DE1518222A1 - Phenylalkylaminoguanidine - Google Patents

Phenylalkylaminoguanidine

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DE1518222A1
DE1518222A1 DE19651518222 DE1518222A DE1518222A1 DE 1518222 A1 DE1518222 A1 DE 1518222A1 DE 19651518222 DE19651518222 DE 19651518222 DE 1518222 A DE1518222 A DE 1518222A DE 1518222 A1 DE1518222 A1 DE 1518222A1
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ethylaminoguanidine
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Wander AG
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Wander AG
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Description

Dr. A. Wander AQ Bern (Schweiz) Phenylalky!aminoguanidine
Gegenstand der Erfindung sind neue Fhenylalkylaminoguanidine der Formel:
R-^ r.—λ ti .
(D,
worin A eine gerade Alkylengruppe mit 2 oder 3 C-Atomen bedeutet, R1 und Rp gleich oder verschieden sind uad Wasserstoff, Halogen, Methyl, Aethyl, Methoxy oder Aethoxy darstellen, sowie Säure-Additionssalze davon, Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die genannten Verbindungen wirken hypotensiv und tibertreffen in dieser Hinsicht bekannte Verbindungen dieser Wirkungsrichtung. Sie dienen somit der Bereicherung des Arzneimittelschatzes·
Die hypotensive Wirkung von Phenylalkylaminoguanidinen der Formel I und ihrer Säure-Additionssalze beruht auf einer Bntspeicherung des Neurotransmitters Noradrenalin an den sympathischen Nervenendigungen, wodurch es zu einer Sympathieolyse kommt. Pharmakologisch ist dies feststellbar an der Abnahme des Noradre-
909824/1309
200 A ; -'·■-*■ i.
ü , -, , 1Jlf BAO ORlQ
15128222
nalingehaltes im Herzen der Maus und am Ausbleiben der Nickhautkontraktion bei prä~ und postganglionärer Reizung des Halssympathicus der Katze, Diese Effekte werden, bei vergleichbarer oder geringerer Toxizität (DL 50 i,p,.$ Kolonne 3 der Tabelle I)9 durch geringere Mengen an erfindungsgemässen Substanzen hervorgerufen als mit bekannten Hypotensiva (Kolonnen 5 und 6 von Tabelle I) oder liegen zumindest in vergleichbarer Grössenordnung (Kolonne 4 von Tabelle I). Dartiber hinaus werden die erfindungsgemässen Substanzen zum Teil wesentlich besser resorbiert als bekannte Hypotensiva, was aus einem geringeren Verhältnis zwischen oraler und intraperitonealer Toxizität (DL 50 p.o./fljj 50 i->p,) hervorgeht« Während dieses Verhältnis Z0B1, bei Ouanethidin 16p7/1 beträgt ρ macht es zJ. für das Produkt gemäss Beispiel j£$ nur 4,3/1 aus· Praktisch bedeutet dies, dass man bei oraler Verabreichung mit entsprechend geringeren Dosierungen auskommt. Schliesslich tritt insbesondere bei Behandlung mit Ouanethidin häufig Diarrhöe auf, was bei den erfindungsgemässen Substanzen nicht der Fall ist.
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BAD ORIGINAL Tabelle I: Wirkungevergleich erfindungsgemässer mit bekannten Hypotensiva
CO CO
CO O (O
Verbindung Toxizität Haus
mg/kg		 DL 50 i.p. Noradrenalingehalt
im Hersen (in % der
Kontrollen) nach
90 mg/kg i„p. (Haus)		 Abschväck
Sympathie
effektes
3D 50 mtü 		• owg des
;ue-Rei2-
'kÄ i.V.
