CH491873A - Verfahren zur Herstellung von Phenylalkylaminoguanidinen - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von   Phenylalkylaminoguanidinen   
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von   Phenylalkylaminoguanidinen    der Formel: I
EMI1.1     
 sowie von Säure-Additionssalzen davon. In Formel I bedeutet A eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit   I    bis 4 C-Atomen.   Rr,      R,    und   Rs sind    gleich oder verschieden und stellen Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl oder   I    bis 3 C-Atome enthaltendes Alkyl oder Alkoxy dar. Diese Verbindungen wirken hypotensiv und   über-    treffen in dieser Hinsicht bekannte Verbindungen dieser Wirkungsrichtung. Sie dienen somit der Bereicherung des Arzneimittelschatzes.



   Die hypotensive Wirkung von Phenylalkylaminoguanidinen der Formel I und ihrer   Säure-Additions-    salze beruht auf einer Entspeicherung des Neurotransmitters Noradrenalin an den sympathischen Nervenendigungen, wodurch es zu einer Sympathicolyse kommt.



  Pharmakologisch ist dies feststellbar an der Abnahme des Noradrenalingehaltes im Herzen der Maus und am Ausbleiben der   Nickhautkontraktion    bei   prä-und    postganglionärer Reizung des Halssympathicus der Katze.



   Phenylalkylaminoguanidine gemäss Formel I bzw. deren Säure-Additionssalze werden erhalten, wenn man Phenylalkylhydrazine der Formel :
EMI1.2     
 worin A,   Rl,      R.    und   R3    die obengenannte Bedeutung haben bzw. deren Säure-Additionssalze mit Cyanamid umsetzt.



   Soweit nach dem beschriebenen Verfahren freie Basen erhalten wurden, können diese gegebenenfalls nachträglich in ihre Säure-Additionssalze übergeführt werden.



   Als Säure-Additionssalze von Phenylalkylaminoguanidinen der Formel I kommen diejenigen der gebräuchlichen anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Kohlensäure, Oxalsäure, Weinsäure, Toluolsulfonsäure und dergleichen in Betracht.



   Beispiel 1
Eine Lösung von 20,7 g (0,1   Mol) ss-(p-Chlor-    phenyl) äthylhydrazin-Hydrochlorid und 17,9 g (0,425 Mol) Cyanamid in 100 ml Wasser wird während 8 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Das Reaktionsprodukt wird durch Zusatz einer Lösung von 9,3 g (0,11 Mol) Natriumbicarbonat in 200 ml Wasser ausgefällt. Das entstandene Bicarbonat wird in 100 ml   n-Propanol    suspendiert und unter Rühren des Reaktionsgemisches mit einer Lösung von   1,    65 ml (0,03 Mol) Schwefelsäure in 25 ml n-Propanol behandelt. Wenn die Kohlen  dioxyd-Entwicklung    beendet ist, wird die Lösung mit Kohle behandelt und filtriert. Nach dem Abkühlen fallen 2,5 g    #- äthylaminoguanidin-   
Semidihydrogensulfat in Form von weissen Plättchen an.

   Durch Konzentration der Mutterlauge werden weitere 7,1 g dieses Produktes erhalten ; die Gesamtausbeute beträgt somit 9,6 g (37   %    der Theorie). Das aus wässrigem Athanol umkristallisierte Produkt zeigt den Schmelzpunkt   192-195  C.   



   Durch Aufnehmen dieses Produktes aus alkalischwässriger Lösung in Chloroform, Eindampfen, Aufnehmen des Rückstandes in wenig Wasser und Zufügen von etwas konzentrierter Salpetersäure erhält man das entsprechende Hydrogennitrat vom Schmelzpunkt 146 bis 147  C (unter Zersetzung ; aus Athanol).



   Bei analogem Vorgehen wie im oben beschriebenen Beispiel erhält man weiterhin, z. B. die in der nachfol  genden    Tabelle II angeführten Verbindungen. In der Kolonne rechts sind in Klammer die Lösungsmittel bzw.



