wie z.B. J.March (1992) „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4.Auflage, John Wiley & Sons beschrieben, durchgeführt werden.
In dem zweiten Schritt der Umsetzung wird die Methylhydroxygruppe des Alkoholderivats der Formel Ic über eine Desoxidationsreaktion in die entsprechende Methylengruppe überführt, wodurch eine Verbindung der Formel Id erhalten wird. Die Umsetzung wird üblicherweise in Gegenwart von Trialkylsilan, wie Trimethylsilan, Triethylsilan oder Tripropylsilan, bevorzugt Triethylsilan aufgelöst in Mineralsäuren, wie Trifluoressigsäure (TFA) oder in Lewissäuren, wie SnCl₄ (beschrieben in D.L. Comins et al., Tet. Lett., 1986, 27, 1869), bevorzugt mit Trifluoressigsäure, bei einer Reaktionstemperatur von 0°C bis 80°C, bevorzugt bei einer Reaktionstemperatur zwischen etwa 5°C und etwa 50°C, durchgeführtt. Alternativ dazu kann die Reduktion ebenfalls in Gegenwart von P2I4, wie in EP 0627423 beschrieben, durchgeführt werden.
Für die Synthese der Verbindungen der Formeln Ic oder Id. wobei die Substituenten, wie vorstehend definiert sind und R² Wasserstoff ist, wird die entsprechende Verbindung der Formel VI, wie für Reaktionsschema 1 beschrieben, N-geschützt und wird dann weiter gemäß den Reaktionsschritten 4–5 des Reaktionsschemas 1 umgesetzt, dann gemäß dein Reaktionsschema 2 umgesetzt und zum Schluß, wie für Reaktionsschema 1 beschrieben entschützt.
Für die Synthese von Verbindungen der Formel Ic oder Id, wobei die Substituenten, wie vorstehend definiert sind und R¹ Wasserstoff ist, wird die Verbindung der Formel VIII, wobei R¹ eine N-Schutzgruppe ist, wie 4-Methoxybenzyl (gemäß Reaktionsschema 1 hergestellt), gemäß Reaktionsschema 2 umgesetzt und zum Schluß, wie für Reaktionsschema 1 beschrieben, entschützt. Gegebenenfalls können Verbindungen der Formel Ic oder Id, wobei die Substituenten, wie vorstehend definiert sind und R¹ oder R² Wasserstoff sind und der andere von R¹ oder R², wie vorstehend definiert ist, ebenfalls in die entsprechenden Verbindung der Formel Ic oder Id überführt werden, wobei R¹, R², R³, X und Z, wie vorstehend definiert sind. Die Umsetzung wird, wie für Reaktionsschema 1 beschrieben, durchgeführt. Reaktionsschema 3:
wobei R, R¹, R², R³, X und Z, wie für die Verbindungen der Formel I definiert sind.
In Reaktionsschema 3 wird der erste Reaktionsschritt so durchgeführt, dass der Aldehyd der Formel VIII über eine reduzierende Aminierungsreaktion mit einem primären oder sekundären Amin der Formel RN(H)CH₂-Z, wobei R und Z, wie für die Verbindungen der Formel I definiert sind, zu den entsprechnden Aminverbindungen der Formel Ie derivatisiert wird. Die Amine der Formel RN(H)CH₂-Z sind käuflich erhältlich oder können gemäß bekannter Methoden aus Lehrbüchern der Organischen Chemie, wie z.B. aus J.March (1992) „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4.Auflage, John Wiley & Sons synthetisiert werden. Die reduzierende Aminierungsreaktion ist aus Lehrbüchern der Organischen Chemie, wie z.B. aus J.March (1992) „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4.Auflage, John Wiley & Sons bekannt. Die Umsetzung kann in einem inerten Lösemittel, wie Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Cyclohexan, Methylcyclohexan, Decalin, Benzol, Toluol, o-Xylol, m-Xylol oder p-Xylol, bevorzugt Toluol bei einer Reaktionstemaperatur zwischen etwa 60°C und etwa der Siedetemperatur des organischen Lösemittels, durchgeführt werden. Nachdem das Reaktionssystem heruntergekühlt ist, wird das organische Lösemittel abgedampft und der Rückstand wird in einem alkoholischen Lösemittel oder Ether, wie zum Beispiel Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Octanol oder Cyclohexanol, Tetrahydrofuran, Diethylether, Dibutylether, Dioxan oder Diglym, bevorzugt Methanol, Ethanol oder Tetrahydrofuran oder ein Gemisch aus den erwähnten Lösemitteln, aufgelöst.
Der pH-Wert wird mit anorganischen Säuren, wie z.B. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure und dergleichen oder mit organischen Säuren, wie z.B. mit Essigsäure, Ameisensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure und dergleichen auf einen Bereich von 4,0 bis 6,0, bevorzugt von 4,5 bis 5,5 eingestellt. Anschließend wird das System mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Cyanoborhydrid, Natriumborhydrid, NaBH₄, BH₃-THF, BH₃-SMe₂, Katecholboran oder anderen, die im Stand der Technik bekannt sind, bevorzugt Natriumcyanoborhydrid oder NaBH(OAc)₃ bei einer Reaktionstemperatur zwischen etwa –10°C und etwa 60°C, bevorzugt bei Raumtemperatur, umgesetzt. Für die Synthese von Verbindungen der Formeln Ie, wobei die Substituenten wie vorstehend definiert sind und R² Wasserstoff ist, wird die entsprechende Verbindung der Formel VI, wie für Reaktionsschema 1 beschrieben, mit einer geeigneten Schutzgruppe N-geschützt, und wird dann gemäß den Reaktionsschritten 4–5 des Reaktionsschemas 1 umgesetzt, dann gemäß dem Reaktionsschema 3 umgesetzt und zum Schluß, wie für Reaktionsschema 1 beschrieben entschützt. Für die Synthese von Verbindungen der Formel Ie, wobei die Substituenten, wie vorstehend definiert sind und R¹ Wasserstoff ist, wird die Verbindung der Formel VIII, wobei R¹ eine N-Schutzgruppe ist, wie 4-Methoxybenzyl (gemäß Reaktionsschema 1 hergestellt), gemäß Reaktionsschema 3 umgesetzt und zum Schluß, wie für Reaktionsschema 1 beschrieben, entschützt.
Gegebenenfalls können Verbindungen der Formel Ie, wobei die Substituenten wie für die Verbindungen der Formel I definiert sind und R¹ oder R² Wasserstoff sind und der andere von R¹ oder R² wie für die Verbindungen der Formel I definiert ist, ebenfalls in die entsprechende Verbindung der Formel Ie überführt werden, wobei R¹, R², R³, X und Z, wie für Verbindungen der Formel I definiert sind. Die Umsetzung wird wie für Reaktionsschema 1 beschrieben, durchgeführt. Reaktionsschema 4:
wobei R¹, R², R³ und X wie für die Verbindungen der Formel I definiert sind und R³ Wasserstoff, Alkyl, geschütztes Hydroxy-C_0-2-alkyl oder C_0-2-Alkyl substituiert mit gegebenenfalls substituiertem Phenyl oder mit gegebenenfalls substituiertem Heterocyclyl ist, wie für Verbindungen der Formel I definiert ist oder C_0-2-Alkyl substituiert mit C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylcarbonyloxy oder Heterocyclyloxy ist.
In Reaktionsschema 4 wird der erste Reaktionsschritt so durchgeführt, dass die Aldehydfunktion der Formel VIII über eine Wittig-Horner-Reaktion mit Dialkyiphosphonat der Formel (EtO)₂P(=O)(CH₂)R⁵, wobei R⁵ wie vorstehend definiert ist (käuflich erhältlich oder gemäß bekannter Methoden aus Lehrbüchern der Organischen Chemie, wie z.B. aus J.March (1992) „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4.Auflage, John Wiley & Sons synthetisiert), umgesetzt wird, wodurch die olefnische Verbindung der Formel If erhalten wird. Die Umsetzung wird ähnlich zu der in der Literatur beschriebenen Methode durchgeführt, wie zum Beispiel in Gegenwart einer starken Base, wie n-BuLi oder bevorzugt Natriumhydrid in einem organischen Lösemittel, wie zum Beispiel wasserfreie Ether, wie Diethylether, Dibutylether, Dioxan, bevorzugt wasserfreies Tetrahydrofuran, unter einer Inertatmosphäre, wie einer Stickstoff- oder Argonatmosphäre, bei einer Reaktionstemperatur von 0°C bis 80°C bevorzugt bei einer Reaktionstemperatur zwischen etwa 5°C und etwa 50°C. Gegebenenfalls kann die olefinische Verbindung der Formel If durch andere Kopplungsreaktionen, wie zum Beispiel der Wittigreaktion, erhalten werden.