(D BL 50 p«o» Meer-
schvein		 Katse
a) vorbekannte Substaneen (3) (4) (5) (6)
Guanethidin (2)
V-[2-(2.6-Diehlor-
pheno3ty)öthylaaino]-
guanidin-HydrogQnsulfat 		180 25 2 2
N-Guanidino-a-methyl-
ß-phenäthylamin-Hydro-
chlorid 		3000 150 85 3 3
Benzylaninoguanidin 850 -150 55 10 5
b) erfindungsgemässe
Substanzen 		45 >4
Verbindung gemäas Beispiel 1
Verbindung genoss Beispiel 3 110 54 2 2
Verbindung gemäss Beispiel 4 360 66 12 4
Verbindung gemäss Beispiel 6 ■520 % 120 57 1 2
Verbindung genäss Beispiel 9 520 27 7
Verbindung gemäss Beispiel 10 TOO 96 31 5
Verbindung genoss Beispiel 14 160 64 1 1,5
* 56 1,5
Ot OO
Man erhält Phenylalkylaminoguanidine gemäss Formel I bzw. deren Säure-Additionssalae durch Hydrieren von Phenylalkylidenaminpguanidinen bzw, Phenylalkenylidenaminoguanidinen der Formel:
(II)
bzw,, von Säure-AdditionsEialzen davon* worin A1 eine der Alkylengruppe A entsprechende Alkylyliden- oder Alkenylylidengruppe darstellt ? während R1 und R2 die vorgenannte Bedeutung haben, Die Hydrierung erfolgt zweckmässig mit Wasserstoff katalytisch, Die Auegangaverbindung (II) bzw, deren Säure-Additionssalze erhält man z*B. durch Umsetzen einer Carbonylverbindung der Formel:
(III),
worin A*, JEL und R2 die obengenannte Bedeutung haben, mit Aminoguanidin bzw. einem Säuro-Additionssalz davon.
Phenylalkylaminoguanidine gamäss Formel I bzw. deren Säure-Additionssalze entstehen ferner durch Umsetzen von Phenylalkylhydrazinen der Formel:
(IV),
worin A, R1 und Rg die obengenannte Bedeutung haben, mit 3-Alkylisothioharnstoff bzw. einen Säure-Additionseale da von, insbesondere mit 3-Methylisothioharnstoff bzw. einen Säure-Additionssalz davon, wie S-Methyliaothiouroniumaulfat oder S-Methylieothiouroniumnitrat, Falls als Säure-Additione-
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BAD ORIGINAL
salz des 3-Alkylisothioharnstoffes ein 3~Alkyli8Othiouronium~ sulfat gewählt wird* werden die entstandenen Reaktionsprodukte, um möglichst reine Endstoffe zu erhalten», vorteilhaft nicht als Sulfate isoliert, sondern durch Uoisalzen, z.B. mit Bariumnitrat , in die Nitrate Übergeführt ^ Die als Ausgangsstoffe benötigten Phenylalkylhydrazine (IV) erhält man z,B, durch Umsetzen der entsprechenden Phenylalkylchloride mit Hydrazine,
Zu den gewünschten Fhenylalkylaminoguanidinen der Formel I bzw, daran Säure-Additionssalzen gelangt man auch, wenn man Phenylalkylhydrazine der Formel IV bzw, deren Säure-Additionssalze mit Cyanamid umsetzt-,
Soweit nach einem der beschriebenen Verfahren freie Basen erhalten wurden9 können diese gegebenenfalls nachträglich in ihre Säure-Additionssalze Übergeführt werden-.
Als Säure-Additionssalze von Fhenylalkylaminoguanidinen der Formel I kommen diejenigen der gebräuchlichen anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure. Schwefelsäure, Salpetersäure 9 Phosphorsäure,, Essigsäure, Kohlensäure, Oxalsäure, Weinsäure, Toluolsulfonsäure und dergleichen in Betracht*
90 9 824/13Of * i
ORtQJNAL INSPECTED Beispiel 1
Man suspendiert 85 g (0*625 Mol) Aminoguanidin-Dihydrogencarbonat in 1200 ml Wasser und versetzt die Suspension unter Rühren mit verdünnter (1:1) Salpetersäure, bis pH 3 erreicht ist. Das Gemisch wird mit 300 ml Aethanol versetztv und die entstandene Lösung wird auf RUckfluss erhitzt, Unter Rühren wird die heisse lösung innert 11/4 Stunden mit 81 g (0*625 Mol) Phenylacetaldehyd in 1000 ml Aethanol versetzt» wonach man während weiteren 2 Stunden unter Rühren auf RUckfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum auf ein Volumen von ungefähr 1000 ml konzentriert, Beim Abkühlen scheiden sich rhombische, weisslicha Kristalle aus, Nach Umkristallisieren aus Aethanol/ Diisopropyläther unter Kohlebehandlung erhält man in einer Ausbeute von 90 # der Theorie ß-Phenäthylidenaminoguanidin-Hydrogennitrat vom Schmelzpunkt 156-1570C.
