CN111233831A - 常山铜琥珀酸单酯及其制备方法与用途 - Google Patents

常山铜琥珀酸单酯及其制备方法与用途 Download PDF

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廖锋慧
王建华
张雨晓
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Abstract

本发明公开了一种常山铜琥珀酸单酯及其制备方法与用途。本发明通过将常山酮与琥珀酸酐接枝修饰合成了常山铜琥珀酸单酯，用于治疗鸡球虫病，其水溶性好，用量少，制备方法简单，产率高，纯度高。

Description

常山铜琥珀酸单酯及其制备方法与用途
技术领域
本发明涉及化学医药技术领域，具体涉及常山铜琥珀酸单酯及其制备方法与用途。
背景技术
鸡球虫病是由艾美耳属中的一种或多种球虫寄生于鸡肠上皮细胞内所引起的原虫病。该病对养鸡业危害极大，其发病率达80％～100％，病死率达20％～30％，严重时病死率高达80％，发病鸡群生长发育迟缓，全世界每年因球虫病而损失达30亿。通常感染球虫病的家禽家畜的进食量会下降而且饲料中养分在肠道内的吸收率也会降低，造成家禽家畜生成缓慢并容易诱发其他疾病。目前球虫病主要靠喂食药物来预防和治疗。
常山酮具有良好的抗球虫效果，耐药性极低，且安全低毒性，因此，常山酮是一种理想的抗球虫类药物。但是常山酮容易抑制皮肤胶原的合成，长时间服用常山酮会导致肉鸡的表皮强度下降，在进行成品加工时出现表皮破损的情况。另外常山铜不溶于水、生物活性低。市场上通常以氢溴酸常山酮盐应用于临床。但是氢溴酸常山酮的合成收率低，成本高，溶水性也有待提高。
但是长期使用氢溴酸常山酮使目前多数鸡场均已出现严重的球虫耐药现象，而且由于氢溴酸常山酮具有一定的毒性，对于低周龄的幼鸡或者产蛋鸡是禁用的。因此研发出新品种的药物用于鸡球虫病的治疗至关重要。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种合成量大、无毒性、抗球虫性疗效好的常山铜琥珀酸单酯；还提供了制备该常山铜琥珀酸单酯的制备方法，该制备方法简单，产量高；同时还提供了常山铜琥珀酸单酯作为治疗鸡球虫病的用途。
为达到上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种常山酮琥珀酸单酯盐，其结构式如下：
Figure BDA0002416233920000021
其中，M为Na、K、葡甲胺、精氨酸或赖氨酸中的任一种。
一种常山酮琥珀酸单酯盐的制备方法，包括以下步骤：
a.将常山酮溶于有机溶液中，并在30～80℃下搅拌成均相，得到常山铜溶液；所述有机溶液为有机溶剂I和水的混合溶液，其中所述有机溶剂I占所述混合溶液总质量的50～100％；
b.将琥珀酸酐和催化剂混合均匀后加入到步骤a得到的常山铜溶液中，然后回流搅拌1～5小时，之后再盐酸酸化至pH＝6，自然冷却至室温，得到常山酮琥珀酸单酯固体；
c.将步骤b中得到的所述常山酮琥珀酸单酯固体置于有机溶剂Ⅱ中回流溶解成常山酮琥珀酸单酯，再向所述常山酮琥珀酸单酯中添加相应碱进行搅拌，冷却，得到常山酮琥珀酸单酯盐。
优选的，步骤a中所述有机溶剂I是指乙醇、丙酮、乙二醇、乙腈、丙二醇、丙三醇、四氢呋喃或1,4-二氧六环中的任一种。
优选的，步骤b中所述琥珀酸酐与催化剂摩尔比为1:0.1～1.5。
