DE1468973B1

DE1468973B1 - Verfahren zur Herstellung von 9(11)-ungesaettigten Steroiden und deren D-Homoanalgonen

Info

Publication number: DE1468973B1
Application number: DE19641468973
Authority: DE
Inventors: Sugasawa Tsutomu; Nagata Wataru
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1964-05-14
Filing date: 1964-05-14
Publication date: 1970-10-22

Description

1 2

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 9(ll)-ungesättigten Steroiden der allgemeinen Teilformel:

ZO

(I)

sowie deren D-Homoanalogen, wobei Z eine niedere Alkylgruppe, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe, eine Hydroxy(nieder)alkylgruppe, wie die jS-Hydroxyäthyl- oder y-Hydroxypropylgruppe oder eine Acyloxy(nieder)alkylgruppe, wie die /S-Acetyloxyäthyl-, ß-Methansulfonyloxyäthyl- oder β-ρ-Το-luolsulfonyloxyäthylgruppe bedeutet, das darin besteht, daß man ein entsprechendes 9(ll)-gesättigtes Steroid der allgemeinen Formel

(H)

O—CH

NH,

H₂

3°

35

oder dessen D-Homoanaloges, wobei Z die oben angegebene Bedeutung hat, mit salpetriger Säure oder mit einem Alkalinitrit, in Gegenwart einer Säure in einem inerten Lösungsmittel, behandelt.

Die in 9(11)-Stellung gesättigten Ausgangssteroide der Struktur (II) oder deren D-Homoanaloge können solche Substituenten aufweisen, die keinen wesentlichen Einfluß auf den Gang der Reaktion des vorliegenden Verfahrens ausüben, wie z. B. die 16-MethyI-gruppe und eine 17-ständige Seitenkette. Des weiteren kann das Ausgangsmaterial beispielsweise der Gonan-, östran-, Androstan-, D-Homoandrostan-, Pregnan-, Norpregnan-, Cholan-, Cholestan-, Norchojestan-, Spirostan-, Sitostan- oder Ergostanreihe angehören.

Die Reaktion wird so durchgeführt, daß man das in 9(11)-Stellung gesättigte Steroid oder dessen D-Homoanaloges (II) mit salpetriger Säure oder auch zweckmäßigerweise mit einem Alkalinitrit, z. B. Natriumnitrit oder Kaliumnitrit, in Gegenwart einer Säure und in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, gewöhnlich bei einer Temperatur von 0° C bis Zimmertemperatur, d. h. bei 10 bis 3O⁰C, behandelt. Obschon die Reaktionsbedingungen denen der üblichen Diazotierung entsprechen, ist es charakteristisch, daß gleichzeitig die Dehydrierung in der 9(11)-Stellung vor sich geht.

Das als Ausgangsmaterial verwendete, in 9(11)-Stellung gesättigte Steroid oder dessen D-Homoanaloges kann aus dem entsprechenden, in 9(11)-Stellung gesättigten J⁴-3-Oxo-steroid oder zl⁴-3-Oxo-D-homosteroid gemäß dem folgenden Schema, erhalten werden.

Hydrocyanierung mit Cyanwasserstoffsäure und einer Wasserstoff-Aluminium-Verbindung

O=!

Ketalisierung mit Alkohol und Säure _R ^

R'O CN

Reduktion mit
Metallhydrid

RO-

Hydrolyse mit Alkali

Hydrocyanierung mit Cyanwasserstoffsäure
und Wasserstoff-Aluminium-Verbindung

Ο—CH-CN

Reduktion mit
Metallhydrid

O—CH-CH,-NH,

In den vorstehenden Formeln bedeuten R und R' jeweils eine Niederalkylgruppe, z. B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe oder zusammen eine Niederalkylengruppe, z.B. die Äthylen- oder Propylengruppe, dar, und Z hat dieselbe Bedeutung wie oben angeführt.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel

HO(CHi)₂O

HO(CH₂J₂O

O—CH-CH,-NH,

Zu einer Lösung von 1,74 g 3/9-(2-Oxyäthyloxy)-3a,5a-epoxymethano-5a-cholestan-5'-methylamin in einem Gemisch von 30 ml Tetrahydrofuran, 6 ml Eisessig und 4 ml Wasser wird eine Lösung von 490 mg Natriumnitrit in 5 ml Wasser unter Eiskühlung zutropfen gelassen, und das so erhaltene Gemisch bei Zimmertemperatur, das ist bei 10 bis 30⁰C, über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck bei Zimmertemperatur auf die Hälfte des Volumens eingeengt und mit Chloroform geschüttelt. Die Chloroformschicht wird dann mit 2 n-Kaliumcarbonatlösung, unter nacheinander angewendeter Eis- und Wasserkühlung, gewaschen, getrocknet, und nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 1,71 g 3/S-(/3-Hydroxyäthyloxy) - 5' - methyl - 3α,5α - epoxymethano-5a-9(ll)-cholesten in Form eines gelblichen Öls. ν ™^cl33400, 1310, 1155, 1050, 990, 910 cm"¹.

Beispiel

CH₃O

CH,O

CH-CH₇-NH₂

O—CH- CH,

Eine Lösung, bestehend aus 300 mg 3^-Methoxy-3a,5a-epoxymethano-5a-cholestan-5'-methylamin in einem Gemisch von 11 ml Tetrahydrofuran, 2 ml Eisessig und 1 ml Wasser, wird mit einer Lösung von 110 mg Natriumnitrit iq 2 ml Wasser, unter Eiskühlung, tropfenweise versetzt und das erhaltene

Gemisch bei Zimmertemperatur über Nacht im Stickstoffstrom stehengelassen. Nach Aufarbeitung des so erhaltenen Gemisches gemäß Beispiel 1 erhält man 387 mg 3^-Methoxy-5'-methyl-3a,5a-epoxymethano-5a-9(ll)-cholesten in Form eines Öls. IR: ν Sx^Cl31318, 1115, 1060, 915CnT¹.

Beispiel 3

C₂H₅O

O—CH-CH,-NH,

Zu einer Lösung von 1,35 g 3/?-Äthoxy-3a,5a-epoxymethano-5a-cholestan-5'-methylamin in einem Gemisch von 45 ml Tetrahydrofuran, 9 ml Eisessig und 5 ml Wasser wird eine Lösung von 400 mg Natriumnitrit in 3 ml Wasser, unter Eiskühlung, tropfenweise zugegeben und das erhaltene Gemisch bei Zimmertemperatur über Nacht im Stickstoffstrom stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann bei Zimmertemperatur unter vermindertem Druck einge-C₂H₅O

engt, mit Kaliumcarbonat neutralisiert und mit Chloroform geschüttelt. Der Chloroformextrakt wird dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Man erhält als Rückstand 1,22 g, der nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äther und Methanol 873 mg 3/?-Äthoxy-5'-methyl-3a,5a-epoxymethano-5a-9(ll)-cholesten, in Form von Plättchen mit F. = 116 bis 117° C ergibt.

Beispiel 4

OH

HO(CH₂J₂O

0-CH-CH₂-NH₂

O—CH-CH₃

Zu einer Lösung von 185 mg 3/S-(ß-Oxyäthyloxy)-17/?-oxy-3a,5a-epoxymethano-5a-östran-5'-methylamin in einem Gemisch von 0,5 ml Eisessig und 8 ml Wasser wird eine Lösung von 70 mg Natriumnitrit in 4 ml Wasser, unter Eiskühlung, zugesetzt und das erhaltene Gemisch bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser vermengt und mit Dichlormethan geschüttelt. Die Dichlormethanschicht wird mit 2 n-Natriumcarbonatlösung gewaschen und das Lösungsmittel abgedampft. Man erhält als Rückstand 146 mg, der in 100 ml Benzol gelöst und an einer Tonerdekolonne absorbiert wird. Das Eluat mit Dichlormethan-Methanol wird abgedampft und der Rückstand von 136 mg aus einem Gemisch von Methanol und Äther umkristallisiert. Man erhält 103 mg 3jS-(j9-Oxyäthyloxy)-17/3-oxy-5'-methyl-3a,5a-epoxymethano-5a-9(ll)-östren in Form von Kristallen mit F. = 180 bis 183°C. I.R.: /.™a_cm-i 3630.

Analyse für C₂₂H₃₄O₄:

Berechnet ... C 72,89, H 9,45;
gefunden .... C 72,76, H 9,49.

