DE1468973C

DE1468973C - Verfahren zur Herstellung von 9(11) ungesättigten Steroiden und deren D Homo analgonen

Info

Publication number: DE1468973C
Authority: DE
Inventors: Nagata Nishinomiya Tsutomu Sugasawa Kobe Wataru, (Japan) C07c
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Publication date: 1971-06-03

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 9(11 ^ungesättigten Steroiden der allgemeinen Teilformel: .

sowie deren D-Homoanalogen, wobei Z eine niedere Alkylgruppe, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe, eine Hydroxy(nieder)alkylgruppe, wie die jÖ-Hydroxyäthyl- oder y-Hydroxypropylgruppe öder eine Acyloxy(nieder)alkylgruppe, wie die ß-Acetyloxyäthyl-, /Ϊ-Methansulfonyloxyäthyl- oder /f-p-Toluolsulfonyloxyäthylgruppe bedeutet, das darin besteht, daß man ein entsprechendes 9(11 )-gesättigtes Steroid der allgemeinen Formel

(II)

O—CH

C-NH₂
H,

3°

35*

oder dessen D-Homoanaloges,, wobei Z die oben angegebene Bedeutung hat, mit salpetriger Säure oder mit einem Alkalinitrit, in Gegenwart einer Säure in einem inerten Lösungsmittel, behandelt.

Die in 9(11)-Stellung gesättigten Ausgangssteroide der Struktur (II) oder deren D-Homoanaloge können solche Substituenten aufweisen, die keinen wesentlichen Einfluß auf den Gang der Reaktion des vorliegenden Verfahrens ausüben, wie z. B. die 16-MethyI-gruppe und eine 17-ständige Seitenkette. Des weiteren kann das Ausgangsmaterial beispielsweise der Gonan-, östran-, Androstan-, D-Homoandrostan-, Pregnan-, Norpregnan-, Cholan-, Cholestan-, Norcholestan-, Spirostan-, Sitostan- oder Ergostanreihe angehören. _t

Die Reaktion wird so durchgeführt, daß man das in 9(11)-Stellung gesättigte Steroid oder dessen D-Homoanaloges (II) mit salpetriger Säure oder auch zweckmäßigerweise mit einem Alkalinitrit, z. B. Natriumnitrit oder Kaliumnitrit, in Gegenwart einer Säure und in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, gewöhnlich bei einer Temperatur von 0⁰C bis Zimmertemperatur, d.h. bei 10 bis 30⁰C, behandelt. Obschon die Reaktionsbedingungen denen der üblichen Diazotierung ent-* sprechen, ist es charakteristisch, daß gleichzeitig die Dehydrierung in der 9(11)-Stellung vor sich geht.

Das als Ausgangsmaterial verwendete, in 9(11 ^Stel lung gesättigte Steroid oder dessen D-Homoanaloges kann aus dem entsprechenden, in 9(11)-Stellung gesättigten , l⁴-3-Oxo-steroid oder . l⁴-3-Oxo-D-homosteroid gemäß dem folgenden Schema, erhalten werden.

Hydrocyanierung mit Cyanwasserstoffsäure und einer Wasserstoff-Aluminium-Verbindung

Ketalisierung mit Alkohol und Säure

R'O CN

Reduktion mit
Metallhydrid ro —

Hydrolyse mit Alkali

RO-

RO CHO

Hydrocyanierung mit Cyanwasserstoffsäure
und Wasserstoff-Aluminium-Verbindung

Ο—CH-CN

Reduktion mit
Metallhydrid

O—CH- CH₇-NH₇

In den vorstehendenjormeln bedeuten R und R' jeweils eine Niederalkylgruppe, z. B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppe oder zusammen eine Niederalkylengruppe, z. B. die Äthylen- oder Propylengruppe, dar, und Z hat dieselbe Bedeutung wie oben angeführt.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel

HO(CHi)₂O

HO(CH₂J₂O

NH,

O CH CH3

Zu einer Lösung von 1,74 g 3/?-(2-Oxyäthyloxy)-Sa.Sa-epoxymethano-Sa-cholestan-S'-methylamin in einem Gemisch von 30 ml Tetrahydrofuran, 6 ml Eisessig und 4 ml Wasser wird eine Lösung von 490 mg Natriumnitrit in 5 ml Wasser unter Eiskühlung zutropfen gelassen, und das so erhaltene Gemisch bei Zimmertemperatur, das ist bei 10 bis 30° C, über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck bei Zimmertemperatur auf die Hälfte des Volumens eingeengt und mit Chloroform geschüttelt. Die Chloroformschicht wird dann mit 2 n-Kaliumcarbonatlösung, unter nacheinander angewendeter Eis- und Wasserkühlung, gewaschen, getrocknet, und nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 1,71 g 3/S-(^-Hydroxyäthyloxy) - 5' - methyl - 3α,5α - epoxymethano-5a-9(ll)-cholesten in Form eines gelblichen Öls. ν £?x^CI:i3400, 1310, 1155, 1050, 990, 910 cm"¹.

Beispiel

CH,O

CH, O

0-CH-CH₇-NH,

O—CH-CH,

Eine Lösung, bestehend aus 300 mg 3jS-Methoxy-3a,5a-epoxymethano-5a-cholestan-5'-methylamin in einem Gemisch von 11ml Tetrahydrofuran, 2 ml Eisessig und 1 ml Wasser, wird mit einer Lösung von 110 mg Natriumnitrit in 2 ml Wasser, unter Eiskühlung, tropfenweise versetzt und das erhaltene

Gemisch bei Zimmertemperatur über Nacht im Stickstoffstrom stehengelassen. Nach Aufarbeitung des so erhaltenen Gemisches gemäß Beispiel 1 erhält man 387 mg 3

thano-5a-9(ll)-cholesten in Form eines OIs. IR:

ν £Ϊ?Ί318, 1115, 1060, 915 cm-¹.

Beispiel

C₂H₅O

O—CH-CH

O CxT CH3

Zu einer Lösung von 1,35 g 3β-ΑΛοχν-3α,5α-6ροχγ-methano-Sa-cholestan-S'-methylamin in einem Gemisch von 45 ifit-Tetrahydrofuran, 9 ml Eisessig und 5 ml Wasser wird eine Lösung von 400 mg Natriumnitrit in 3 ml Wasser, unter Eiskühlung, tropfenweise zugegeben und das erhaltene Gemisch bei Zimmertemperatur über Nacht im Stickstoffstrom stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann bei Zimmertemperatur unter vermindertem Druck eingeengt, mit Kaliumcarbonat neutralisiert und mit Chloroform geschüttelt. Der Chloroformextrakt wird dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Man erhält als Rückstand 1,22 g, der nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äther und Methanol 873 mg 3/S-Äthoxy-5'-methyl-3a,5a-epoxymethano-5a-9(ll)-cholesten, in Form von Plättchen mit F. = 116 bis 117° C ergibt.

Beispiel

OH

HO(CH₇J₂O

O—CH- CH₇-NH,

Zu einer Lösung von 185 mg 3;S-(/?-Oxyäthyloxy)-17|ö-oxy-3a,5a-epoxymethano-5a-östran-5-methylamin in einem Gemisch von 0,5 ml Eisessig und 8 ml Wasser wird eine Lösung von 70 mg Natriumnitrit in 4 ml Wasser, unter Eiskühlung, zugesetzt und das erhaltene Gemisch bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser vermengt und mit Dichlormethan geschüttelt. Die Dichlormethanschicht wird mit 2 n-Natriumcarbonatlösung gewaschen und das Lösungsmittel abgedampft. Man erhält als Rückstand 146 mg, der in 100 ml Benzol gelöst und an einer TonerdeO—CH-CH₃

kolonne absorbiert wird. Das Eluat mit Dichlormethan-Methanol wird abgedampft und der Rückstand von 136 mg aus einem Gemisch von Methanol und Äther umkristallisiert. Man erhält 103 mg 3jS-(/3-Oxyäthyloxy)-17^-oxy-5'-methyl-3a,5a-epoxymethano-5a-9(ll)-östren in Form von Kristallen mit

CHCl₃
max

F. = 180 bis 183°C. I. R.: /
Analyse für C₂₂H₃₄O₄

Berechnet ... C 72,89, H 9,45;
gefunden .... C 72,76, H 9,49.

cm

3630.

