Verfahren zur Herstellung von substituierten Acetylguanidinen und ihren
Säureadditionssalzen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Acetylguanidinen der allg. Formel:
EMI1.1
worin R1 entweder für Chlor oder für die Methylgruppe steht, und ihren Säureadditionssalzen.
Die Verbindungen der allg. Formel I können eiben- falls in tautomerer Form als Verbindungen der allg Formel:
EMI1.2
auftreten. In der Folge werden die erfindungsgemässen Verbindungen aus Gründen Ider Zweckmässigkeit als Verbindungen der allgemeinen Formed I bezeichnet.
Erfindungsgemäss kann man zu Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihren Säureadditionssalyen gelangen, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel:
EMI1.3
worin R1 obige Bedeutung besitzt und R2 eine reaktive, mit einem Wasserstoff des Ammoniaks abspaltbare Gruppe bedeutet, mit Ammoniak umsetzt, worauf man das erhaltene Reaktionsprodukt alles freie Base oder in Fonn eines Säureadditionssalzes isoliert.
Für das beschriebene Verfahren werden erfindugsgemäss Verbindungen der allgemeinen Formel II verwendet, worin der Substituent R für reaktive, mit einem Wasserstoff des Ammoniaks abspaltbare Gruppen, insbesondere jeldoch für niedere Alkoxy- oder Alylmercaptogruppen, beispielsweise die Methoxyoder die Mefhylthiogruppe oder fiir gegebenenfalls durch Substituenten alctivierte Aralkylthiogruppen, beispielsweise die p-Nitrobenzylthiogruppe, steht.
Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Ammoniak wird vorzugsweise wie follgt durchgeführt:
Man löst Verbindungen der allgemeinen Formel II in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel. beispiellsweise in Isopropanol, und fügt der erhaltenen Lösung eine wässrige konz.
Ammoniaklösung zu. Das hierbei erhaltene Reaktionsgemisch wird anschliessend bis zur Vervollständigung der Reaktion während 6 bis 24 Stunden bei einer Temperatur zwischen 20 und 80 C gerthrt.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Extraktion, Aus füllung, Salz bildung usw., isoliert und anschliessend auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Umkristal- lisation, gereinigt.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II können wie nachfolgend beschrieben, hergestellt werden:
Zu Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R2 für eine niedere Alkylthiogruppe bzw. für eine niedere Alkoxygruppe bzw. für eine gegebenenfalls substituierte Aralkylthiogruppe steht, kann gelangen, indem man Halogenide, insbesondere Chloride oder Bromide von Verbindungen der allgemeinen Formel:
EMI2.1
worin R1 obige Bedeutung besitzt und Verbindungen der allgemeinen Formel:
EMI2.2
bzw. Verbindungen der allgemeinen Formel:
EMI2.3
worin jeweils Alk für eine niedere Alkylgruppe steht bzw.
Verbindungen der allgemeinen Formel:
EMI2.4
worin Aralk für eine gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe, beispielsweise die p-Nitrobenzylgruppe, steht, wobei die letztgenannten Verbindungen im Uberschuss zugesetzt werden, in einem unter den Reaktions- bedingungen inerten Torganischen Lösungsmittel, beispielsweise Aceton, vorzugsweise bei Raumtemperatur miteinander reagieren lässt.
Die nach obigen Verfahren hergesteliten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können aus den entsprechenden Reaktionsgemisohen auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Ausfällung mit Hilfe eines Fällungsmittels, isoliert und anschliessend auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Umkristallisation, gereinigt werden.
Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin der Substituent R2 eine andere Bedeutung besitzt als die einer niederen Alkoxy- oder Alkylmercapto- grupps byw.einer gegebenenfalls substituierten Aralkylthiogruppe, können analog dem vorstehend beschniebe- nen Verfahren hergestelt werden.
Die für das obige Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten. Verbindungen der allgemeinen Formel III, IV, V und VI sind entweder bekannt oder können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.
Die erfindungsgemäss bergestelilten Verdindungen der allgemeinen Formel I sind bei Zim,mertempesratur feste, gegebenenfalls kristalline basische Verbindungen, die durch Umsetzung mit geeigneten organischen oder anorganischen Säuren in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden können. Hierfür haben sich als orga- nische Säuren die Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Malon- säure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Weinsäure usw. und als anorganische Säuren Halogenwas- serstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure usw., als geeignet erwiesen.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze zeichnen sich durch ausserordentlich günstige pharmakodynamische Eigenschaften, insbesondere jedoch durch eine antihypertensive Wirkung aus.Sie können deshalb yur Be handlung der Hypertonie im allgemeinen und inshe- sondere zur Behandlung der essentiellen und renalen Hypertonie, verwendet werden.
