CH511216A - Verfahren zur Herstellung von Phenylalkylaminoguanidinen - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von Phenylalkylaminoguanidinen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Phenylalkylaminoguanidinen der Formel:
EMI1.1     
 sowie von Säure-Additionssalzen davon. In Formel I bedeutet A eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, R1,   R2    und   Rg    sind gleich oder verschieden und stellen Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl oder 1 bis 3 C-Atome enthaltendes Alkyl oder Alkoxy dar. Diese Verbindungen wirken hypotensiv und übertreffen in dieser Hinsicht bekannte Verbindungen dieser Wirkungsrichtung. Sie dienen somit der Bereicherung des Arzneimittelschatzes.



   Die hypotensive Wirkung von Phenylalkylaminoguanidinen der Formel I und ihrer Säure-Additionssalze beruht auf einer Entspeicherung des Neurotransmitters Noradrenalin an den sympatischen Nervenendigungen, wodurch es zu einer Sympathicolyse kommt.



  Pharmakologisch ist dies feststellbar an der Abnahme des Noradrenalingehaltes im Herzen der Maus und am Ausbleiben der Nickhautkontraktion bei prä- und postganglionärer Reizung des Halssympathicus der Katze.



   Phenylalkylaminoguanidine gemäss Formel I bzw.



  deren Säure-Additionssalze werden erhalten durch Umsetzen von Phenylalkylhydrazinen der Formel:
EMI1.2     
 worin A, R1, R2 und   R3    die obengenannte Bedeutung haben, mit S-Methylisothioharnstoff bzw. einem Säure Additionssalz davon, wie S-Methylisothiouroniumsulfat oder S-Methylisothiouroniumnitrat. Falls als Säure-Additionssalz des S-Methylisothioharnstoffes das S-Methylisothiouroniumsulfat gewählt wird, werden die entstandenen Reaktionsprodukte, um möglichst reine Endstoffe zu erhalten, vorteilhaft nicht als Sulfate isoliert, sondern durch Umsalzen, z.B. mit Bariumnitrat, in die Nitrate übergeführt. Die als Ausgangsstoffe benötigten Phenylalkylhydrazine (II) erhält man z. B. durch Umsetzen der entsprechenden Phenylalkylchloride mit Hydrazin.



   Soweit nach dem beschriebenen Verfahren freie Basen erhalten wurden, können diese gegebenenfalls nachträglich in ihre Säure-Additionssalze übergeführt werden.



   Als Säure-Additionssalze von Phenylalkylaminoguanidinen der Formel I kommen diejenigen der gebräuchlichen anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Kohlensäure, Oxalsäure, Weinsäure, Toluolsulfonsäure und dergleichen in Betracht.



   Beispiel 1
Eine Mischung von 17,4 g (0,105 Mol) ss-(o Methoxyphenyl)äthylhydrazin und 13,9 g (0,05 Mol) S-Methylisothiouroniumsulfat in 35 ml Wasser wird bis zur Beendigung der Methylmercaptan-Entwicklung auf dem Dampfbad erwärmt. Die heisse Lösung wird mit einer heissen Lösung von 13,1 g (0,05 Mol) Bariumnitrat in 150 ml Wasser behandelt, und das ausgefallene Bariumsulfat wird abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Nach dem Abkühlen fallen 10,3 g   (39%    der Theorie) ss-(o-Methoxyphenyl)-äthylaminoguanidin-Hydrogennitrat in Form eines weisslichen Pulvers an. Das erhaltene Produkt zeigt' nach Umkristallisieren aus Wasser den Schmelzpunkt 129-1320C.  



   Bei analogem Vorgehen wie im oben beschriebenen Beispiel erhält man weiterhin z. B. die in der nachfolgenden Tabelle angeführten Verbindungen. In der Kolonne rechts sind in Klammer die Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemische angegeben, aus welchen die Kristallisation erfolgte; dabei bedeuten: Ae Äther, Ael Äthanol, D Diisopropyläther, I Isopropanol, M Methanol, P n-Propanol und W Wasser.



   Tabelle Beispiel A R1 R2 Form Smp.



   2    > (CH2)-    H H Hydrogennitrat 1450C (Ael/D)
Semidihydrogenoxalat   21 32l40    C Zers. (Ael/W)
Hydrochlorid 114-1210C (P/D)
Semidihydrogencarbonat   109-111 0C    Zers.



   (nach Waschen mit Ael/D)
Hydrobromid   1 19-1200C    (PD)
3   -(CH2)zF    p-Cl H Semidihydrogensulfat 192-1950C (wässr. Ael)
4   -(CH2)r    H H Hydrogennitrat   8 1-840C    (Ael/D)
5 -(CH2)3- o-CH3 H Hydrogennitrat 126-1290C (I)
6   -(CH2)2-      m-CH    H Semidihydrogensulfat 171-1740C Zers. (Ael/D)
Hydrogennitrat 96-980C (P/W)
7   -(CH2)    p-CH3 H Semidihydrogensulfat 178-1840C (Ael)
Hydrogennitrat   118-1190C    (W)
8 -(CH2)2- o-CH3 H Semidihydrogensulfat 171-1760C Zers.

   (Ael/I)
Hydrogennitrat   150-151 0C    (W/I)
9   -(CH2)2-    p-F H Semidihydrogensulfat 152-1550C   (Ael/D)   
Hydrogennitrat 123-1240C (W)
10 -(CH2)2- o-F H Semidihydrogensulfat 170-1730C (Ael/W)
Hydrogennitrat 133-1340C (W)
11   -(CH2)2-    p-OCH3 H Semidihydrogensulfat 207-2150C Zers.

   (Ael/W)
Hydrogennitrat   116-1 180C    (Ael)
12 -(CH2)2- p-Br H Hydrogennitrat 160-1620C (W)
13   -(CH2)    m-Cl H Hydrogennitrat   117-1 200C    (W)
14   -(CH2)2-    o-Cl H Hydrogennitrat 158-1600C (W)
15   -(CH     o-Br H Hydrogennitrat 158-1620C (W)
16 -(CH2-2- 3-C1 4-C1 Semidihydrogensulfat 2300C (M/D)
17   -(CH2)    2-Cl 4-C1 Hydrogennitrat 161-1630C (P)
18 -(CH2)3- o-F H Hydrogennitrat 780C (I/D)
19   -(CH-)r    p-F H Hydrogennitrat 89-920C (P/D)
20 -(CH2)3- o-Cl H Hydrogennitrat   1 270C    (Ael/D)
21   -(CH2)r    p-Cl H Hydrogennitrat 126-1290C (W)
22 -(CH2)3- p-CH3 H Hydrogennitrat 105-1070C (I/D)
23 -(CH2)3- 2-C1 4-C1 Hydrogennitrat   124-1 260C    (W)
24  <RTI   

    ID=2.26> -(CH2)S-    2-Cl 4-Cl Hydrogennitrat 140-1420C (W/I) 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Phenylalkylaminoguanidinen der Formel: EMI2.1 worin A eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, R1, R2 und RQ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl oder 1 bis 3 C-Atome enthaltendes Alkyl oder Alkoxy darstellen, sowie von Säure-Additionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man Phenylalkylhydrazine der Formel: EMI2.2 worin A, R1, R und R3 die obengenannte Bedeutung haben, mit S-Methylisothioharnstoff bzw. einem Säure Additionssalz davon umsetzt, gegebenenfalls unter nachträglicher Überführung von erhaltenen freien Basen in ihre Säure-Additionssalze.