  L¯sungsmittelgemische angegeben, aus welchen Kristallisation erfolgte; dabei bedeuten: Ae êther, Ael êthanol, D Diisopropyläther, I Isopropanol, M Methanol, P   n-Propanol    und W Wasser.



      Tabelle 11    Beispiel A Ri   R=      Form Smp.   



   2 -(CH2)2- H H Hydrogennitrat 145 C (Ael/D)
Semidihydrogenoxalat 213-214 C Zers. (Ael/W)    Hydrochlorid 114-121   C    (P/D)    Semidihydrogencarbonat 109-11 l-C    Zers. (nach Waschen mit   Ael, D)   
Hydrobromid 119-120 C (P/D)
3 -(CH2)2- o-OCH3 H Hydrogennitrat129-132  C (W)    4-    (CH ; r H H   Hydrogennitrat81-84 C(AeI/D)       5-    (CHl) r o-CH3 H   Hydrogennitrat 126-129C C (I)       6-    (CH) m-CH3 H Semidihydrogensulfat 171-174 C Zers. (Ael/D)
Hydrogennitrat 96-98 C (P/W)    7-    (CH2) p-CH3 H   Semidihydrogensulfat 178-184  C (Ael)       Hydrogennitrat 118-119  C    (W)
8 -(CH2)2- o-CH3 H Semidihydrogensulfat 171-176  Zers.

   (Ael/I)    Hydrogennitrat 150-151  C (W/I)   
9 -(CH2)2- p-F H Semidihydrogensulfat 152-155 C (Ael/D)    Hydrogennitrat 123-124C C (W)   
10 -(CH2)2- o-F H Semidihydrogensulfat 170-173 C (Ael/W)
Hydrogennitrat 133-134 C (W)
11 -(CH2)2- p-OCH3 H   Semidihydrogensulfat 207-215  C Zers.

   (Ael W)   
Hydrogennitrat   116-1189 C (Acl)       12-    (CH2) 2-p-Br H   Hydrogennitrat 160-162     C (W)
13 -(CH2)2- m-Cl H   Hydrogennitrat117-120  C (W)   
14 -(CH2)2- o-Cl H Hydrogennitrat 158-160 C (W)
15 -(CH2)2- o-Br H Hydrogennitrat]   58-1622 C    (W)
16 -(CH2)2- 3-Cl 4-Cl Semidihydrogensulfat 230  C (M/D)
17 -(CH2)2- 2-Cl 4-Cl Hydrogennitrat 161-163  C (P)
18 -(CH2)3- o-F H   Hydrogennitrat 783 C (I/D)   
19 -(CH2)3- p-F H Hydrogennitrat 89-92 C (P/D)
20 -(CH2)3- o-Cl H Hydrogennitrat 127 C (Ael/D)
21 -(CH2)3- p-Cl H Hydrogennitrat 126-129  C (W)    22- (CHs) 3- p-CH :

   !    H   Hydrogennitrat 105-107C    C   (I/D)   
23 -(CH2)3- 2-Cl 4-Cl Hydrogennitrat 124-126 C (W)
24 -(CH2)3- 3-Cl 4-Cl Hydrogennitrat 140-142  C   (Wi'I)  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Phenylalkylaminoguanidinen der Formel : EMI2.1 worin A eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, R1, R2 und Rs gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl oder 1 bis 3 C-Atome enthaltendes Alkyl oder Alkoxy darstellen, sowie von Säure-Additionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man Phenylalkyl- hydrazine der Formel : EMI2.2 worin A, R1, R2 und R : ; die obengenannte Bedeutung haben bzw. deren Säure-Additionssalze mit Cyanamid umsetzt, gegebenenfalls unter nachträglicher Überfüh- rung von erhaltenen freien Basen in ihre Säure-Addi tionssalze.