DE2101395C3 - Verfahren zur Herstellung von 19-Norandrosta-4,9-dien-3-onen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 19-Norandrosta-4,9-dien-3-onenInfo
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- DE2101395C3 DE2101395C3 DE2101395A DE2101395A DE2101395C3 DE 2101395 C3 DE2101395 C3 DE 2101395C3 DE 2101395 A DE2101395 A DE 2101395A DE 2101395 A DE2101395 A DE 2101395A DE 2101395 C3 DE2101395 C3 DE 2101395C3
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
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-
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Description
worin Z C=O oder eine Gruppe der Formel
R4
R5
nieder-Alkyl;
Wasserstoff oder nieder-Alkyl; Wasserstoff oder nieder-Aikyl;
R4 Hydroxy, nieder-Alkoxy, nieder-Alka-
noyloxy:
R5 Wasserstoff oder einen niederen ali
phatischen Kohlenwasserstoffrest oder
R4 und R5 gemeinsam einen nieder-Alkylendioxyrest
darstellen,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
(II)
R2
worin Z, R1, R2 und R3 die obige Bedeutung haben, in
Gegenwart einer starken Säure oder eines Säure-Base-Komplexes als Katalysator cyclisiert
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Katalysator aus einer Carbonsäure
und einer cyclischen, stickstoffhaltigen organischen Base besteht.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur js nen Formel
Herstellung von Steroiden der allgemeinen Formel
(D
40
45
worin Z C=O oder eine Gruppe der Formel
R4
/ \
R5
R5
R1 nieder-Alkyl;
R2 Wasserstoff oder nieder-Alkyl;
R3 Wasserstoff oder nieder-Alkyl;
R4 Hydroxy, nieder-Alkoxy, nieder-Alkanoyl-
oxy;
R' Wasserstoff oder einen niederen aliphatischen
Kohlenwasserstoffrest oder
R4 und R5 zusammen einen nieder-Alkylendioxyrest
darstellen.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemei-
(ID
R2
worin Z1 R1, R2 und R3 die obige Bedeutung haben, in
Gegenwart einer starken Säure oder eines Säure-Base-Komplexes als Katalysator cyclisiert.
-,ο Hierbei und im folgenden umfaßt der Ausdruck »nieder-Alkyl«
geradkettige und verzweigtkettige Reste mit 1—7, vorzugsweise mit 1—4 Kohlenstoffatomen,
wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Heptyl.
Entsprechende Beispiele für »nieder-Alkoxy« sind
Ή Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, tert.-Butoxy,
Heptyloxy. Beispiele für »nieder-Alkanoyloxy« sind Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy usw. Der Ausdruck
»niederer aliphatischer Kohlenwasserstoffrest« bezieht sich auf gesättigte oder ungesättigte Reste mit 1—7
bo Kohlenwasserstoffatomen ohne aromatische Doppelbindungen,
beispielsweise auf Alkyl oder Alkenyl. »Nieder-Acyl« bezieht sich auf Reste aliphatischer Carbonsäuren
mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen.
Bevorzugte Verbindungen der Formeln I und Il sind
hi solche, in denen Z C = O, R1 Methyl oder Äthyl und R2
und R' jeweils Wasserstoff sind. Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen, in denen R1 jS-ständig und
der Wasserstoff am 14- bzw. 3a-Kohlenstoffatom
«-ständig ist
Ein charakteristisches Merkmal der vorliegenden Erfindung besteht in der Verwendung einer Säure oder
eines Säure-Base Komplexes zur Cyclisierung, d. h. zur Bildung sowohl des A- wie des B-Steroidringes.
Es kann sich dabei sowohl um eine anorganische Säure, beispielsweise eine Mineralsäure, vorzugsweise
H2SO4, HCl und HBr, wie um eine organische Säure,
beispielsweise eine Aryl- oder nieder-Alkylsulfonsäure wie p-Toluolsulfonsäure oder Methylsulfonsäure handein.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Cyclisierung in
Gegenwart eines Säure-Base-Komplexes vorgenommen, wobei ebenfalls anorganische und organische Sauren
in Frage kommen. Als anorganische Säuren sind Perchlorsäure und die oben aufgeführten Mineralsäuren
zu nennen, als organische Säuren Mono- und Polycarbonsäuren und die bereits aufgeführten Sulfonsäuren.
Bevorzugte organische Säuren sind aliphatische Monocarbonsäuren mit 2—10 Kohlenstoffatomen wie
Essigsäure, Propionsäure oder Capronsäure oder aromatische Säuren wie Benzoesäure. Die genannten organischen
Säuren können auch beispielsweise durch Halogenatome oder Nitrogruppen substituiert sein, wie
Chloressigsäure, Trifluoressigsäure oder Nitrobenzoesäuren.