Beispiel

OH

HO(CH₂J₂O

HO(CH,),O

0-CH-CH₇NH,

O—CH-CH₃

Zu einer Lösung von 752 mg 3/J-(j9-Oxyäthyloxy)- 17β - hydroxy - 3α,5α - epoxymethano - 5α - androstan-5'-methylamin in 12 ml 50%iger Essigsäure wird eine Lösung von 271 mg Natriumnitrit in 9 ml Wasser unter Eiskühlung zugefügt und das erhaltene Gemisch bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann gemäß Beispiel 4 weiterbehandelt, und man erhält 374 mg 3/3-(/S-Oxyäthyloxy) -17/3 - hydroxy - 5' - methyl - 3α,5α - epoxy-

methano-5a-9(ll)-androsten in Form von Kristallen mit F. = 245 bis 248° C (nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Äther); I. R.SSP cm"¹ 3620, 3410.

Analyse für C₂₃H₃₆O₄:

Berechnet
gefunden .

C 73,36, H 9,64;
C 73,21, H 9,62.

Beispiel

O O

HO(CHa)₂O

0-CH-CH₂-NH₂

0-CH-CH₃

Zu einer Lösung von 2,02 g 3/S-(jS-Hydroxyäthyloxy)-17,17 - äthylendioxy - 3α,5α - epoxymethano - 5a - androstan-5'-methylamin in 25 ml 50%iger Essigsäure wird eine Lösung von 102 mg Natriumnitrit in 10 ml Wasser unter Eiskühlung zugesetzt und das erhaltene Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 4 weiterbehandelt, und es ergeben sich 1,91 g 3^-(/S-Hydroxyäthyloxy)-17-oxo-5'-methyl-3a,5a-epoxymethano-5a-9(ll)-androsten in Form eines rohen Öls. Dieses öl wird mit 0,86 ml Äthylenglykol, 95 mg p-Toluolsulfonsäure und 100 ml Benzol vermengt und das so erhaltene Gemisch während 2 Stunden, unter Abdestillieren des Benzols, bei Rückfluß erhitzt. Dieses Reaktionsgemisch wird dann mit 2 n-Natriumcarbonatlösung vermischt und mit einem Gemisch von Dichlormethan und Äther geschüttelt. Die organische Lösungsmittelschicht wird getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird aus Äther kristallisiert und ergibt 1,14 g 3/?-(/S-Oxyäthyloxy)-17,17 - äthylendioxy - 5' - methyl - 3 α,5 α - epoxymethano-5a-9(ll)-androsten, in Form von Kristallen, mit F. = 140 bis 142°C. LR.: ASgfOrT¹ 3590, 3400.

Analyse für C₂₅H₃₈O₅:

Berechnet ... C 71,74, H 9,15;
gefunden .... C 72,02, H 9,28.

Beispiel

0-CH-CH₂-NH₂

O—CH- CH,

Zu einer Lösung von 2,80 g 3/J-(/J-Oxyäthyloxy)-20-oxo-3a,5a-epoxymethano-5a-pregnan-5'-methylamin in 80 ml 50%iger Essigsäure wird eine Lösung von 838 mg Natriumnitrit in 30 ml Wasser zugegeben und das erhaltene Gemisch bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen. Nach Aufarbeiten des Reaktionsgemisches gemäß Beispiel 4 ergeben sich 1,73 g 3ß-(ß- Hydroxyäthyloxy) - 20 - oxo - 5' - methyl-3a,5a-epoxymethano-5a-9(ll)-pregnen in Form von Kristallen mit F. = 112 bis 115° C (nach Umkristallisieren aus Äther); I.R.: ΛSSP¹Cm-¹ 3594, 3404, 1698.

Analyse für C₂₅H₃₈O₄:

Berechnet
gefunden .

C 74,59,
C 74,39,

H 9,52;
H 9,53.

009 543/349

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 9(ll)-ungesättigten Steroiden der allgemeinen Formel

IO

sowie von deren D-Homoanalogen, wobei Z für eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Hydroxy- oder Acyloxy-(nieder)-alkylgruppe steht, dadurch gekennzeichnet, daß man ein

entsprechendes in 9(11)-Stellung gesättigtes Steroid der allgemeinen Formel

in der Z die vorstehende Bedeutung hat, oder dessen D-Homoanaloges mit salpetriger Säure oder mit einem Alkalinitrit in Gegenwart einer Säure in einem inerten Lösungsmittel behandelt.