优选的，所述催化剂为二环己基碳二亚胺DCC、4-二甲胺基吡啶DMAP、三乙胺、吡啶中的任一种或两种，其中两种所述催化剂之间的质量比为0～1:1。
优选的，所述琥珀酸酐的加入量与所述常山酮的重量比为1：1.2～5.0。
优选的，步骤c中所述有机溶剂Ⅱ为乙醇、异丙醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环、四氢呋喃、丙酮中的任一种或两种，其中两种所述有机溶剂Ⅱ之间的质量比为0～1:1。
优选的，步骤c中所述常山酮琥珀酸单酯与所述相应碱的重量比为1:1.0～2.0。
优选的，步骤c中所述相应碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、精氨酸、赖氨酸或葡甲胺中的任一种。
本发明还提供一种常山铜琥珀酸单酯盐用于动物体内杀虫的用途。
本发明的反应过程中的化学方式为：
Figure BDA0002416233920000031
本发明的有益效果是：
本发明通过将常山铜与琥珀酸酐反应达到了对常山铜官能团的修饰作用，改变了常山铜不溶于水的缺点，提高了常山铜的活性，增强了治疗鸡球虫病的效果；本发明的常山铜琥珀酸单酯盐无毒性，可以用于产蛋鸡和幼鸡，同时不会抑制鸡的健康生长。
本发明的制备方法简单，易于操作，产品的纯度高，产值大。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述。
实施例1
一种常山酮琥珀酸单酯钠盐，其结构式如下：
Figure BDA0002416233920000041
其中，M为Na。
该常山酮琥珀酸单酯钠盐的制备方法，包括以下步骤：
a.将1mol常山酮溶于50％的乙醇溶液中，并在80℃下搅拌成均相，得到常山铜溶液；
b.将5mol琥珀酸酐和1.2mol二环己基碳二亚胺DCC混合均匀后分批加入到步骤a得到的常山铜溶液中，然后回流搅拌5小时，之后再盐酸酸化至pH＝6，自然冷却至室温，得到常山酮琥珀酸单酯固体；
c.将步骤b中得到的所述常山酮琥珀酸单酯固体置于乙醇中回流溶解成常山酮琥珀酸单酯，再向所述常山酮琥珀酸单酯中分批次添加1mol氢氧化钠进行搅拌，冷却，得到常山酮琥珀酸单酯钠盐。
所制得的常山酮琥珀酸单酯钠盐为白色粉末，产率为76.52％。经HPLC(高效液相色谱仪)测定，产物纯度为97.2％；经FAB-MS(快速原子轰击质谱)测定，产物分子量为537.5，与目标产物的分子量理论计算值为537.75一致。
本发明的制备方法简单，易于操作，产品的纯度高，产值大。
本发明还提供一种常山铜琥珀酸单酯盐用于动物体内杀虫的用途。
实施例2
一种常山酮琥珀酸单酯钠盐的制备方法，包括以下步骤：
a.将1mol常山酮溶于80％的丙酮溶液中，并在60℃下搅拌成均相，得到常山铜溶液；
b.将1.2mol琥珀酸酐和2mol4-二甲胺基吡啶DMAP混合均匀后分批加入到步骤a得到的常山铜溶液中，然后回流搅拌1小时，之后再盐酸酸化至pH＝6，自然冷却至室温，得到常山酮琥珀酸单酯固体；
c.将步骤b中得到的所述常山酮琥珀酸单酯固体置于乙腈中回流溶解成常山酮琥珀酸单酯，再向所述常山酮琥珀酸单酯中分批次添加2mol氢氧化钠进行搅拌，冷却，得到常山酮琥珀酸单酯钠盐。
所制得的常山酮琥珀酸单酯钠盐为白色粉末，产率为74.12％。经HPLC测定，产物纯度为94.28％；经FAB-MS(快速原子轰击质谱)测定，产物分子量为537.5，与目标产物的分子量理论计算值为537.75一致。
与实施例1相比，本实施例制备的常山酮琥珀酸单酯钠盐产率更高，但是产品的纯度相对稍低。