Im zweiten Schritt der Umsetzung wird die olefinische Gruppe der Verbindung der Formel If zu der entsprechenden Verbindung der Formel Ig hydriert. Die Umsetzung wird ähnlich zu den in der Literatur beschriebenen Methoden durchgeführt, wie zum Beispiel unter Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators in einem geeigneten Lösemittel bei einer Reaktionstemperatur von 0°C bis 80°C, bevorzugt bei einer Reaktionstemperatur zwischen etwa 5°C und etwa 50°C. Der Wasserstoffdruck kann zwischen etwa 0 atm und etwa 100 atm liegen, bevorzugt zwischen etwa 0 atm und etwa 50 atm und am stärksten bevorzugt zwischen etwa 0 m und etwa 20 atm.
Der Hydrierkatalysator, der für diese Umsetzung verwendet wird, kann einer der üblich bekannten Katalysatoren sein, wie Edelmetalle (z.B. Pt, Pd oder Rh) auf Trägermaterialien, wie aktivierter Kohle oder Al₂O₃ oder allgemein wie in Lehrbüchern der Organischen Chemie, wie z.B. J.March (1992) „Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4.Auflage, John Wiley & Sons beschrieben. Bevorzugte Hydrierkatalysatoren sind Pd auf aktivierter Kohle oder Raney-Nickel. Geeignete Lösemittel für die Hydrierungsreaktion sind organische Lösemittel, wie Alkohole (z.B. Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Octanol oder Cyclnhexanol), Ether (z.B. Tetrahydrofuran, Diethylether, Dibutylether oder Dioxan), polar aprotische Lösemittel, wie Dimethylsulfoxid (DMSO) oder N,N-Dimethylacetamid, Ester (z.B. Ethylacetat), halogenierte Kohlenwasserstoffe, (z.B. Dichlormethan oder Trichlormethan), Kohlenwasserstoffe, (z.B. Cyclohexan, Methylcyclohexan, Decalin, Benzol, Toluol, o-Xylol, m-Xylol oder p-Xylol) oder Gemische aus den erwähnten Lösemitteln. Bevorzugte Lösemittel sind Ester, am stärksten bevorzugtes Lösemittel ist Ethylacetat. Für die Synthese von Verbindungen der Formel Ig, wobei R⁵ ein ingeschütztes Hydroxy-C_0-2-alkyl ist, wird die geschützte Hydroxygruppe der Verbindung der Formel Ig gemäß Methoden, die im Stand der Technik bekannt sind, wie zum Beispiel in 'Protecting Groups in Organic Synthesis', zweite Auflage, Theodora W. Greene und Peter G. M. Wuts, Wiley-Interscience, 1991, entschützt.
Für die Synthese von Verbindungen der Formel Ig, wobei die Substituenten wie vorstehend definiert sind und R² Wasserstoff ist, wird die entsprechende Verbindung der Formel VI mit einer geeigneten Schutzgruppe, wie für Reaktionsschema 1 beschrieben, N-geschützt und wird dann gemäß den Reaktionsschritten 4–5 des Reaktionsschemas 1 umgesetzt, dann gemäß Reaktionsschema 4 umgesetzt und schließlich wie für Reaktionsschema 1 bechrieben, entschützt.
Für die Synthese von Verbindungen der Formel Ig, wobei die Substituenten wie vorstehend definiert sind und R¹ Wasserstoff ist, wird die Verbindung der Formel VIII, wobei R¹ eine N-geschützte Gruppe ist, wie 4-Methoxybenzyl (hergestellt gemäß Reaktionsschema 1) gemäß Reaktionsschema 4 umgesetzt und schließlich unter Bedingungen, die aus der Literatur bekannt sind, wie zum Beispiel unter Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium auf Holzkohle oder Platin auf Holzkohle, entschützt.
Gegebenenfalls können Verbindungen der Formel Ig, wobei die Substituenten wie vorstehend definiert sind und R¹ oder R² Wasserstoff sind und der andere von R¹ oder R² wie vorstehend definiert ist, ebenfalls in die entsprechende Verbindung der Formel Ig überführt werden, wobei die Substituenten wie vorstehend definiert sind. Die Umsetzing wird wie für Reaktionsschema 1 beschrieben, durchgeführt.
Untersuchungsmethode: HIV-1 Reverse Transkriptaseuntersuchung: Inhibitor IC₅₀
Bestimmung
Die HIV-1 RT Untersuchung wurde in 96-Loch Millipore Filtermatten NOB50 Platten unter Verwendung von gereinigtem rekombiniertem Enzym und einem Poly(rA)/oligo(dT)₁₆ Templat-Primer in einem Gesamtvolumen von 50 μl durchgeführt. Die Untersuchungsbestandteile waren 50 mM Tris/HCl, 50 mM NaCl, ImM EDTA, 6 mM MgCl₂, 5 μM dTTP, 0,1 μCi [³H] dTTP, 5 μg/ml Poly(rA) vorerwärmt zu 2,5 μg/ml Oligo (dT)₁₆ und einer Reihe von Inhibitorkonzentrationen in einer Endkonzentration von 10% DMSO. Die Reaktionen wurden durch Zugabe von 5 nM HIV-1 RT gestartet und nach der Inkubation bei 37°C für 30 Minuten wurden sie dürch Zugabe von 50 μl eiskalter 20%iger TCA gestoppt und bei 4°C für 30 Minuten ausfallen gelassen. Die Niederschläge wurden durch Anlegen von Vakuum an die Platte vereinigt und nacheinander mit 2 × 200 μl von 10%iger TCA und 2 × 200 μl 70%igem Ethanol gewaschen. Zum Schluß wurden die Platten getrocknet und die Radioaktivität wurde nach der Zugabe von 15 μl Scintillationsflüssigkeit pro Loch in einem Wallac Microbeta 1450 gezählt. Die IC₅₀-Werte wurden durch Plotten von % Inhibierung gegen log₁₀ Inhibitorkonzentrationen bestimmt.
Antivirale Untersuchungsmethode
Die anti-HIV antivirale Aktivität wurde unter Verwendung einer Adaption der Methode von Pauwels et al. {Pauwels et al., 1988, J. Virol Methods 20:309–321} untersucht. Die Methode basiert auf der Fähigkeit von Verbindungen HIV-infizierte T Lymphoblastoidzellen (MT4 Zellen) vor dem Zelltod, hervorgerufen durch die Infektion, zu schützen. Der Endpunkt der Untersuchung wurde als die Verbindungskonzentration berechnet, bei der die Zelllebensfähigkeit der Kultur zu 50% ('50% Inhibierungskonzentration', IC₅₀) aufrechterhalten wurde. Die Zelllebensfähigkeit einer Kultur wurde durch die Aufnahme von löslichem gelben 3-[4,5-Dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyltetrazoliumbromid (MTT) und seiner Reduktion zu einem purpurfarbenen unlöslichen Formazansalz bestimmt. Nach der Solubilisierung wurden spektrophotometrisehe Methoden angewandt um die Menge an Formazanprodukt zu messen.
MT4 Zellen wurden so präpariert, das sie sich in einem logarithmischen Phasenwachstum befanden und eine Gesamtheit von 2 × 10⁶ Zellen wurde mit dem HXB2-Stamm von HIV zu einer Multiplizität von 0,0001 infektiösen Einheiten des Virus pro Zelle in einem Gesamtvolumen von zwischen 200–500 Mikrolitern infiziert. Die Zellen wurden mit dem Virus bei 37°C 1 Stunde inkubiert, bevor das Virus entfernt wurde. Die Zellen wurden dann mit 0,01 M Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung, pH 7,2, gewaschen, bevor sie in Kulturmedium für die Inkubation in Kultur mit serienmässigen Verdünnungen der Testverbindung, resuspendiert wurden. Das verwendete Kulturmedium war RPMI 1640 ohne Phenolrot, ergänzt mit Penicillin, Streptomycin, L-Glutam in und 10% fetalem Kälberserum (GM10). Die Testverbindungen wurden als 2 mM Lösungen in Dimethylsulfoxid (DMSO) hergestellt. Vier Wiederholungsversuche mit 2-facher serienmässiger Verdünnungen in GM10 wurden dann hergestellt und 50 Mikroliter Mengen wurden in 96-Lochplatten gegeben über einen nanomolaren Endkonzentrationsbereich von 625–1,22.