Die basische Komponente des Komplexes ist vorzugsweise eine organische stickstoffhaltige Verbindung,
insbesondere eine cyclische Verbindung mit 5—6 Kohlenstoffatomen im Ringsystem und gegebenenfalls
einem weiteren Heteroatom wie Sauerstoff oder Stickstoff, beispielweise Pyrrol, Pyrrolidin, Pyridin, Piperidin
oder Morpholin.
Beispiele bevorzugter Säure-Base-Komplexe sind Pyrrolidiniumacetat, Piperidiniumacetat, Piperidiniumchloracetat,
Morpholiniumacetat, Piperidiniumperchlorat und Piperidinium-p-toluolsulfonat. Besonders bevorzugt
ist Piperidiniumacetat.
Die Cyclisierung wird zweckmäßig bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 135°, vorzugsweise bei 100 bis
1250C, durchgeführt. Sie kann in Gegenwart eines inerten
organischen Lösungsmittels stattfinden. Als Lösungsmittel kommen hierfür in Frage: aromatische
Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol; Ketone wie Aceton; niedere Alkanole wie Methanol, Äthanol
oder i-Propanol.
Es empfiehlt sich, die Cyclisierung in Abwesenheit von Luftsauerstoff, vorzugsweise unter einem Inertgas
wie Stickstoff, Argon oder Helium durchzuführen.
Das Endprodukt wird aus dem Reaktionsgemisch nach einer der üblichen Aufarbeitungsmethoden, beispielsweise
durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation isoliert.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können leicht durch Oxydation von Verbindungen der Formel
(III)
bO
worin Z, R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung
haben und Rb Wasserstoff, nieder-Alkyl oder nieder-Acyl;
R7 Wasserstoff und R8 Hydroxy oder R7 und R6
gemeinsam Oxo darstellen, erhalten werden.
Die Oxydation der Verbindungen der Formel III wird zweckmäßigerweise mit einem Oxydationsmittel wie
Chromsäure in Gegenwart einer starken Mineralsäure, beispielsweise wäßriger Schwefelsäure oder in Essigsäure,
gegebenenfalls in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt Als Lösungsmittel eignen
sich beispielsweise Ketone wie Aceton, Äther wie Diäthyläther, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol,
Toluol, Xylol oder chlorierte Kohlenwasserstoffe wie 1,2-Dichlormethan, Methylenchlorid und Chlorbenzol.
Als Temperaturbereich für die Oxydation ist — 10 bis +8O0C, vorzugsweise 0 bis 300C geeignet
Sollen Verbindungen der Formel II erhalten werden, worin Z einen Hydroxymethylrest darstellt, so ist von
einer solchen Verbindung der Formel III auszugehen, in der Z eine niedere Alkanoyloxymethylengruppe ist.
Eine ungeschützte Hydroxygruppe würde unter den Reaktionsbedingungen zu einer Oxogruppe oxydiert
werden, wie dies beispielsweise der Fall ist, wenn R8 Hydroxy darstellt Ein Alkanoyloxyrest kann anschließend
an die Oxydation durch Hydrolyse nach hinreichend bekannten Methoden in eine Hydroxygruppe
überführt werden. Andererseits können unter den genannten Reaktionsbedingungen Verbindungen der
Formel III, worin Z Hydroxymethylen darstellt, direkt zu VerbindrJigen der Formel II, worin Z Carbonyl ist,
oxydiert werden.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel III ist bekannt und beispielsweise in der belgischen
Patentschrift No. 6 98 390 beschrieben.
Das erfindungsgemäße Verfahren bezieht sich auf den Einsatz bzw. die Darstellung sowohl von Racematen
als auch von optisch aktiven Verbindungen.
Bei den erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen handelt es sich um Produkte mit bekannten pharmakologischen
Eigenschaften oder um Zwischenprodukte für die Herstellung von ebenfalls bekannten pharmakologisch
wirksamen Verbindungen.
Eine Lösung von 5 g (±)-4-(3,7-Dioxooctyl)-7amethyl-perhydroindan-l,5-dion
in 100 ml Toluol wurde mit 1 g Piperidiniumacetat unter Stickstoff 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit
Dichlormethan behandelt, mit 2 N Schwefelsäure extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernung
der Lösungsmittel im Vakuum lieferte 5,1 g eines Öles, das an 450 g Kieselgel Chromatographien wurde. Durch
Elution mit Äthylacetat/Benzol (1 :3 und 1:1) wurden 2,2 g (±)-19-Norandrosta-4,9-dien-3,17-dion, F. 106 bis
108° (aus Äther), erhalten. Durch Umkristallisation aus
Hexan/Äthylacetat wurde ein Schmelzpunkt von 107 bis 109° erreicht.