本发明还提供一种常山铜琥珀酸单酯盐用于动物体内杀虫的用途。
实施例3
一种常山酮琥珀酸单酯钠盐的制备方法，包括以下步骤：
a.将1mol常山酮溶于80％的乙腈水溶液中，并在70℃下搅拌成均相，得到常山铜溶液；
b.将2.5mol琥珀酸酐和0.5mol吡啶混合均匀后分批加入到步骤a得到的常山铜溶液中，然后回流搅拌3小时，之后再盐酸酸化至pH＝6，自然冷却至室温，得到常山酮琥珀酸单酯固体；
c.将步骤b中得到的所述常山酮琥珀酸单酯固体置于1,4-二氧六环中回流溶解成常山酮琥珀酸单酯，再向所述常山酮琥珀酸单酯中分批次添加1.5mol氢氧化钠进行搅拌，冷却，得到常山酮琥珀酸单酯钠盐。
所制得的常山酮琥珀酸单酯钠盐为白色粉末，产率为75.3％。经HPLC测定，产物纯度为93.6％；经FAB-MS(快速原子轰击质谱)测定，产物分子量为537.5，与目标产物的分子量理论计算值为537.75一致。
与实施例1相比，本实施例制备的常山酮琥珀酸单酯钠盐产率和纯度均相对稍低。
本发明还提供一种常山铜琥珀酸单酯盐用于动物体内杀虫的用途。
实施例4
一种常山酮琥珀酸单酯钾盐，其结构式如下：
Figure BDA0002416233920000061
其中，M为K。
该常山酮琥珀酸单酯钾盐的制备方法，包括以下步骤：
a.将1mol常山酮溶于60％的乙二醇溶液中，并在45℃下搅拌成均相，得到常山铜溶液；
b.将3mol琥珀酸酐和4mol三乙胺混合均匀后分批加入到步骤a得到的常山铜溶液中，然后回流搅拌5小时，之后再盐酸酸化至pH＝6，自然冷却至室温，得到常山酮琥珀酸单酯固体；
c.将步骤b中得到的所述常山酮琥珀酸单酯固体置于N,N-二甲基甲酰胺中回流溶解成常山酮琥珀酸单酯，再向所述常山酮琥珀酸单酯中分批次添加1.5mol氢氧化钾进行搅拌，冷却，得到常山酮琥珀酸单酯钾盐。
所制得的常山酮琥珀酸单酯钾盐为白色粉末，产率为75.2％。经HPLC测定，产物纯度为97.62％；经FAB-MS(快速原子轰击质谱)测定，产物分子量为553.9，与目标产物的分子量理论计算值为553.86一致。
与实施例1-3相比，本实施例制备的常山酮琥珀酸单酯钾盐的纯度更高。
本发明还提供一种常山铜琥珀酸单酯盐用于动物体内杀虫的用途。
实施例5
一种常山酮琥珀酸单酯钾盐的制备方法，包括以下步骤：
a.将1mol常山酮溶于60％的丙二醇水溶液中，并在80℃下搅拌成均相，得到常山铜溶液；
b.将3mol琥珀酸酐和催化剂混合均匀后分批加入到步骤a得到的常山铜溶液中，然后回流搅拌4小时，之后再盐酸酸化至pH＝6，自然冷却至室温，得到常山酮琥珀酸单酯固体；其中催化剂为0.5mol的二环己基碳二亚胺和0.5mol的4-二甲胺基吡啶混合物；
c.将步骤b中得到的所述常山酮琥珀酸单酯固体置于四氢呋喃中回流溶解成常山酮琥珀酸单酯，再向所述常山酮琥珀酸单酯中分批次添加1.5mol碳酸钾进行搅拌，冷却，得到常山酮琥珀酸单酯钾盐。
所制得的常山酮琥珀酸单酯钾盐为白色粉末，产率为71.8％。经HPLC测定，产物纯度为94.5％；经FAB-MS(快速原子轰击质谱)测定，产物分子量为553.9，与目标产物的分子量理论计算值为553.86一致。
与实施例4相比，本实施例制备的常山酮琥珀酸单酯钾盐产率和纯度均相对较低。
本发明还提供一种常山铜琥珀酸单酯盐用于动物体内杀虫的用途。
实施例6
一种常山酮琥珀酸单酯精氨酸盐，其结构式如下：
Figure BDA0002416233920000081
其中，M为精氨酸。
该常山酮琥珀酸单酯精氨酸盐的制备方法，包括以下步骤：