Es wurden dann fünfzig Mikroliter GM10 und 3,5 × 10⁴ infizierte Zellen zu jedem Loch hinzugefügt. Kontrollkulturen, die keine Zellen (Blindwert), uninfizierte Zellen (100% Lebensfähigkeit; 4 Wiederholungsversuche) und infizierte Zellen ohne Verbindung (vollständiger durch den Virus hervorgerufener Zelltod; 4 Wiederholungsversuche) enthielten, wurden ebenfalls hergestellt. Die Kulturen wurden dann bei 37°C in einer feuchten Atmosphäre von 5% CO₂ in Luft für 5 Sekunden inkubiert.
Es wurde eine frische Lösung aus 5 mg/ml MTT in 0,01 M Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung, pH 7,2, hergestellt und es wurden 20 Mikroliter zu jeder Kultur hinzugefügt. Die Kulturen wurden weiter wie vorstehend für 2 Stunden inkubiert. Sie wurden dann durch Aufziehen und Auslassen in der Pipette gemischt und 170 Mikroliter von Triton X-100 in angesäuertem Isopropanol (10% V/V Triton X-100 in 1:250 Gemisch aus konzentrierter HCl in Isopropanol) wurden hinzugefügt. Wenn der Formazanniederschlag durch weiteres Mischen vollständig aufgelöst warr wurde die Absorption (OD) der Kulturen bei 540 nm und 690 nm Wellenlänge gemessen (690 nm Ablesungen wurden als Blindwerte für Artefakte zwischen den Löchern verwendet). Der prozentualle Schutz für jede behandelte Kultur wurde dann aus der Gleichung berechnet:
Die IC₅₀-Werte wurden dann aus graphischen Auftragungen des prozentuallen Schutzes gegen log₁₀ Arzneimittelkonzentration erhalten.
In der Untersuchung rangieren die Verbindungen der Formel I bei der Wirksamkeit gegenüber HIV IC₅₀ von etwa 0,5 bis etwa 5000 nM, wobei bevorzugte Verbindungen einen Wirkungsbereich von etwa 0,5 bis etwa 750 nM, stärker bevorzugt etwa 0,5 bis 300 nM und am stärksten bevorzugt etwa 0,5 bis 50 nM aufweisen.

ND:nicht bestimmt

Die Imidazolonderivate, die durch die vorliegende Erfindung zur Verfügung gestellt werden, können zusammen mit einem therapeutisch inertem Träger als Medikamente in der Form von Arzneimitteln verwendet werden. Die Arzneimittel können enteral verabreicht werden, wie oral, in Form von Tabletten, überzogenen Tabletten, Dragees, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, oder nasal, wie z.B. in Form von Nasensprays. Sie können ebenfalls rektal verabreicht werden, wie z.B. in Form von Suppositorien oder parenteral (z.B. intramuskulär, intravenös oder subcutan), wie zum Beispiel in Form von Injektionslösungen.
Für die Herstellung von Arzneimitteln können die Imidazolonderivate mit therapeutisch inerten anorganischen oder organischen Trägern formuliert werden.
Laktose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder ihre Salze können zum Beispiel als solche Träger für Tabletten, überzogene Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln verwendet werden.
Geeignete Träger für Weichgelatinekapseln sind zum Beispiel Pflanzenöle, Wachse- Fette, halbfeste und flüssige Polyole und dergleichen.
Geeignete Träger zur Herstellung von Injektionslösungen sind zum Beispiel Wasser, physiologische Kochsalzlösung, Alkohole, Polyole, Glycerin, Pflanzenöle und dergleichen. Natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbflüssige oder flüssige Polyole und dergleichen sind geeignete Träger zur Herstellung von Suppositorien. Die pharmazeutischen Zubereitungen der vorliegenden Erfindung können ebenfalls als gleichmäßig hinhaltende Freisetzungs-Formulierungen oder als andere geeignete Formulierungen zur Verfügung gestellt werden.
Die Arzneimittel können ebenfalls Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgiermittel, Süssungsmittel, Färbemittel, Geschmacksmittel, Salze zum Einstellen des osmotischen Drucks, Puffer, Maskierungsmittel oder Antioxidantien, enthalten. Die Arzneimittel können ebenfalls andere therapeutische Wirkstoffe, wie solche, die vorstehend erwähnt wurden, enthalten.
Die Imidazolonderivate werden durch die Erfindung zur Behandlung von einem durch das Immunsystem hervorgerufenen Zustand oder einer Krankheit, einer viralen Erkrankung, einer bakteriellen Erkrankung, einer parisitären Erkrankung, einer Entzündungskrankheit einer hyperproliferierenden vaskulären Krankheit, einem Tumor, einer Krebserkrankung, zur Verfügung gestellt.
Die Dosierung kann innerhalb weiter Grenzen variieren und kann natürlich auf die individuellen Erfordernisse in jedem bestimmten Fall eingestellt werden.
Dosierungen zwischen etwa 0,01 und etwa 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag in der Monotherapie und/oder in der Kombinationstherapie werden üblicherweise etwa 1 bis 5 mal pro Tag verabreicht. Eine typische Zubereitung kann etwa 5% bis 95% Wirkstoff (G/G) enthalten. Die tägliche Dosis kann als Einmaldosis oder in geteilten Dosierungen verabreicht werden.
Die von der vorliegenden Erfindung zur Verfügung gestellten Imidazolonderivate oder Medikamente davon können in der Monotherapie und/oder Kombinationstherapie verwendet werden, d.h., die Behandlung kann in Verbindung mit der Verabreichung von einem oder mehreren zusätzlichen therapeutischen Wirkstoffen) erfolgen. Wenn die Behandlung eine Kombinationstherapie ist, können solche Verabreichungen gleichzeitig oder aufeinanderfolgend mit Hinblick auf die erfindungsgemäßen Imidazolonderivate erfolgen. Daher schließt die gleichzeitige Verabreichung, wie hierin verwendet, die Verabreichung der Mittel in Verbindung oder Kombination, zusammen oder vor- oder nacheinander, ein.
Es wird verstanden werden, dass Hinweise hierin bezüglich der Behandlung sich sowohl auf die Prophylaxe als auch auf die Behandlung bestehender Zustände erstrecken. Behandlung einer Krankheit oder eines Zustandes, wie es hierin verwendet wird, schließt ebenfalls Prophylaxe, Inhibierung, Regression, Reversion, Linderung oder Befreien von der Krankheit oder des Zustandes oder der klinischen Symptome davon, ein. Der Ausdruck „Subjekt", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf Tiere, einschließlich Menschen and andere Säugetiere.
In den folgenden Beispielen weisen die verwendeten Abkürzungen die folgenden Bedeutungen auf:

MS: Massenspektroskopie
ES: „Electrospray"
EI: „Elektron-Impact"
NMR: Magnetische Kernresonanzspektrometrie
DMF: N,N-Dimethylformamid
DMSO: Dimethylsulfoxid
RT: Raumtemperatur
min: Minute(n)
h: Stunde(n)
d: Tag(e)

Alle Temperaturen sind in Grad Celsius (°C) angegeben.
Die beschriebenen NMR-Spektren wurden mit einem Bruker DRX 400 MHz Spektrometer aufgenommen, wobei die Probentemperatur auf 300 K eingestellt wurde.
Die Massenspektren werden durch „(M+; EI)" angegeben und wurden unter „Electron-Impact"-Bedingungen (EI) mit einem THERMOQUEST MAT95 S mit einer Quellentemperatur von 200°C aufgenommen. Andere Massenspektren wurden unter „Electrospray ionization spectra" Bedingungen (ESI) auf einer der folgenden Maschinen aufgenommen:

a) THERMOQUEST SSQ 7000 [Lösemittel 0,085% TFA in 90% Acetonitril/Wasser; Fließgeschwindigkeit 100 Mikroliter/Minute; Kapillarröhre 250°C; Sprühspannung 5 kV; Hüllengas 80 psi], oder
b) LC-MS System (Flüssig-Chromatographie gekoppelt mit Massenspektrum) THERMOQUEST TSQ 7000 ELECTROSPRAY oder MIKROMASSENPLATTFORM ELEKRTOSPRAY [Lösemittel 0,1% TFA in Wasser oder 0,085% TFA in 90% Acetonitril/Wasser oder 0,085% TFA in Acetonitril].