11 g (0,046 Mol) dieses Salzes werden in 9Obiger wässeriger Essigsäure gelöst und bei Zimmertemperatur und Normaldruck mit 0,25 g Adams-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoffgas wird der Katalysator durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wi.?d auf dem Wasserbad erwärmt und dann mit Diisopropyläther versetzt, Beim Abkühlen erhält man 9,8 g (89 # der Theorie) ß-Phenäthylaminoguanidin-B^rdrogennitrat, welches nach Umkristallisieren aus Aethanol/Diisopropyläther bei 145°0 schmilzt,
Das Semidihydrogenoacalat derselben Base schmilzt bei 213-2140C unter Zersetzung (aus wässerigem Aethanol)« das Hydrochlorid bei 114-1210O (aus Propanol/Diisopropyläthe.r),,das Semidlhydro-
o nach waschen mft
gencarbonat bei 109-111 C unter Zersetzung {mm. Aethanol/Diisopropyläther), und das Hydrobromid bei 119-1200C (aue Propanol/ Diisopropyläther),
Beispiel g
.Sine Mischung von 17,4 g (0,105 Mol) ß-(o-Methoxyphenyl)äthylhydraein und 13,9 g (0,05 NoI) S-Methylisothiouroniumsulfat In 25 ml Wasser wird bis eur Beendigung der Methylmarcaptan-Ent-
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BAD ORIGINAL
wicklung auf dem Dampfbad ervärrat : Die heisse Lösung wird mit einer heiasen Lösung von 13»lg (0,05 Mol) Bariumnitrat in 150 ml Wasser behandalt., und daa ausgefallene Bariumsulfat wird abfiltriert. Das Fxltrat wird im Vakuum eingeengt, flach dem Abkühlen fallen 10*3 g (39 % der Theorie) ß-(o-Methoxyphenyl)-äthylaminoguanidin-Hydrogennitrat in Form eines wei6slichen Pulvers an. Das erhaltene Produkt zeigt nach Umkristallisieren aus Wasser den Schmelzpunkt 129-1320C,.
Beispiel 3
Eine Lösung von 20t7 g (0vl Mol) ß-Cp-ChlorphenylJäthylhydraain-Hydrochlorid und 17,9 g (0,425 Mol) Cyanamid in 100 ml Wasser wird während 8 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Das Reaktionsprodukt wird durch Zusatz einer Lösung von 9r3 g (0,11 Mol) Natriumbi« carbonat in 200 ml Wanser ausgefällt. Das entstandene Bicarbonat wird in 100 ml n-Propanol suspendiert und unter Rühren des Heak~ tionsgemisches mit einer Lösung von 1,65 ml (0,03 Mol) Schwefelsäure in 25 ml n-Propanol behandelt, Wenn die Kohlendloxyd~Ent" wicklung beendet ist,.wird die Lösung mit Kohle behandelt und filtriert. Nach dem Abkühlen fallen 2,5 g ß-(p-OhlorphSnyl)äthyl~ aminoguanidin-Semidihydrogensulfat in Form von weissen Plättchen an? Durch Konzentration der Mutterlauge werden weitere 7*1 β die» see Produktes erhalten? die Gesamtauebeute beträgt somit 9»6 g (37 # der Theorie), Das aus wässrigem Aethanol umkriatalliaierte Produkt zeigt den Schmelzpunkt 192-1950O,
Durch Aufnehmen dieses Produktes aus alkalisch-wässeriger Lösung in Chloroform, Sindampfen, Aufnehmen des Rückstandes in wenig Wasser und Zufügen von etwas konzentrierter Salpetersäure erhält man das entsprechende Hydrogennitrat vom Schmelzpunkt 146~147°C (unter Zersetzung; aus Aethanol),
909824/1300
Beispiel 4
Eine Lösung von 34,25 g (0*25 Mol) Aminoguanidin-Hydrogennitrat in einem Gemisch aus 250 ml 93#igem Aethanol und 50 ml Wasser wird auf Rückfluss erhitzt und innert 30 Minuten mit einer Lösung von 37,4 g (0,275 Mol) Cinnamaldehyd in 150 ml 93#igem Aethanol ver- ·. setztο Das Reaktionsgemisch wird während weiteren 3 Stunden auf · Rtickfluss gehalten. Nach Konzentrieren des Reaktionsgemische im Dünnschicht-Rotationsverdampfer erhält man 51,8 g (83 $ der Theorie) Cinnamaldehyd-guanylhydrazon-Hydrogennitrat in Form von hellgelben Nadeln vom Schmelzpunkt 194-1950C (Zersetzung),
Eine Suspension von 39 g (0,155 Mol) dieser Verbindung in 1000 ml absolutem Aethanol wird in Gegenwart von 0,5 g Adams-Katalysator bei 450C bis zum Aufhören der Wasserstoff aufnähme hydriert. Nach Filtrieren zur Entfernung des Katalysators dampft man das Reaktionsgemisch im Dünnschicht-Rotationsverdampfer zur Trockne ein« Man erhält 38,2 g (98 # der Theorie) γ-Phenylpropylaminoguanidin-Hydrogennitrat in Form' eines weissen Pulvers vom Schmelzpunkt 72-760C, welcher sich nach Umkristallisieren aus Aethanol/Diieopropyläther auf 81-840C erhöht.