a.将1mol常山酮溶于50％的丙三醇水溶液中，并在50℃下搅拌成均相，得到常山铜溶液；
b.将2mol琥珀酸酐和催化剂混合均匀后分批加入到步骤a得到的常山铜溶液中，然后回流搅拌5小时，之后再盐酸酸化至pH＝6，自然冷却至室温，得到常山酮琥珀酸单酯固体；其中催化剂为0.2mol的三乙胺和0.3mol的吡啶混合物；
c.将步骤b中得到的所述常山酮琥珀酸单酯固体置于1mol等比例混合的乙醇和乙腈的混合溶剂中回流溶解成常山酮琥珀酸单酯，再向所述常山酮琥珀酸单酯中分批次添加1.5mol精氨酸进行搅拌，冷却，得到常山酮琥珀酸单酯精氨酸盐。
所制得的常山酮琥珀酸单酯精氨酸盐为白色粉末，产率为79.5％。经HPLC测定，产物纯度为96.25％；经FAB-MS(快速原子轰击质谱)测定，产物分子量为688.7，与目标产物的分子量理论计算值为688.96一致。
本发明还提供一种常山铜琥珀酸单酯盐用于动物体内杀虫的用途。
实施例7
一种常山酮琥珀酸单酯精氨酸盐的制备方法，包括以下步骤：
a.将1mol常山酮溶于75％的乙醇水溶液中，并在50℃下搅拌成均相，得到常山铜溶液；
b.将4mol琥珀酸酐和催化剂混合均匀后分批加入到步骤a得到的常山铜溶液中，然后回流搅拌2.5小时，之后再盐酸酸化至pH＝6，自然冷却至室温，得到常山酮琥珀酸单酯固体；其中催化剂为0.6mol的4-二甲胺基吡啶DMAP、0.1mol的三乙胺和0.9mol的吡啶混合物；
c.将步骤b中得到的所述常山酮琥珀酸单酯固体置于1mol等比例混合的N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺的混合溶剂中回流溶解成常山酮琥珀酸单酯，再向所述常山酮琥珀酸单酯中分批次添加1.5mol精氨酸进行搅拌，冷却，得到常山酮琥珀酸单酯精氨酸盐。
所制得的常山酮琥珀酸单酯精氨酸盐为白色粉末，产率为81％。经HPLC测定，产物纯度为97.47％；经FAB-MS(快速原子轰击质谱)测定，产物分子量为688.9，与目标产物的分子量理论计算值为688.96一致。
与实施例7相比，本实施例制备的常山酮琥珀酸单酯精氨酸盐的产率和纯度都较高。
本发明还提供一种常山铜琥珀酸单酯盐用于动物体内杀虫的用途。
实施例8
一种常山酮琥珀酸单酯赖氨酸盐，其结构式如下：
Figure BDA0002416233920000101
其中，M为赖氨酸。
该常山酮琥珀酸单酯赖氨酸盐的制备方法，包括以下步骤：
a.将1mol常山酮溶于70％的四氢呋喃水溶液中，并在80℃下搅拌成均相，得到常山铜溶液；
b.将3.5mol琥珀酸酐和催化剂混合均匀后分批加入到步骤a得到的常山铜溶液中，然后回流搅拌4.5小时，之后再盐酸酸化至pH＝6，自然冷却至室温，得到常山酮琥珀酸单酯固体；其中催化剂为0.2mol的三乙胺和0.3mol的二环己基碳二亚胺DCC混合物；
c.将步骤b中得到的所述常山酮琥珀酸单酯固体置于有机溶剂Ⅱ中回流溶解成常山酮琥珀酸单酯，再向所述常山酮琥珀酸单酯中分批次添加1.5mol赖氨酸进行搅拌，冷却，得到常山酮琥珀酸单酯赖氨酸盐。
所制得的常山酮琥珀酸单酯赖氨酸盐为白色粉末，产率为86.1％。经HPLC测定，产物纯度为98.14％；经FAB-MS(快速原子轰击质谱)测定，产物分子量为660.7，与目标产物的分子量理论计算值为660.95一致。
本发明还提供一种常山铜琥珀酸单酯盐用于动物体内杀虫的用途。
实施例9
一种常山酮琥珀酸单酯葡甲胺盐，其结构式如下：