Im Hinblick auf Ausgangsmaterialien, die bekannte Verbindungen sind, können einige von ihnen im Handel erworben werden. Andere bekannte Ausgangsmaterialien und deren Analoge können durch Methoden, die im Stand der Technik bekannt sind, hergestellt werden. Beispiele von Verbindungen, die im Handel erhältlich sind und Zitate zu den Synthesen von anderen Verbindungen und deren Analogen sind im Folgenden angegeben:
Alle Verbindungen, die durch erfindungsgemäße Verfahren hergestellt werden, sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung:
Beispiel 1
4-(3,5-Dichlorphenylthio)-5-(hydroxymethyl)-3-isopropyl-1-methyl-1,3-dihydro-2-imidazolon
Ein Gemisch aus 117 mg 5-(3,5-Dichlorphenylthio)-1-isopropyl-3-methyl-1,3-dihydro-2-imidazolon-4-carboxaldehyd und 33 mg Natriumborhydrid in 4 ml Tetrahydrofuran und 1 ml Ethanol wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Volumen des Reaktionsgemischs wurde reduziert und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (1:1 dann 2:1 dann 100% Ethylacetat) für die Elution gereinigt, wodurch 113 mg weißer Kristalle erhalten wurden. Massenspektrum (ES) m/z 347 [M + H]⁺.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
Zwischenprodukt 1A
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-1-isopropyl-3-methyl-1,3-dihydro-2-imidazolon-4-carhoxaldehyd
Zu einer Lösung aus 4,16 g 5-Chlor-1-isopropyl-3-methyl-1,3-dihydro-2-imidazolon-4-carboxaldehyd in 50 ml Dichlormethan wurden 4,4 g 3,5-Dichlorthiophenol und 6,8 ml Triethylamin hinzugefügt. Das Gemisch wurde 18 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemsch wurde eingeengt und zwischen Ethylacetat und 2 N Chlorwasserstoffsäure verteilt. Die organische Schicht wurde mit einem weiteren Aliquot an 2 N Chlorwasserstoffsäure und Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand kristallisierte beim Stehen aus, wodurch ein Feststoff erhalten wurde, der mit Diethylether verrieben wurde, wodurch 5 g eines weißen Feststoffs erhalten wurden. Massenspektrum (ES) m/z 344 [M + H]⁺.
Zwischenprodukt 1B
5-Chlor-1-isopropyl-3-methyl-1,3-dihydro-2-imidazolon-4-carboxaldehyd
Eine Lösung aus 6,5 g 5-Dimethylaminomethylen-3-isopropyl-1-methylimidazolidin-2,4-dion in 30 ml Phosphoroxychlorid und 5 ml Dimethylformamid wurde 2 Stunden bei 100°C erhitzt. Nach dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet, filtriert und abgedampft, wodurch 4,16 g gelber Nadeln erhalten wurden. Massenspektrum (EI) m/z 202 M⁺.
Zwischenprodukt 1C
5-Dimethylaminomethylen-3-isopropyl-1-methylimidazolidin-2,4-dion
Ein Gemisch aus 13,4 g 3-Isopropyl-1-methylimidazolidin-2,4-dion und 13,6 ml Dimethylformamiddimethylacetal wurden über das Wochenende auf 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Flashchromatographie gereinigt, wodurch 9,9 g eines goldenen Öls erhalten wurden. Massenspektrum (EI) m/z 211 M⁺.
Zwischenprodukt 1D
3-Isopropyl-1-methylimidazolidin-2,4-dion
Ein Gemisch aus 14,9 g (3-Isopropyl-1-methylureido)essigsäure in 50 ml Wasser und 50 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Während des Kühlens wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert, wodurch 13,4 g eines farblosen Öls erhalten wurden. Massenspektrum (EI) m/z 156 M⁺.
Zwischenprodukt 1E
(3-Isopropyl-1-methylureido)essigsäure
Zu einer Lösung aus 4 g Natriumhydroxid in 75 ml Wasser wurden portionsweise 10g Sarkosin hinzugefügt. Die Lösung wurde gekühlt und mit 1 1,5 ml Isopropylisocyanat umgesetzt. Nach 2 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit Diethylether gewaschen und die wässrige Phase wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf <pH 2 angesäuert. Das Produkt wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert, wodurch 10,45 g eines weißen Feststoffs erhalten wurden, die im nächsten Schritt verwendet wurden.
Nach dem Stehenlassen wurde die wässrige Phase erneut extrahiert, wodurch 5,5 g eines farblosen Öls erhalten wurden, das nächste Produkt.
Beispiel 2
5-(Benzyloxymethyl)-4-(3,5-dichlorphenylthio)-3-isopropyl-1-methyl-1,3-dihydro-2-imidazolon
Zu 50 mg von 4-(3,5-Dichlorphenylthio)-5-(hydroxymethyl)-3-isopropyl-1-methyl-l,3-dihydro-2-imidazolon in 1 ml Dimethylformamid wurden 7 mg Natriumhydrid (60% Dispersion in Öl) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt bis die Wasserstoffentwicklung beendet war. Die Lösung wurde dann mit 20 μl Benzylbromid umgesetzt und eine weitere Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch 190 mg eines öligen Rückstands erhalten wurden. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (1:1) für die Elution gereinigt, wodurch 55 mg eines farblosen Öls erhalten wurden. Massenspektrum (ESI) m/z 437 [M + H]⁺.
Beispiel 3
5-(Benzyloxymethyl)-4-(3,5-dichlorphenoxy)-3-isopropyl-1-methyl-1,3-dihydro-2-imidazolon
Zu 115 mg von 4-(3,5-Dichlorphenoxy)-5-hydroxymethyl-3-isopropyl-1-methyl-1,3-dihydro-2-imidazolon in 5 ml Dimethylformamid wurden 15 mg Natriumhydrid (60% Dispersion in Öl) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt bis die Wasserstoffentwicklung nachließ. Die Lösung wurde dann mit 45 μl Benzylbromid umgesetzt und eine weitere Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch 190 mg eines öligen Rückstands erhalten wurden. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (1:1) für die Elution gereinigt, wodurch 41 mg eines farblosen Öls erhalten wurden. Mzssenspektrum (ESI) m/z 421 [M + H]⁺.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
Beispiel 3A
4-(3,5-Dichlorphenoxy)-5-hydroxymethyl-3-isopropyl-1-methyl-1,3-dihydro-2-imidazolon
Ein Gemisch aus 100 mg 5-(3,5-Dichlorphenoxy)-1-isopropyl-3-methyl-1,3-dihydro-2-imidazolon-4-carboxaldehyd und 13 mg Natriumborhydrid in 5 ml Methanol wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Volumen des Reaktionsgemischs wurde reduziert und dann in Ethylacetat aufgelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch 115 mg farbloser Nadeln erhalten wurden. Massenspektrum (ESI) m/z 331 [M + H]⁺.
Beispiel 3B
5-(3,5-Dichlorphenoxy)-1-isopropyl-3-methyl-2,3-dihydro-2-imidazolon-4-carboxaldehyd
Zu einer Lösung aus 163 mg 3,5-Dichlorphenol in 3 ml Dimethylformamid wurden portionsweise 26 mg Natriumhydrid (als eine 60%ige Dispersion in Mineralöl) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde solange gerührt bis die Wasserstoffentwicklung beendet war und dann mit 200 mg von 5-Chlor1-isopropyl-3-methyl-1,3-dihydro-2-imidazolon-4-carboxaldehyd umgesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit verdünnter Natriumhydroxidlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und abgedampft, wodurch 341 mg eines gelbbraunen Feststoffs erhalten wurden. Massenspektrum (ESI) m/z 437, 438 [M + H]⁺.
Beispiel 4
4-(3,5-Dichlorphenylthio)-5-(hydroxymethyl)-3-isopropyl-1-(4-methoxybenzyl)-1,3-dihydro-2-imidazolon
Ein Gemisch aus 50 mg 5-(3,5-Dichlorphenylthio)-1-isopropyl-3-(4-methoxybenzyl)-1,3-dihydro-2-imidazolon-4-carboxaldehyd und 5 mg Natriumborhydrid in 5 ml Methanol wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Volumen des Reaktionsgemischs wurde reduziert und dann in Ethylacetat aufgelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und abgedampft, wodurch 50 mg eines weißen Feststoffs erhalten wurden. Massenspektrum (ESI) m/z 453 [M + H]⁺.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
Zwischenprodukt 4A
5-(3,5-Dichlorphenylthio)-1-isopropyl-3-(4-methoxybenzyl)-1,3-dihydro-2-imidazolon-4-carboxaldehyd
Zu einer Lösung aus 1,99 g 5-Chlor-1-isopropyl-3-(4-methoxybenzyl)-1,3-dihydro-2-imidazolon-4-carbaldehyd in 25 ml Dichlormethan wurden 1,2 g 3,5-Dichlorthiophenol und 2 ml Triethylamin hinzugefügt. Das Gemisch wurde 18 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und zwischen Ethylacetat und 2 N Chlorwasserstoffsäure verteilt. Die organische Schicht wurde mit einem weiteren Aliquot an 2 N Chlorwasserstoffsäure und Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand kristallisierte beim Stehen aus, wodurch ein Feststoff erhalten wurde, der mit Diethylether verrieben wurde, wodurch 1,4 g eines weißen Feststoffs erhalten wurden. Massenspektrum (ESI) m/z 451 [M + H]⁺.