Die antihypertensive Wirkung äussert sich pharma- kologisch in einer Verminderung der Nickhautkontraktion der Katze bei prä- und postganglionärer Reizung des Halssympatikus der Katze. Als Mass für diese Wirkung wird diejenige Dosis an Wirksubstanz (ED50) ermittelt, bei welcher eine 50 % ige Reduktion der Nickhautkontraktion auftritt [Caviezel R. et al., Archiv Internat. de Pharmacodynamie et de Therapie 141, 331 (1963)].
In der nachfolgenden Tabelle werden die für die erfindungsgemäss hergestellten 2,6-disubstitmer- ten Phenylacetylguanidine ermittelten Werte mit denjenigen des als bestwinksam bekannten Antihypertensivums Guanethidin verglichen, wobei die Überlegenheit der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen zum Ausdruck kommt.
Verminderung des Halssympathicus Wirksubstanz Reiz-Effektes ED50 mg/kg i. v.
(Katze) 2,6-Dichlorphenyl- 0,3 acetylguanidin
2,6-Dimethylphenyl- 1,0 acetylguanidin
Guanethidin 2,0
Um einen günstigen therapeutischen Erfolg zu erzielen, empfiehlt es sich, die Verbindungen der allgemeinen Formel I in einer täglichen Menge von 1 bis 10 mg zu verabreichen. Eine günstige Einzeldosis soll 1-2 mg an Verbindungen Ider allgemeinen Formel I entbalten.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen (der aligemeinen Formel I und ihre Salze können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformein zur oralen Verabreichung, Ibeispielsweise in Form von Tabletten, Dragees oder zur parenteralen Verabreichung, beispielsweise in Form von Injektionslösungen, verwendet werden.
In Iden nachfolgenden Beispielen, welche die Aus führung Ides Verfahrens erläutert, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, sind die Tempefa- turangaben nicht korrigiert.
Beispiel l 2,6-Dichlorphenyl-acetylguanidin
Eine Lösung von 1,4 Ig (0,005 IMol) S-Methyl-N- 2,6-diohiorphenyl-acetylisothiosothihannstoff in 40 ml Isopropanol wird mit 10 mi konz. wässriger Ammoniak- lösung versetzt und Qas erhaltene Reaktionsgemisch während 15 Stunden bei 600 C gerührt. Beim Abkühlen bildet sich ein Niederschlag, welcher abfltriert und mit Wasser gewaschen wird. Man erhält das 2,6-Dichlorphenyl-acetylguanidin in Form von weissen Nadeln vom Smp. 225 bis 2260 C. Das Hydrochlorid des 2,6-Dichlorphenyl-acetylguanidins schmilzt zwischen 215 und 217 C.
Der im obigen Beispiel als Ausgangsverbindung verwendete S-Methyl-N-2,6-dichlorphenyl-acetyl isothiohXarnstoff, wrid wie nachfolgend beschrieben, her gestellt: a) S-Methyl-isothioharnstoff
Zu einer auf 0 C abgekühlten Lösung von 4,6 g (0,2 Mol) Natrium in 150 ml Methanol werden 29,4 g (0,105 çMol) trockenes gepulvertes S-Methyl-isothioro - niumsulfat gegeben und die Suspension während 2 Stun den gerührt. Das hierbei abgeschiedene Natriumsulfat wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt und mit Äther versetzt, wobei der S-Methylisothioharn- stoff vom Smp. 75-87 C (unter Zersetzung) ausfällt.
b) S-Methyl-N-2,6-dichlorphenyl-acetylisothioharnstoff Eine Lösung von 5,6 g (0,025 Mol) 2,6-Dichlor- phenyl-acetylchlorid (Smp. 137-138 C/12 mm Hg) in 10 ml Aceton wird langsam zu einer Lösung von 4,7 g (0,052 Mol) S-Methylisothioharnstoff in 120 ml Aceton gegeben, wobei die Temperatur des Gemisches auf 350 C steigt. Der hierbei gebildete weisse Niederschlag (S-Methyl-isothioharnstoff-hydrochlorid) wird abfiltriert.
Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft, wobei der S-Methyl-N-2,6-dichlorphenyl-acetylisothioharnstoff vom Smp. 108-112 C zurückbleibt.
Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Di-isopro pyläther steigt der Smp. auf 125-127 C.
Beispiel 2 2,6-Dimethylphenyl-acetylguanidin
Analog dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man unter Verwendung des S-Methyl-N-2,6dimethylphenyl-acetylisothiobarnstoff als Ausgangsverbindung das 2,6-Dimethylphenyl-acetylguanidin, dessen Hydrochlorid bei 229-231 C schiltz. Der S-Methyl N-2,6-Dimethylphenyl-acetylisothioharnstoff kann entsprechend Iden im Beispiel 1 unter ta) und fb) beschriebe- nen Verfahren erhalten werden.