Figure BDA0002416233920000111
其中，M为葡甲胺。
该常山酮琥珀酸单酯葡甲胺盐的制备方法，包括以下步骤：
a.将1mol常山酮溶于70％的1,4-二氧六环水溶液中，并在60℃下搅拌成均相，得到常山铜溶液；
b.将2mol琥珀酸酐和催化剂混合均匀后分批加入到步骤a得到的常山铜溶液中，然后回流搅拌5小时，之后再盐酸酸化至pH＝6，自然冷却至室温，得到常山酮琥珀酸单酯固体；其中催化剂为0.1mol的二环己基碳二亚胺DCC、0.1mol的4-二甲胺基吡啶DMAP和0.1mol的吡啶混合物；
c.将步骤b中得到的所述常山酮琥珀酸单酯固体置于有机溶剂Ⅱ中回流溶解成常山酮琥珀酸单酯，再向所述常山酮琥珀酸单酯中分批次添加2mol葡甲胺进行搅拌，冷却，得到常山酮琥珀酸单酯葡甲胺盐,其中有机溶剂Ⅱ为1mol的乙腈和0.5mol的丙酮混合溶剂。
所制得的常山酮琥珀酸单酯葡甲胺盐为白色粉末，产率为87.2％。经HPLC测定，产物纯度为97.56％；经FAB-MS(快速原子轰击质谱)测定，产物分子量为709.7，与目标产物的分子量理论计算值为709.98一致。
本发明还提供一种常山铜琥珀酸单酯盐用于动物体内杀虫的用途。
实施例10
一种常山酮琥珀酸单酯葡甲胺盐的制备方法，包括以下步骤：
a.将1mol常山酮溶于90％的乙腈水溶液中，并在80℃下搅拌成均相，得到常山铜溶液；
b.将3mol琥珀酸酐和催化剂混合均匀后分批加入到步骤a得到的常山铜溶液中，然后回流搅拌3小时，之后再盐酸酸化至pH＝6，自然冷却至室温，得到常山酮琥珀酸单酯固体；其中催化剂为0.1mol的二环己基碳二亚胺DCC、0.2mol的4-二甲胺基吡啶DMAP和0.3mol的吡啶混合物；
c.将步骤b中得到的所述常山酮琥珀酸单酯固体置于有机溶剂Ⅱ中回流溶解成常山酮琥珀酸单酯，再向所述常山酮琥珀酸单酯中分批次添加1.5mol葡甲胺进行搅拌，冷却，得到常山酮琥珀酸单酯葡甲胺盐，其中有机溶剂Ⅱ为1mol的乙腈和1mol的1,4-二氧六环混合溶剂。
所制得的常山酮琥珀酸单酯葡甲胺盐为白色粉末，产率为89.8％。经HPLC测定，产物纯度为97.58％；经FAB-MS(快速原子轰击质谱)测定，产物分子量为709.7，与目标产物的分子量理论计算值为709.98一致。
与实施例9相比，本实施例制备的常山酮琥珀酸单酯葡甲胺盐的产率和纯度都较高。
本发明还提供一种常山铜琥珀酸单酯盐用于动物体内杀虫的用途。
实施例11
一种常山酮琥珀酸单酯葡甲胺盐的制备方法，包括以下步骤：
a.将1mol常山酮溶于85％的四氢呋喃水溶液中，并在65℃下搅拌成均相，得到常山铜溶液；
b.将3mol琥珀酸酐和催化剂混合均匀后分批加入到步骤a得到的常山铜溶液中，然后回流搅拌4小时，之后再盐酸酸化至pH＝6，自然冷却至室温，得到常山酮琥珀酸单酯固体；其中催化剂为0.3mol的二环己基碳二亚胺DCC、0.2mol的4-二甲胺基吡啶DMAP和0.1mol的三乙胺混合物；
c.将步骤b中得到的所述常山酮琥珀酸单酯固体置于有机溶剂Ⅱ中回流溶解成常山酮琥珀酸单酯，再向所述常山酮琥珀酸单酯中分批次添加1.5mol葡甲胺进行搅拌，冷却，得到常山酮琥珀酸单酯葡甲胺盐，其中有机溶剂Ⅱ为0.5mol的四氢呋喃和1mol的1,4-二氧六环混合溶剂。
所制得的常山酮琥珀酸单酯葡甲胺盐为白色粉末，产率为85.4％。经HPLC测定，产物纯度为98.34％；经FAB-MS(快速原子轰击质谱)测定，产物分子量为709.9，与目标产物的分子量理论计算值为709.98一致。