Zwischenprodukt 4B
5-Chlor-1-isopropyl-3-(4-methoxybenzyl-1,3-dihydro-2-imidazolon-4-carboxaldehyd
Ein Gemisch aus 1,99 g 5-Dimethylaminomethylen-3-isopropyl-1-(4-methoxybenzyl)imidazolidin-2,4-dion, 10 ml Phosphoroxychiorid und 2 ml Dimethylformamid wurde 2 Stunden bei 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Abdampfen wurde das Rohprodukt durch Flashchromatographie gereinigt, wodurch 2,2 g eines Öls erhalten wurden. Massenspektrum (ESI) m/z 309 [M + H]⁺.
Zwischenprodukt 4C
5-Dimethylaminomethylen-3-isopropyl-1-(4-methoxybenzyl)imidazolidin-2,4-dion
Zu einer Lösung aus 100 mg 5-Dimethylaminomethylen-3-isopropylimidazolidin-2,4-dion in 2 ml Dimethylformamid wurden 425 mg Natriumhydrid (als eine 60%ige Dispersion in Mineralöl) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde solange gerührt bis die Wasserstoffentwicklung beendet war. Die Lösung wurde dann mit 1,5 ml 4-Methoxybenzylchlorid umgesetzt und über Nacht bei Raumtemperatur weiter gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt und die organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie unter Eluieren mit 1:1 Ethylacetat/Hexan gereinigt, wodurch 85 mg eines farblosen Öls erhalten wurden. ¹H-NMR (400 MHz, Deuteriochloroform): δ = 1,40 (6H, d, J = 7 Hz), 3,02 (6H, s), 3,72 (3H, s), 4,38 (1H, Septet, J = 7 Hz), 4,60 (2H, s), 5,96 (1H, s), 6,80 (2H, d, J = 8 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8 Hz).
Zwischenprodukt 4D
5-Dimethylaminomethylen-3-isopropylimidazolidin-2,4-dion
Ein Gemisch aus 5 g 3-Isopropylimidazolidin-2,4-dion und 5 ml Dimethylformamiddimethylacetal wurden 3 Sekunden auf 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Flashchromatographie gereinigt, wodurch 2 g eines orangenen Feststoffs erhalten wurden.
¹H-NMR (400 MHz, Deuteriochloroform): δ = 1,42 (6H, d, J = 7 Hz), 3,11 (6H, s), 4,40 (1H, Septet, J = 7 Hz), 6,64 (1H, s), 9,55 (1H, br s).
Zwischenprodukt 4E
3-Isopropylimidazolidin-2,4-dion
Zu einer Lösung aus 3,6 g Natriumhydroxid in 75 ml Wasser wurden 7,5g Glycin hinzugefügt. Die Lösung wurde auf 5°C gekühlt und mit 9,8 ml Isopropylisocyanat umgesetzt. Nach 5 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit 50 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure neutralisiert, die tropfenweise zu der Aufschlämmung gegeben wurde. Dieses Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert, wodurch 10,9 g eines farblosen Öls erhalten wurden. ¹H-NMR (400 MHz, Deuteriochloroform): δ = 1,45 (6H, d, J = 7 Hz), 3,92 (2H, s), 4,35 (1H, Septet, J = 7 Hz), 6,39 (1H, br s).
Beispiel 5
4-(3,5-Dichlorphenylthio)-5-(2-hydroxybenzyl)-3-isopropyl-1-methyl-1,3-dihydro-2-imidazolon
Zu einer Lösung aus 100 mg 4-(3,5-Dichlorphenylthio)-5-(hydroxymethyl)-3-isopropyl-1-methyl-1,3-dihydro-2-imidazolon, 30 mg Phenol und 100 mg Triphenylphosphin in 5 ml Tetrahydrofuran wurden bei 0°C über 20 Minuten 70 μl Diisopropylazodicarboxylat in 5 ml Tetrahydrofuran hinzugefügt. Die Umsetzung wurde über Nacht zum Erwärmen auf Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann mit Ethylacetat verdünnt und mit 0,5 N Chlorwasserstoffsäurelösung, dann mit 0,5 N Natriumhydroxidlösung gewaschen, getrocknet, eingeengt und durch Flashchromatographie unter Eluieren mit 3:1 Hexan/Ethylacetat gereinigt, wodurch 16 mg eines farblosen Öls erhalten wurden. Massenspektrum (ES) m/z 423 [M + H]⁺.
Beispiele 6–9 und 33–39
Die Verbindungen, die in Tabelle 2 gezeigt werden, wurden in einer analogen Weise zu der in den Beispielen 1–5 beschriebenen hergestellt:
Tabelle 2
Beispiel 10
4-(3,5-Dichlorphenylthio)-5-(alpha(RS)-hydroxybenzyl)-3-isopropyl-1-methyl-1,3-dihydro-2-imidazolon
Ein Gemisch aus 345 mg 5-(3,5-Dichlorphenoxy)-1-isopropyl-3-methyl-1,3-dihydro-2-imidazolon-4-carboxaldehyd in 5 ml Tetrahydrofuran wurde zu 0,4 ml einer 3 M Lösung aus Phenylmagnesiumbromid ebenfalls in 5 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff hinzugefügt. Die Umsetzung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit gesättigter Ammoniumchloridlösung gequencht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und abgedampft, wodurch 490 mg eines festen Schaums erhalten wurden. Massenspektrum (ESI) m/z 423 [M + H]⁺.
Beispiel 11
4-(3,5-Dichlorphenylthio)-3-isopropyl-1-methyl-5-benzyl-1,3-dihydro-2-imidazolon
Zu einem Gemisch aus 250 mg 4-(3,5-Dichlorphenoxy)-5-(alpha(RS)-hydroxybenzyl)-3-isopropyl-1-methyl-1,3-dihydro-2-imidazolon in 3 ml Trifluoressigsäure wurden 90 μl Triethylsilan hinzugefügt und es wurde unter Stickstoff 0,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgedampft und der Rückstand wurde dann durch Flashchromatographie gereinigt, wodurch 245 mg eines bernsteinfarbenen Öls erhalten wurden. Massenspektrum (ES) m/z 407 [M + H]⁺.
Beispiele 12 und 40–48
Die Verbindungen, die in Tabelle 3 gezeigt werden, wurden in einer analogen Weise zu den in den Beispielen 10 bis 11 beschriebenen, hergestellt.
Tabelle 3
Beispiel 13
4-(3,5-Dichlorphenylthio)-3-isopropyl-1-methyl-5-[[(4-pyridyl)methylamino]methyl]-1,3-dihydro-2-imidazolon
Ein Gemisch aus 100 mg 4-(3,5-Dichlorphenylthio)-1-isopropyl-3-methyl-1,3-dihydro-2-imidazolon-4-carboxaldehyd und 34 μl 4-Pyridylmethylamin in 10 ml Toluol wurde 2 Stunden in einem Dean-Stark-Apparat azeotrop destilliert. Die Umsetzung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, abgedampft und in 10 ml Methanol erneut aufgelöst. Es wurde Bromkresolgrün hinzugefügt und der pH-Wert wurde unter Verwendung von 4 N Chlorwasserstoffsäure/Dioxan auf etwa 5 eingestellt. Die Lösung wurde portionsweise mit 30 mg Natriumcyanoborhydrid umgesetzt und der pH-Wert wurde unter Verwendung von 4 N Chlorwasserstoffsäure/Dioxan erneut auf 5 eingestellt. Dies wurde so oft wiederholt bis die Zugabe vollständig war. Die Umsetzung wurde abgedämpft und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (2:1), gefolgt von Methanol/Dichlormethan (1:19) für die Eluation gereinigt, wodurch 72 mg eines farblosen Öls erhalten wurden. Massenspektrum (ES) m/z 437, 438 [M + H]⁺.