Beispiel 5
Durch Behandeln von Magnesium mit o~Methylbenzylbromid und dann mit Aethylenoxyd erhaltenes γ-o-Tolylpropanol wird mit Natrium- , dichromat und konzentrierter Schwefelsäure zum ß-o-Tolylpropionaldehyd oxydiert« Letzterer wird in einer Menge von 37 g (0,25 Mol) innert 45 Minuten in eine auf Rückfluss erhitzte Lösung von 32,9 g (0,24 Mol) Aminoguanidin-Hydrogennitrat in einem Gemisch aus 50 ml Wasser und 250 ml 95#igem Aethanol eingetragen« Nach RUckflueeerhitzung während weiteren 2 Stunden entfernt man die Lösungsmittel im Dünnsehicht-Rotationsverdampfer und läutert den festen, weissen Rückstand mit Aether, wobei man 54,7 g (86 % der Theorie) . Y-o-Tolylpropylidenajninoguanidin»Hydrogennitrat in Form eines amorphen Pulyere vom Schmelzpunkt 150-1580C erhält. Diese Ver-
ßAD ORIGINAL 90982-4/ 1 309
bindung weist nach zweimaligem Umkristallisieren aus Wasser/ Isoprojanol einen konstanten Schmelzpunkt von 169-171 C (unter Zersetzung) aufν
Bine Suspension von 2I51I g (0,079 Mol) γ-o-Tolylpropylidenaminoguanidln-Hydrogennitrat in 500 ml absolutem Aethanol wird in Gegenwart von 0,5 g Adams-Katalysator bis zum Aufhören der Wasserstoff auf nähme hydriert. Nach Entfernen des Katalysators durch Filtrieren konzentriert man das Reaktionsgemisch im Dlinnschichtftotationsverdampfer., Der anfallende weisse Peststoff wird in Diisopropyläther suspendiert, Die Suspension wird filtriert und getrocknet. Man erhält als welesen Niederschlag 16s4 g (77 % der Theorie) γ-o-Tolylpropylaminoguanidin-Hydrogennitrat vom Schmelzpunkt 121-1250O, welcher sich nach zweimaligem Umkristallisieren aus Isopropanol unter Behandlung mit Kohle auf 126-129°C erhöht.
Bei analogem Vorgehen wie in den oben beschriebenen Beispielen erhält man weiterhin z.B» die in der nachfolgenden Tabelle II angeführten Verbindungen.
909824/1309
Tabelle II
co ο co
O CO
Beispiel A h H Fora Smp.
6 -(CHj)2- JB-Cll>p H 3ejBidihydrogen8ulfat 171-174°C Zere. (Ael/D)
96-98TC (P/W)
7 W jHITT \ H Hydrogennitrat 178-184°C (AeI)
118-119Qe (W)
8 -(CH2)2-- 0-CH- H
H		 Sejnidihydrogensulfat
Hydrogennitrat 		171-176°C Zerae (Ael/I)
15O-151°C (W/I)
9
10 		-(CHj)j- p-F
O-F 		H Semidihydrogensulfat
Hydrogennitrat 		152-155^O (Ael/D)
123-124 c (W)
170-173°C (Ael/W)
133-134°C (W)
11 -(CH2)J- P-OCH- H Semidihydrogensulfat
Hydrogennitrat
Semidihydrogensulfat
Hydrogennitrat 		207-215°C Zers, (Ael/W)
116-H8°C (AeI)
12 -(CHj)2.- p-Br H Semidihydrogensulfat
Hydrogennitrat 		160-1620C (W>
13 V WUA / ·* fli-Cl H Hydrogennitrat 117-120°C (W)
14 -(CH2)J- o-Cl H Hydrogennitrat 158-1600C (W)
15 -(CH2)J- o-Br 4-Cl Hydrogennitrat 158-1620C (W)
16 -(CH2J2- 3-Cl 4-Cl Hydrogennitrat 2300C (M/D)
17 -(CHj)2-. 2-Cl Semidihydrogensulf at 161-163°C (P)
Hydrogennitrat
cn
00 ro N)
Portsetzung Tabelle II
O CO OO
U> O CO
HydiOgennitrat
Hydrogennitrat
Hydrogennitrat
Hydrogennitrat
Hydrogennitrat
Hydrogennitrat
Hydrogennitrat
78°C (I/D) 89"920C (P/D) 1270C (Ael/D) 126-129°C (W) 1O5-1O7°C (I/D) 124-126°C (W) 140-1420C (W/I)
In dieser Tabelle II bedeutet in der Kolonne rechts Ae Aether» AeI Aethanol, D Diisopropyläther, I Isopropanol, M Methanol# P n-Propanol und W Wasser·.