与实施例10相比，本实施例制备的常山酮琥珀酸单酯葡甲胺盐的产率稍低，但是产品的纯度较高。
本发明还提供了一种常山铜琥珀酸单酯盐用于动物体内杀虫的用途。
高效液相色谱仪HPLC,包括岛津SCL-6A控制器,SPD-6AV紫外检测器,岛津C-R3A处理器；色谱柱为Kromasil C18柱，250mm×4.6mm，5μm；流动相：乙腈-醋酸盐缓冲液(0.25mol/L醋酸铵,用醋酸调pH至4.3)-水,混合比为5∶3∶12(V/V/V)；流速为2.0mL/min；检测波长243nm；进样量20μL；柱温(23±3)℃。
电喷雾质谱仪，Amazon SL，瑞士布鲁克(Bruker)公司，FAB-MS(快速原子轰击质谱)测定。
对比实验结果分析：
氢溴酸常山酮对照品为纯度≥98％，中国兽医药品监察所提供。
1溶解性比较
将上述制备的常山铜琥珀酸单酯盐和氢溴酸常山铜分别称取0.1g与一定量的25℃蒸馏水中，每隔5分钟强力振摇30秒，观察30分钟内的溶解情况，至没有目视可见的溶质颗粒时，即为完全溶解，记录下溶解0.1g粉末对应的蒸馏水的体积，并将测试结果与药典中溶解度名词术语对应的解释相比较，得出相应物质溶解度测定结果，如表1所示：
待测物 蒸馏水体积(ml) 溶解性
常山酮 >1000 极微溶解
氢溴酸常山酮 48.95 略溶
常山酮琥珀酸单酯钠盐 40.15 略溶
常山酮琥珀酸单酯钾盐 37.25 略溶
常山酮琥珀酸单酯葡甲胺盐 32.87 略溶
常山酮琥珀酸单酯精氨酸盐 35.27 略溶
常山酮琥珀酸单酯赖氨酸盐 38.18 略溶
从表1中可以看出，本发明制备的常山铜琥珀酸单酯盐的水溶性均优于氢溴酸常山酮。
常山酮为极微溶物质，水中溶解度差，一般饮水中药物分散不均匀造成饮水浓度过低，但本实施例中常山酮琥珀酸单酯盐实际临床上与氢溴酸常山酮相近，溶解性好，药剂量低。
2药用结果比较
(1)试验样品：
每50g预混剂中含有0.3g实施例药物，对照组选择同规格氢溴酸常山酮，人工感染所用卵囊系江苏省家禽科学研究所提供的。
(2)鸡感染试验
在广州花都某养殖场选用70只健康的15日龄雏鸡，将鸡分成7组，试验周期共8天。对照组不感染和不给药，试验组感染后每组分别给药氢溴酸常山酮预混剂500mg/kg和实施例药物500mg/kg。
各组分笼饲养，对照组喂无药饲料，各试验组于每只鸡在15日龄时经口接种柔嫩艾美尔球虫抱子化卵囊12万个，接种后立即开始喂相应的拌药饲料，每天记录各组血粪堆数，算出当天每只鸡平均排血粪堆数，便于按血粪最严重的一天进行血粪扣分。试验中途死亡的鸡，立即称重，记录翅号并进行剖检和盲肠粘膜刮下物镜检，判定死亡原因，若非球虫病死亡的，不列为统计数内，接种卵囊第8天扑杀存活各鸡，作病变记分和盲肠匀浆中卵囊计数，并对接种后第6、7、8三天的鸡粪作粪中卵囊计数。
(3)实验结果
感染试验各组结果见表2。
表2感染试验各组结果
存活率 病变率 血粪扣分 卵囊数106
对照组(不感染、不给药) 100％(10/10) 0 0 0
氢溴酸常山酮 100％(10/10) 10％ 0 0
常山酮琥珀酸单酯钠盐 100％(10/10) 10％ 0 0
常山酮琥珀酸单酯钾盐 100％(10/10) 10％ 0 0
常山酮琥珀酸单酯葡甲胺盐 100％(10/10) 10％ 0 0
常山酮琥珀酸单酯精氨酸盐 100％(10/10) 10％ 0 0
常山酮琥珀酸单酯赖氨酸盐 100％(10/10) 10％ 0 0