Beispiel 14
4-(3,5-Dichlorphenylthio)-3-isopropyl-1-(4-methoxybenzyl)-5-[[(4-pyridyl)methylamino]methyl]-1,3-dihydro-2-imidazolon
Ein Gemisch aus 1 g 5-(3,5-Dichlorphenylthio)-1-isopropyl-3-(4-methoxybenzyl)-dihydro-2-imidazolon-4-carboxaldehyd und 0,25 ml 4-Pyridylmethylamin in 20 ml Toluol wurde 2 Stunden in einem Dean-Stark-Apparat unter Rückfluß erhitzt. Die Umsetzung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, abgedampft und in 10 ml Methanol erneut aufgelöst. Es wurde Bromkresolgrün hinzugefügt und der pH-Wert wurde unter Verwendung von 4 N Chlorwasserstoffsäure/Dioxan auf etwa 5 eingestellt. Die Lösung wurde portionsweise mit 155 mg Natriumcyanoborhydrid umgesetzt und der pH-Wert wurde unter Verwendung von 4 N Chlorwasserstoffsäure/Dioxan erneut auf 5 eingestellt. Dies wurde so oft wiederholt bis die Zugabe vollständig war. Die Umsetzung wurde abgedampft und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (2:1), gefolgt von Methanol/Dichlormethan (1:19) für die Eluation gereinigt, wodurch 1,07 g eines goldenen Feststoffs erhalten wurden. Massenspektrum (ES) m/z 543 [M + H]⁺.
Beispiele 15–31
Die Verbindungen, die in Tabelle 4 gezeigt werden, wurden in einer analogen Weise zu den in den Beispielen 13 bis 14 beschriebenen, hergestellt.
Tabelle 4
Beispiel 32
4-(3,5-Dichlorphenylthio)-3-isopropyl-1-methyl-5-(2-phenylethyl)-1,3-dihydro-2-imidazolon
Eine Lösung aus 50 mg 4-(3,5-Dichlorphenylthio)-5-styryl-3-isopropyl-1-methyl-1,3-dihydro-2-imidazolon wurde über einer Katalytischen Menge von 5% Pd auf Kohle 4 Stunden hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und eingedampft und dann durch Flashchromatographie unter Eluieren mit 3:1 Hexan/Ethylacetat gereinigt, wodurch 5 mg eines farblosen Öls erhalten wurden. Massenspektrum (ES) m/z 421 [M + H]⁺.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
Zwischenprodukt 32A
4-(3,5-Dichlorphenylthio)-5-styryl-3-isopropyl-1-methyl-1,3-dihydro-2-imidazolon
Polymer-geträgertes Triphenylphosphin (1 g, 3 mmol) und 713 μl Benzylbromid wurden in 20 ml Toluol 3 Stunden unter Rückflutß erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und das Toluol wurde abdekantiert. Das erhaltene Salz wurde in 10 ml Tetrahydrofuran bei 0°C gerührt und mit Kalium-tert.-butoxid umgesetzt. Dieses Gemisch wurde 30 Minuten bei 0°C gerührt und dann wurden 345 mg 5-(3,5-Dichlorphenylthio)-2,3-dihydro-1-isopropyl-3-methyl-2-oxo-1H-imidazol-4-carboxaldehyd hinzugefügt. Das Gemisch wurde 3 Sekunden bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert und abgedampft. Der Rückstand wurde dürch Flashchromatographie unter Eluieren mit 3:2 Hexan/Ethylacetat gereinigt, wodurch 140 mg eines farblosen Öls erhalten wurden. Massenspektrumn (ES) m/z 419 [M + H]⁺.
Beispiel 49–52
Die Verbindungen, die in Tabelle 5 gezeigt werden, wurden in einer analogen Weise zu den in den Beispielen 13 bis 14 beschriebenen, hergestellt.
Tabelle 5
Beispiel 53
4-(3,5-Dichlorphenylsulfanyl)-3-isopropyl-1-methyl-5-pyridin-4-ylmethyl-1,3-dihydroimidazol-2-on
Eine Lösung aus 160 mg Phosphortetraiodid in 15 ml Toluol wurde im Dunkel 20 Minuten bei 80°C erhitzt. Zu dieser Lösung wurde tropfenweise eine Lösung aus 150 mg 4-(3,5-Dichlorphenylsulfanyl)-3-isopropyl-1-methyl-5-[1-hydroxy-1-pyridin-4-ylmethyl]-1,3-dihydroimidazol-2-on in 5 ml Toluol hinzugefügt. Das Gemisch wurde dann 1 Stunde auf 80°C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Dann wurden 8 ml einer 10%igen wässrigen Natriumhydrogensulfitlösung hinzugefügt und das biphasige Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit 30 ml Ethylacetat extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und abgedampft, wodurch ein gelber Rückstand erhalten wurde, der durch Flashchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat/Methanol (19:1) für die Elution gereinigt wurde, wodurch 50 mg eines blaß gelben Öls erhalten wurden. Massenspektrum (ES) m/z 408 [M + H] ⁺.
Das Ausgangsmaterial 4-(3,5-Dichlorphenylsulfanyl)-3-isopropyl-1-methyl-5-[1-hydroxy-1-pyridin-4-ylmethyl]-1,3-dihydroimidazol-2-on wurde wie folgt hergestellt:
560 mg 4-Brompyridinhydrobromid wurden mit 15 ml einer 5%igen wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung umgesetzt und dreimal mit 20 ml Diethylether extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und abgedampft, wodurch ein farbloses Öl erhalten wurde, das in 3 ml Tetrahydrofuran gelöst wurde. Zu dieser Lösung wurden unter Stickstoff bei Raumtemperatur 1,45 ml einer 3,0 M Lösung aus Isopropylmagnesiumchlorid in Diethylether hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann wurde eine Lösung aus 1,0 g 5-(3.5-Dichlorphenylthio)-1-isopropyl-3-methyl-1,3-dihydro-2-imidazolon-4-carboxaldehyd in 10 ml Tetrahydrofuran hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann wurden 20 ml Wasser hinzugefügt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit 10 ml Dichlormethan extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und abgedampft, wodurch ein gelbes Öl erhalten wurde, das durch Flashchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (2:1 dann 4:1) für die Elution gereinigt wurde, wodurch 250 mg eines blaß gelben Feststoffs erhalten wurden. Massenspektrum (ES) m/z 424 [M + H]⁺.