Claims (8)

  1. Patentansprüche 1· Guanidinderlvat, gekennzeichnet durch die Formel:
    worin A eine gerade Alkylengruppe mit 2 oder 3 C-Atomen bedeutet und R, sowie R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Methyl, Aethyl, Methoxy oder Aethoxy darstellen, bzw. dessen Säure-Additlonssalze.
  2. 2. Ouanidinderivat nach Anspruch 1, gekennzeichnet als ß-Ehenäthylaminoguanldin bzw. dessen Säure-Additlonssalze.
  3. 3. Ouanidinderivat nach Anspruch 1, gekennzeichnet als ß-(o-. Methozyphenyl) äthylaminoguanidin bzw. dessen Säure-Additionssalze.
  4. 4· Guanidinderivat nach Anspruch 1, gekennzeichnet als ß-(p-Chlorphenyl)äthylaminoguanidin bzw. dessen Säure-Additionssalze.
  5. 5. Guanidinderivat naoh Anspruch 1, gekennzeichnet als γ-Phenylpropylaminoguanidin bzw. dessen Säure-Addltionssalze.
  6. 6. Ouanidinderivat nach Anspruch 1, gekennzeichnet als γ-(ο-co Tolyl)propylaminoguanidin bzw. dessen Säure-Additionssalze.
  7. 7. Ouanidinderivat naoh Anspruch 1, gekennzeichnet als ß-(m-Tolyl)äthylaminoguanidin bzw. dessen Säure-Additionssalze.
    ο
  8. 8. Ouanidinderivat nach Anspruch 1, gekennzeichnet als ß-(p-Pluorphenyl)äthylaminoguanidin bzw. dessen Säure-Additionesalze.
    BAD ORIGINAL
    ■ 1518232
    9. Guanidinderivat nach Anspruch 1, gekennzeichnet als ß-(o-. Fluorphenyl)äthylaminoguanidin bzw· dessen Säure-Additionssalze.
    10. Guanidinderivat nach Anspruch 1» gekennzeichnet als ß-(o-Ghlorphenyl)äthylaminoguanidin bzw. dessen Säure-Additionssalze.
    11· Verfahren zur Herstellung der Guanidinderivate nach Anspruch bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder
    a) Phenylalkylidenaminoguanidine bzw. Phenylalkenylidenaminoguanidine der Formel:
    A**N-SH-O-NH2 ,
    worin A* eine der Alkylengruppe A entsprechende Alkylyliden- oder Alkenylylidengruppe darstellt, während R, und IU die oben genannte Bedeutung haben, bzw. Säure-Additionssalze solcher Aminoguanidine hydriert; oder dass man
    b) Phenylalky!hydrazine der Formel:
    worin A, R1 und R2 die obengenannte Bedeutung haben, mit einem S-Alkylisothioharnstoff bzw. einem Säure-Additionsealz davon umsetzt; oder dass man
    c) Phenylalkylhydrazine der Formel:
    908824/1309 bad original
    worin A9 R, und R2 die obengenannte Bedeutung haben, bzw· Säure-Additionssalze davon» mit Cyanamid umsetzt,
    gegebenenfalls unter nachträglicher UeberfUhrung von erhaltenen freien Baaen In ihre Säure-Additionssalze·
    12. Verwendung der Guanidinderivate nach Anspruch 1 bis 10 als Pharmazeut ika, insbesondere Hypotensiva.
    90982Λ/1309
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