从表2中可看出，对照组的存活率为100％，无病变、血粪和卵囊，说明在试验过程中试验鸡没有感染球虫。试验组中，无论氢溴酸常山酮组还是实施例中的各常山酮琥珀酸单酯盐组，均无血粪和卵囊，病变率均为10％，这说明实施例中的各常山酮琥珀酸单酯盐组与氢溴酸常山酮组相当，均具有较好的治疗球虫感染的效果。
从上述实验结果可以看出，本发明制备的常山酮琥珀酸单酯盐溶解性更好，可以溶解在鸡的正常饮水中，治疗鸡球虫病的疗效好，用药剂量少，毒性小，对幼鸡的生长影响小。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，本领域普通技术人员对本发明的技术方案所做的其他修改或者等同替换，只要不脱离本发明技术方案的精神和范围，均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (10)

1.常山酮琥珀酸单酯盐，其特征在于，其结构式如下：
Figure FDA0002416233910000011
其中，M为Na、K、葡甲胺、精氨酸或赖氨酸中的任一种。
2.一种权利要求1所述的常山酮琥珀酸单酯盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a.将常山酮溶于有机溶液中，并在30～80℃下搅拌成均相，得到常山铜溶液；所述有机溶液为有机溶剂Ⅰ和水的混合溶液，其中所述有机溶剂Ⅰ占所述混合溶液总质量的50～100％；
b.将琥珀酸酐和催化剂混合均匀后加入到步骤a得到的常山铜溶液中，然后回流搅拌1～5小时，之后再盐酸酸化至pH＝6，自然冷却至室温，得到常山酮琥珀酸单酯固体；
c.将步骤b中得到的所述常山酮琥珀酸单酯固体置于有机溶剂Ⅱ中回流溶解成常山酮琥珀酸单酯，再向所述常山酮琥珀酸单酯中添加相应碱进行搅拌，冷却，得到常山酮琥珀酸单酯盐。
3.根据权利要求2所述常山酮琥珀酸单酯盐的制备方法，其特征在于，步骤a中所述有机溶剂Ⅰ是指乙醇、丙酮、乙二醇、乙腈、丙二醇、丙三醇、四氢呋喃或1,4-二氧六环中的任一种。
4.根据权利要求2所述常山酮琥珀酸单酯盐的制备方法，其特征在于，步骤b中所述琥珀酸酐与催化剂摩尔比为1:0.1～1.5。
5.根据权利要求2或4中所述常山酮琥珀酸单酯盐的制备方法，其特征在于，所述催化剂为二环己基碳二亚胺DCC、4-二甲胺基吡啶DMAP、三乙胺、吡啶中的任一种或两种，其中两种所述催化剂之间的质量比为0～1:1。
6.根据权利要求2所述常山酮琥珀酸单酯盐的制备方法，其特征在于，所述琥珀酸酐的加入量与所述常山酮的重量比为1：1.2～5.0。
7.根据权利要求2所述常山酮琥珀酸单酯盐的制备方法，其特征在于，步骤c中所述有机溶剂Ⅱ为乙醇、异丙醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环、四氢呋喃、丙酮中的任一种或两种，其中两种所述有机溶剂Ⅱ之间的质量比为0～1:1。
8.根据权利要求2所述常山酮琥珀酸单酯盐的制备方法，其特征在于，步骤c中所述常山酮琥珀酸单酯与所述相应碱的重量比为1:1.0～2.0。
9.根据权利要求2所述常山酮琥珀酸单酯盐的制备方法，其特征在于，步骤c中所述相应碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、精氨酸、赖氨酸或葡甲胺中的任一种。
10.权利要求1所述的常山酮琥珀酸单酯盐或根据权利要求2～9任一项的方法制备的常山铜琥珀酸单酯盐用于动物体内杀虫的用途。
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