Beispiel 5

OH

HO(CH₂I₂O

HO(CH₂J₂O-J

0-CH-CH₇NH,

O—CH-CH,

Zu einer Lösung von 752 mg 3ß-(/3-Oxyäthyloxy)-17/3 - hydroxy - 3α,5α - epoxymethano - 5α - androstan-5'-methylamin in 12 ml 50%iger Essigsäure wird eine Lösung von 271 mg Natriumnitrit in 9 ml Wasser unter Eiskühlung zugefügt und das erhaltene Gemisch bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann gemäß Beispiel 4 weiterbehandelt, und man erhält 374 mg 3/Hjö-Oxyäthyloxy) - Π β - hydroxy - 5' - methyl - 3α,5α - epoxy-

methano-5a-9(ll)-androsten in Form von Kristallen mit F. = 245 bis 248° C (nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Äther); LR.:/, cm"¹ 3620, 3410.

Analyse für C₂₃H₃₆O₄:

CHCl₃ max

Berechnet
gefunden .

C 73,36, H 9,64; C 73,21, H 9,62.

Beispiel

O O

HO(CKU₂O

0-CH-CH₂-NH₂ O O

O—CH-CH,

Zu einer Lösung von 2,02 g 3ß-(/tf-Hydroxyäthyloxy)-17,17 - äthylendioxy - 3α,5α - epoxymethano - 5a - androstan-5'-methylamin in 25 ml 50%iger Essigsäure wird eine Lösung von 102 mg Natriumnitrit in 10 ml Wasser unter Eiskühlung zugesetzt und das erhaltene Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 4 weiterbehandelt, und es ergeben sich 1,91 g 3/S-(/i-Hydroxyäthyloxy)-17-oxo-5'-methyl-3a,5a-epoxymethano-5a-9(ll)-androsten in Form eines rohen Öls. Dieses öl wird mit 0,86 ml Äthylenglykol, 95 mg p-Toluolsulfonsäure und 100 ml Benzol vermengt und das so erhaltene Gemisch während 2 Stunden, unter Abdestillieren des Benzols, bei Rückfluß erhitzt.

Dieses Reaktionsgemisch wird dann mit 2 n-Natriumcarbonatlösung vermischt und mit einem Gemisch von Dichlormethan und Äther geschüttelt. Die organische Lösungsmittelschicht wird getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird aus Äther kristallisiert und ergibt 1,14 g 3ß-(/3-Oxyäthyloxy)-17,17 - äthylendioxy - 5' - methyl - 3α,5α - epoxymethano-5α-9(11 )-androsten, in Form von Kristallen, mit F. = 140 bis 142⁰C. LR.: A^f-cnT¹ 3590, 3400.

Analyse für C₂₅H₃₈O₅:

Berechnet
gefunden .

C 71,74, H 9,15; C 72,02, H 9,28.

Beispiel

HO(CH₂J₂O

O C-H.

O—CH-CH₃

Zu einer Lösung von 2,80 g 3/H/S-Oxyäthyloxy)-20-oxo-3a,5a-epoxymethano-5a-pregnan-5'-methylamin in 80 ml 50%iger Essigsäure wird eine Lösung von 838 mg Natriumnitrit in 30 ml Wasser zugegeben und das erhaltene Gemisch bei Zimmertemperatur 65 Analyse für C₂₅H₃₈O₄: über Nacht stehengelassen. Nach Aufarbeiten des Reaktionsgemisches gemäß Beispiel 4 ergeben sich Berechnet ... C 74,59, 1,73 g 3/M/i-Hydroxyäthyloxy)-20-oxo-5'-methyl- gefunden C 74,39,

3a,5a-epoxymethano-5a-9(ll)-pregnen in Form von Kristallen mit F. = 112 bis 115° C (nach Umkristallisieren aus Äther); I.R.: /^SP-cnr¹ 3594, 3404, 1698.

H 9,52; H 9,53.

009 543/349

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 9(ll)-ungesättigten Steroiden der allgemeinen Formel

entsprechendes in 9(11)-Steilung gesättigtes Steroid der allgemeinen Formel

sowie von deren D-Homoanalogen, wobei Z für eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Hydroxy- oder Acyloxy-(nieder)-alkylgruppe steht, dadurch gekennzeichnet, daß man ein

in der Z die vorstehende Bedeutung hat, oder dessen D-Homoanaloges mit salpetriger Säure oder mit einem Alkalinitrit in Gegenwart einer Säure in einem inerten Lösungsmittel behandelt.