Claims

Verbindungen der Formel I
wobei R¹ Wasserstoff, C_1-12-Alkyl, C_3-8-Cycloalkyl, Aryl oder C_1-4-Alkyl substituiert mit Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1–5 Substituenten ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor und Brom ist; R² Wasserstoff, C_2-4-Alkenyl, C_1-12-Alkyl oder C_1-4-Alkyl substituiert mit Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1–5 Substituenten ausgewählt aus C_1-4-Alkykl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor und Brom ist; R³ C_1-12-Alkyl, C_3-8-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl oder Heterocyclyl ist, wobei ein Phenylring mit 1–5 Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Cyano; A C_1-12-Alkyl, Hydroxy-C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, substituiertes C_2-4-Alkenyl, Aryl-CH(OH)-, C_1-4-Alkyl substituiert mit C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylcarbonyloxy, Heterocyclyloxy ist oder A C_1-4-Alkyl substituiert mit Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1–5 Substituenten oder mit Heterocyclyl, gegebenenfalls substituiert mit 1–4 Substituenten, ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor und Brom ist, wobei substituiertes C_2-4-Alkenyl mit 1–2 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Cyano, Aminocarbonyl und C_1-4-Alkyloxycarbonyl, oder A eine Gruppe der Formel Z-CH₂-Y-CH₂- bezeichnet, wobei Y O oder NR darstellt, wobei R Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl ist und Z Heterocyclyl oder gegebenenfalls mit 1–3 Benzyloxygruppen substituiertes Aryl darstellt; X S oder O darstellt; mit der Maßgabe dass, (i) nur einer von R¹ und R² Wasserstoff ist; (ii) wenn X O ist, R¹ kein Aryl sein kann; oder die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R¹ C_1-12-Alkyl, Aryl oder C_1-4-Alkyl substituiert mit Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1–5 Substituenten ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor und Brom ist; R² C_2-4-Alkenyl, C_1-12-Alkyl oder C_1-4-Alkyl substituiert mit Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1–5 Substituenten ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor und Brom ist; R³ C_1-12-Alkyl, C_3-8-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl oder Heterocyclyl ist, wobei ein Phenylring mit 1–5 Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Cyano; A C_1-7-Alkyl, Hydroxy-C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, substituiertes C_2-4-Alkenyl, Aryl-CH(OH)-, C_1-4-Alkyl substituiert mit C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylcarbonyloxy, Heterocyclyloxy ist oder A C_1-4-Alkyl substituiert mit Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1–5 Substituenten oder mit Heterocyclyl, gegebenenfalls substituiert mit 1–4 Substituenten, ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor und Brom ist, wobei substituiertes C_2-4-Alkenyl mit 1–2 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Cyano, Aminocarbonyl und C_1-4-Alkyloxycarbonyl, oder A eine Gruppe der Formel Z-CH₂-Y-CH₂- bezeichnet, wobei Y O oder NR darstellt, wobei R Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl ist und Z Heterocyclyl oder gegebenenfalls mit 1–3 Benzyloxygruppen substituiertes Aryl darstellt; X S oder O darstellt.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2 wobei R¹ C_1-7-Alkyl, Phenyl oder C_1-4-Alkyl substituiert mit Phenyl ist; R² C_2-4-Alkenyl, C_1-7-Alkyl oder C_1-4-Alkyl substituiert mit Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1–5 Substituenten ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor und Brom ist; R³ C_1-7-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl oder Heterocyclyl ist, wobei ein Phenylring mit 1–5 Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy. Fluor, Chlor, Brom und Cyano; A C_1-7-Alkyl, Hydroxy-C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkenyl, substituiertes C_1-4-Alkenyl, Phenyl-CH(OH)-, C_1-4-Alkyl substituiert mit C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylcarbonyloxy, Heterocyclyloxy ist oder A C_1-4-Alkyl substituiert mit Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1–5 Substituenten oder mit Pyridyl, gegebenenfalls substituiert mit 1–4 Substituenten, ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor und Brom ist, wobei substituiertes C_2-4-Alkenyl mit 1–2 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Cyano, Aminocarbonyl und C_1-4-Alkyloxycarbonyl, oder A eine Gruppe der Formel Z-CH₂-Y-CH₂- bezeichnet, wobei Y O oder NR darstellt, wobei R Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl ist und Z Pyridyl oder gegebenenfalls mit 1–3 Benzyloxygruppen substituiertes Phenyl darstellt; X S oder O darstellt.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 wobei R¹ C_1-7-Alkyl oder C_1-4-Alkyl substituiert mit Phenyl ist; R² C_2-4-Alkenyl, C_1-7-Alkyl oder C_1-4-Alkyl substituiert mit Phenyl ist; R³ C_1-4-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist, wobei Phenyl mit 1–5 Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Cyano: A C_1-7-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, substituiertes C_2-4-Alkenyl, C_1-4-Alkyl substituiert mit Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1–5 Substituenten oder mit Pyridyl, gegebenenfalls substituiert mit 1–4 Substituenten, ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor und Brom ist, wobei substituiertes C_2-4-Alkenyl mit 1–2 Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Cyano, Aminocarbonyl und C_1-4-Alkyloxycarbonyl_; oder A eine Gruppe der Formel Z-CH₂-Y-CH₂- bezeichnet, wobei Y O oder NR darstellt, wobei R Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl ist und Z Pyridyl oder gegebenenfalls mit 1–3 Benzyloxygruppen substituiertes Phenyl darstellt; X S oder O darstellt.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 wobei R¹ C_1-7-Alkyl ist; R² C_1-7-Alkyl ist, R³ gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist, wobei Phenyl mit 1–5 Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Cyano; A C_1-4-Alkyl substituiert mit Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1–3 Substituenten oder mit Pyridyl, gegebenenfalls substituiert mit 1–2 Substituenten, ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor und Brom ist, oder A eine Gruppe der Formel Z-CH₂-Y-CH₂- bezeichnet, wobei Y O oder NR darstellt, wobei R Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl ist uznd Z Pyridyl oder Phenyl darstellt; X S oder O darstellt.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5 wobei R¹ C_1-4-Alkyl ist; R² C_1-4-Alkyl ist; R³ gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist, wobei Phenyl mit 1–3 Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus C_1-2-Alkyl, C_1-2-Alkoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Cyano: A C_1-2-Alkyl substituiert mit Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1–3 Substituenten oder mit Pyridyl, gegebenenfalls substituiert mit 1–2 Substituenten, ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor und Brom ist, oder A eine Gruppe der Formel Z-CH₂-Y-CH₂- bezeichnet, wobei Y O oder NR darstellt, wobei R Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl ist und Z Pyridyl oder Phenyl darstellt; X S oder O darstellt.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6 wobei R¹ Isopropyl ist; R² Methyl oder Ethyl ist; R³ gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist, wobei Phenyl mit 1–3 Chlor-Substituenten substituiert sein kann; A C_1-2-Alkyl substituiert mit Phenyl oder Pyridyl ist, oder A eine Gruppe der Formel Z-CN₂-Y-CH₂- bezeichnet, wobei Y O oder NR darstellt, wobei R Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl ist und Z Pyridyl oder Phenyl darstellt; X S oder O darstellt.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7 wobei R¹ Isopropyl ist; R² Methyl ist; R³ gegebenenfalls substituierrtes Phenyl ist, wobei Phenyl mit 1–2 Chlor-Substituenten substituiert sein kann; A C_1-2-Alkyl substituiert mit Pyridyl ist, oder A eine Gruppe der Formel Z-CH₂-Y-CH₂- bezeichnet, wobei Y O oder NR darstellt, wobei R Wasserstoff oder C_1-2-Alkyl ist und Z Pyridyl darstellt; X S oder O darstellt.
Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1
wobei R¹ Wasserstoff, C_1-12-Alkyl, C_3-8-Cycloalkyl, Aryl oder C_1-4-Alkyl substituiert mit Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1–5 Substituenten ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor und Brom ist; R² Wasserstoff, C_1-12-Alkyl oder C_1-4-Alkyl substituiert mit Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1–5 Substituenten ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor und Brom ist; R³ C_1-12-Alkyl, C_3-8-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl ist, wobei ein Phenylring mit 1–5 Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor und Brom; A Hydroxy-C_1-4-Alkyl oder Aryl-CH(OH)- ist; oder A eine Gruppe der Formel Z-CH₂-Y-CH₂- bezeichnet, wobei Y O oder NR darstellt, wobei R Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl ist und Z Aryl oder Heterocyclyl ist; oder A C_1-4-Alkyl substituiert mit Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1–5 Substituenten oder mit Heterocyclyl, gegebenenfalls substituiert mit 1–4 Substituenten, ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor und Brom bezeichnet; X S oder O darstellt; mit der Maßgabe, dass nur einer von R¹ und R² Wasserstoff ist; so wie auch hydrolisierbare Ester oder Ether von Verbindungen von Formel I und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei X S darstellt.