UV: lmax 210, 237 und 300 nm (in Äthanol)
6210= 6 200
6210= 6 200
6237= 3 000
£300 = 20 500
Das Ausgangsmaterial kann folgendermaßen hergestellt werden:
Eine Lösung von 49 g (±)-3-(4-Oxopentyl)-6a/?-methylperhydro-cyclopenta[f][l]benzopyran-4a,7-diol
in 690 ml Aceton wird bei 5—100C mit einer Lösung von
16 g Cr2O3 in 231 ml 6 N H2SO4 behandelt. Nach zweistündigem
Rühren bei Raumtemperatur wird mit 1500 ml einer l°/oigen wäßrigen Natriumbisulfitlösung
21 Ol
versetzt und mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird
mit gesättigter wäßriger Natriumcarbonat- und Kochsalzlösung gewaschen und im Vakuum eingeengt
34 g rohes (±)-4-(3,7-Dioxooctyl)-7a-methyl-perhydroindan-l,5-dion
werden an 1,5 g Kieselgel Chromatographien und liefern nach Elution mit Äthanol/Äther
(1 :9) 25 g des reinen Produktes, r'ns sich beim Stehen
zu einer wachsartigen Masse verfestigt.
IR: Banden bei Ϊ740 und 1717 cm-'.
IR: Banden bei Ϊ740 und 1717 cm-'.
Eine Lösung von 1 g (—)-4-(3,7-Dioxooctyl)-7a0-methyl-perhydroindan-l,5-dion
in 25 mi Toluol wurde unter Stickstoff 16 Stunden mit 0,2 g Piperidiniumacetat
zum Rückfluß erhitzt. Das Toluol wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Dichlormethan aufgenommen,
mit 1 N H2SO4 und Kochsalzlösung extrahiert und der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet. Nach
Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum wurden 890 mg eines Öls erhalten, das an 89 g Kieselgel chromatographiert
wurde. Elution mit Äthylacetat/BenzoJ (2 :8 und 35 :65), Kristallisation aus Äther und Umkristallisation
aus Äthyiacetat/Hexan lieferte reines (-)-19-Norandrosta-43-dien-3,17-dion, F. 142,5 bis
143,5°, [«]?= -191,44° (c=0,4858 in Methanol), Kmax
= 301 nm (ε = 20 600 in Äthanol).
Das Ausgangsmaterial kann folgendermaßen erhalten werden:
Eine. Lösung von (—)-3a-(4-Hydroxymethyl)-6aj3-
methyl-perhydro-cyclopentapitljbenzopyran^a,?/?-
diol, erhalten durch zweistündiges Rühren von 10 g rohem (-)-3«-(4-HydroxypentyI)-6aj3-methy!-l,2,3,5,6, 6a,7,8,9,9a-decahydro-cyclopenla[f] [1 ]benzopyran-7j3-ol in 200 ml Aceton und 25 ml 1 N H2SO4 bei Raumtemperatur wird auf 0°C gekühlt und während 15 Minuten mit 37,5 ml Jones' Reagens behandelt Nach zweistündigern Rühren bei Raumtemperatur werden 300 ml einer l°/oigen wäßrigen Natriumbisulfitlösung zugegeben. Es wird mit Benzol extrahiert, der Extrakt mit gesättigter Natriumbicarbonat- und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt Es werden 8,4 g
diol, erhalten durch zweistündiges Rühren von 10 g rohem (-)-3«-(4-HydroxypentyI)-6aj3-methy!-l,2,3,5,6, 6a,7,8,9,9a-decahydro-cyclopenla[f] [1 ]benzopyran-7j3-ol in 200 ml Aceton und 25 ml 1 N H2SO4 bei Raumtemperatur wird auf 0°C gekühlt und während 15 Minuten mit 37,5 ml Jones' Reagens behandelt Nach zweistündigern Rühren bei Raumtemperatur werden 300 ml einer l°/oigen wäßrigen Natriumbisulfitlösung zugegeben. Es wird mit Benzol extrahiert, der Extrakt mit gesättigter Natriumbicarbonat- und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt Es werden 8,4 g
ίο rohes ( — )-4-(3,7-Dioxooctyl)-7a/?-methyl-perhydroindan-l,5-dion
erhalten und durch Chromatographie an 420 g Kieselgel mittels Äther/Benzol und Äther gereinigt.
IR: Banden bei 1740 und 1717 cm -'.
Eine Lösung von 320 mg 4-(3,7-Dioxooctyl)-7a-methyl-perhydroindan-l,5-dion
in 10 ml Benzol mit 30 mg p-Toluolsulfonsäure wurde unter kontinuierlichem Entfernen
des gebildeten Wassers 3 h auf Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch
mit NaHCO3-Lösung gewaschen und über MgSC>4 getrocknet Entfernen der Lösungsmittel im
Vakuum und Chromatographieren des Rückstands (319 mg) an Aluminiumoxid (40 g III, neutral) lieferte
17 mg 19-Norandrosta-4,9-dien-3,17-dion, Schmp. 105 bis 107°C beim Eluieren mit Hexan/Äther-Gemischen
(3:2).
Dieses Material war laut Spektrum mit einem auf anderem Wege hergestellten authentischen Material
identisch.
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von Steroiden der allgemeinen Formel
R1
(D
10
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