Verbindungen nach Anspruch 1 oder 9, ausgewählt aus: 4-(3,5-Dichlorphenylthio)-5-hydroxymethyl-3-isopropyl-1-methyl-1,3-dihydro-2-imidazolon, 5-(Benzylaminomethyl)-4-(3,5-dichlorphenylthio)-3-isopropyl-1-methyl-1,3-dihydro-2-imidazolon, 4-(3,5-Dichlorphenylthio)-5-(alpha(RS)-hydroxybenzyl)-3-isopropyl-1-methyl-1,3-dihydro-2-imidazoion, 4-(3,5-Dichlorphenylthio)-5-hydroxymethyl-1-methyl-3-phenyl-1,3-dihydro-2-imidazolon, 5-Benzyloxymethyl-4-(3,5-dichlorphenylthio)-3-isopropyl-1-methyl-1,3-dihydro-2-imidazolon, 4-(3,5-Dichlorphenylthio)-3-isopropyl-1-methyl-5-{[(pyridin-4-ylmethyl)amino]methyl}-1,3-dihydro-2-imidazolon, 5-(Benzylaminomethyl)-3-isopropyl-1-methyl-4-phenylthio-1,3-dihydro-2-imidazolon, 3-Isopropyl-1-methyl-4-phenylthio-5-{[(pyridin-4-ylmethyl)amino]methyl}-1,3-dihydro-2-imidazolon, 5-Benzyloxymethyl-4-(3,5-dichlorphenoxy)-3-isopropyl-1-methyl-1,3-dihydro-2-imidazolon, 5-Benzyloxymethyl-4-(3,5-dichlorphenylthio)-1-methyl-3-phenyl-1,3-dihydro-2-imidazolon, 4-(3,5-Dichlorthio)-3-isopropyl-1-methyl-5-(pyridin-4-ylmethoxymethyl)-1,3-dihydro-2-imidazolon, 5-(Benzylaminomethyl)-4-(3,5-dimethylphenylthio)-3-isopropyl-1-methyl-1,3-dihydro-2-imidazolon, 4-Cyclohexylthio-3-isopropyl-1-methyl-5-{[(pyridin-4-ylmethyl)amino]methyl}-1,3-dihydro-2-imidazolon, 4-(3,5-Dimethylphenylthio)-3-isopropyl-1-methyl-5-{[(pyridin-4-ylmethyl)amino]methyl}-1,3-dihydro-2-imidazolon, 4-Benzylthio-3-isopropyl-1-methyl-5-{[(pyridin-4-ylmnethyl)amino]methyl}-1,3-dihydro-2-imidazolon, 4-(3-Chlorphenylthio)-3-isopropyl-1-methyl-5-{[(pyridin-4-ylmethyl)amino]methyl}-1,3-dihydro-2-imidazolon, 3-Isopropyl-4-isopropylthio-1-methyl-5-{[(pyridin-4-ylmethyl)amino}methyl}-1,3-dihydro-2-imidazolon, 4-Isobutylthio-3-isopropyl-1-methyl-5-{[(pyridin-4-ylmethyl)amino]methyl}-1,3-dihydro-2-imidazolon, 4-(3,5-Dichlorphenylthio)-3-isopropyl-1-(4-methoxybenzyl)-5-{[(pyridin-4-ylmethyl)amino]methyl}-1,3-dihydro-2-imidazolon, 4-(3,5-Dichlorphenylthio)-5-hydroxymethyl-3-isopropyl-1-(4-methoxybenzyl)-1,3-dihydro-2-imidazolon, 4-(3,5-Dichlorphenylthio)-3-isopropyl-1-methyl-5-phenethyl-1,3-dihydro-2-imidazolon, 4-(3,5-Dichlorphenylthio)-5-(2-hydroxybenzyl)-3-isopropyl-1-methyl-1,3-dihydro-2-imidazolon, 3-Benzyl-4-(3,5-dichlorphenylthio)-1-methyl-5-{[(pyridin-4-ylmethyl)amino]methyl}-1,3-dihydro-2-imidazolon, 1,3-Dibenzyl-4-(3,5-dichlorphenylthio)-5-{[(pyridin-4-ylmethyl)amino]methyl}-1,3-dihydro-2-imidazolon, 1-Benzyl-4-(3,5-dichlorphenylthio)-3-isopropyl-5-{[(pyridin-4-ylmethyl)amino]methyl}-1,3-dihydro-2-imidazolon, 1-Benzyl-4-(3,5-dichlorphenylthio)-3-propyl-5-{[(pyridin-4-ylmethyl)amino]methyl}-1,3-dihydro-2-imidazolon, 5-Benzyl-4-(3,5-dichlorphenylthio)-3-isopropyl-1-methyl-1,3-dihydro-2-imidazolon, 3-Benzyl-4-(3,5-dichlorphenylthio)-5-hydroxymethyl-1-methyl-1,3-dihydro-2-imidazolon, 4-(3,5-Dichlorphenoxy)-3-isopropyl-1-methyl-5-{[(pyridin-4-ylmethyl)amino]methyl}-1,3-dihydro-2-imidazolon, 4-sek.-Butylthio-3-isopropyl-1-methyl-5-{[(pyridin-4-ylmethyl)amino]methyl}-1,3-dihydro-2-imidazolon, 3-Isopropyl-4-(3-methoxyphenylthio)-1-methyl-5-{[(pyridin-4-ylmethyl)amino]methyl}-1,3-dihydro-2-imidazolon, 3-Benzyl-4-(3,5-dichlorphenylthio)-5-(1-hydroxyethyl)-1-methyl-1,3-dihydro-2-imidazolon.
Verbindungen nach Anspruch 1, ausgewählt aus: 4-(3,5-Dichlorphenylsulfanyl)-3-isopropyl-5-methoxymethyl-1-methyl-1,3-dihydroimidazol-2-on, 4-Hydroxymethyl-3-methyl-1-phenyl-5-(pyridin-4-ylsulfanyl)-1,3-dihydroimidazol-2-on, 1-Benzyl-4-hydroxymethyl-3-methyl-5-(pyridin-4-ylsulfanyl)-1,3-dihydroimidazol-2-on; Chlorwasserstoffsäure, 4-(3,5-Dichlorphenylsulfanyl)-3-isopropyl-1-methyl-5-(pyridin-3-ylmethoxymethyl)-1,3-dihydroimidazol-2-on, 4-(4-Benzyloxybenzyloxymethyl)-5-(3,5-Dichlorphenylsulfanyl)-1-isopropyl-3-methyl-1,3-dihydroimidazol-2-on, Essigsäure-5-(3,5-dichlorphenylsulfanyl)-1-isopropyl-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-4-ylmethylester, 4-(3,5-Dichlorphenylsulfanyl)-3-isopropyl-1-methyl-5-(pyridin-4-yloxymethyl)-1,3-dihydroimidazol-2-on, 3-(5-Benzyl-3-isopropyl-1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-4-ylsulfanyl)benzonitril, 4-Benzyl-5-isobutylsulfanyl-1-isopropyl-3-methyl-1,3-dihydroimidazol-2-on, 4-Benzyl-1-isopropyl-5-isopropylsulfanyl-3-methyl-1,3-dihydroimidazol-2-on, 4-Benzyl-1-isopropyl-3-methyl-5-methylsulfanyl-1,3-dihydroimidazol-2-on, 4-(3,5-Dichlorphenylsulfanyl)-5-isobutyl-3-isopropyl-1-methyl-1,3-dihydroimidazol-2-on, 4-Benzyl-5-(3,5-dichlorphenylsulfanyl)-3-ethyl-1-isopropyl-1,3-dihydroimidazol-2-on, 1-Allyl-5-benzyl-4-(3,5-dichlorphenylsulfanyl)-3-isopropyl-1,3-dihydroimidazol-2-on, 4-(3,5-Dichlorphenylsulfanyl)-1-ethyl-3-isopropyl-5-pyridin-4-ylmethyl-1,3-dihydroimidazol-2-on, 1-Allyl-4-(3,5-dichlorphenylsulfanyl)-3-isopropyl-5-pyridin-4-ylinethyl-1,3-dihydroimidazol-2-on, [E]-3-[5-(3,5-Dichlorphenylsulfanyl)-1-isopropyl-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-4-yl]acrylsäureethylester, 3-[5-(3,5-Dichlorphenylsulfanyl)-1-isopropyl-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-4-yl]acrylonitril, 3-[5-(3,5-Dichlorphenylsulfanyl)-1-isopropyl-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-4-yl]acrylamid, 1-Benzyl-5-(3,5-dichlorphenylsulfanyl)-3-methyl-4-vinyl-1,3-dihydroimidazol-2-on oder 4-(3,5-Dichlorphenylsulfanyl)-3-isopropyl-1-methyl-5-pyridin-4-ylmethyl-1,3-dihydroimidazol-2-on.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
wobei R¹, R², R³ und X wie in Formel I definiert sind; umfassend Umsetzen einer Chlorverbindung der Formel VII
wobei R¹ und R² wie in Formel I definiert sind mit einem nukleophilen Reaktionsmittel R³XH wobei R³ und X wie in Formel I definiert sind.
Verbindungen der Formel VIII-a
wobei R¹, R² und X wie in Formel I definiert sind und R³C_7-12-Alkyl, C_3-8-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzyl ist, wobei Phenyl oder Benzyl mit 1–5 Substituenten substituiert sein können, ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor oder Brom.
Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder eine Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I enthält, nach einem der Ansprüche 1 bis 12, zur Verwendung als Medikament.
Verwendung einer Verbindung von Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon oder einer Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel 1 enthält, wie in einem der Ansprüche 1 bis 12 definiert, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, die durch das menschliche Immundefektvirus (HIV) hervorgerufen werden.
Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon oder eine Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I enthält, nach einem der Ansprüche 1 bis 12, zur Verwendung zur Behandlung einer Krankheit, die durch das menschliche Immundefektvirus (HIV) hervorgerufen wird.
Arzneimittel, umfassend eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, wie in einem der Ansprüche 1 bis 12 definiert, und falls gewünscht einen pharmazeutisch inerten Träger.
Arzneimittel nach Anspruch 18 zur Verwendung bei der Behandlung von Krankheiten, die durch das menschliche Immundefektvirus (HIV) hervorgerufen werden.