DE1445184B - Verfahren zur Herstellung von alpha-Pyrrolidino-n-valerophenonen und ihren Salzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von alpha-Pyrrolidino-n-valerophenonen und ihren SalzenInfo
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Description
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von a-Pyrrolidino-n-valerophenonen der
Formel I
-CO-CH-CH2-CH2-CH3 (I)
worin R ein Wasserstoff- oder Chloratom, eine Methyloder eine Methoxygruppe bedeutet, sowie von Salzen
dieser Basen.
Die a- Pyrrolidino - η - valerophenone der angegebenen
Formel I und deren Salze zeichnen sich durch zentral stimulierende Eigenschaften aus. Sie sind hierin
den bekannten, analog gebauten, vergleichbaren a-Piperidinoketonen
überlegen. So hat sich beispielsweise beim Versuch an Ratten nach der Methode, von
Schlaguweit (Arch, exper. Path. u. Pharm., Bd. 131 (1928), S. 212) gezeigt, daß die erfindungsgemäß
erhältlichen Verbindungen l-Phenyl-2-pyrrolidinopentan-1-on-hydrochlorid-Monohydrat,
a-Pyrroli- R-dino - ρ - methyl - η - valerophenon - hydrochloric! und
α - Pyrrolidino - ρ - methoxy - η - valerophenon - hydrochlorid, dem aus Chemical Abstracts, Bd. 51 (1957),
Sp. 4303 bis 4307, bekannten l-Phenyl-2-piperidinopropanon-(l)-hydrochlorid
und dem aus dem Journal of Organic Chemistry, Bd. 12 (1947), S. 651 bis 703,
bekannten l-Phenyl-2-piperidino-hexanon-(l) hin- 30 R sichtlich der zentralstimulierenden Eigenschaften eindeutig
überlegen sind. Die Toxizität der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen ist gering. Die LD50
der obenerwähnten Verbindungen entsprechen mit 30 mg/kg, 43 mg/kg bzw. 40 mg/kg (intravenös bei
der Maus) etwa derjenigen des bekannten 1-Phenyl-2 - piperidino - propanon - (1) - hydrochlorids (LD50
31,6 mg/kg intravenös bei der Maus).
Das beanspruchte Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) eine quaternäre Ammoniumverbindung der Formel II
unter wasserfreien Bedingungen mit einem p-R-Phenyl-magnesiumhalogenid,
worin R die obengenannte Bedeutung hat, umsetzt und die gebildete organometallische
Verbindung hydrolysiert und gegebenenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt in das Salz überführt.
Die Umlagerung gemäß a) erfolgt in Gegenwart von Alkalien oder Aminen, vorzugsweise von wässeriger
Natronlauge, unter Erwärmen. Die Hydrierung wird zweckmäßig mit Wasserstoff katalytisch durchgeführt,
wobei als Katalysator z. B. Palladium auf Kohle verwendet werden kann, und dient zur Sättigung der
Allylgruppe. .
Die quaternäre. Ammoniumverbindung (II) kann beispielsweise gewonnen werden, indem man ein
im Benzolkern entsprechend substituiertes a-Bromacetophenon mit Pyrrolidin behandelt und das dabei
entstehende a-Pyrrolidino-acetophenon-derivat mit einem zur Bildung quaternärer Salze befähigten
Allylderivat, wie Allylbromid, umsetzt, entsprechend dem Schema
-CH2
Br
+ Pyrrolidin
+ Pyrrolidin
CO-CH2
+ CH2=CH-CH3-X
(II)
(II)
CO— CH,
worin X einen Säurerest bedeutet, alkalisch umlagert und das Umlagerungsprodukt hydriert, oder b) eine
Hydroxyverbindung der Formel III
OH
— CH-CH2-CH2-CH3
(III)
mit einem Oxydationsmittel behandelt, oder c) ein gegebenenfalls am Stickstoff mono- oder disubstituiertes
Carbonsäureamid der Formel IV
H2N-CO-CH-CH2-CH2-CH3
in dem X vorzugsweise ein Bromion bedeutet.
Die Oxydation gemäß b) kann z. B. in einem eine Mineralsäure enthaltenden wäßrigen Lösungsmittel
bei Zimmertemperatur durchgeführt werden, worauf das gebildete Keton mit einem organischen Lösungsmittel
extrahiert und in üblicher Weise isoliert wird. Geeignete Oxydationsmittel sind z. B. Chromsäure
(II) oder ein Alkalimetalldichromat.
Die Umsetzung nach c) kann z. B. in wasserfreiem Äther oder Tetrahydrofuran bei Zimmertemperatur
oder erhöhter Temperatur vorgenommen werden. Die Säure-Additionssalze der Basen entsprechend
Formel I erhält man in üblicher Weise durch Umsetzen der Basen mit geeigneten anorganischen oder
organischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure,
Weinsäure, Maleinsäure, Oxalsäure, Citronensäure.
Die erfindungsgemäßen Produkte mit zentral stimulierender Wirkung können unter Verwendung der
üblichen Träger-, Hilfs- und Füllstoffe in passenden Applikationsformen verabreicht werden.
44 g N - ρ - Methoxy - phenacyl - N - allyl - py rrolidiniumbromid
werden auf dem Wasserbad 15 Minuten lang mit 100 ml 2 η-Natronlauge behandelt. Es scheidet
sich ein gelbes öl ab, welches nach dem Abkühlen mit Benzol extrahiert wird. Die getrocknete benzolische
Lösung wird mit 2n-Salzsäure angesäuert
(IV)
(65 ml). Das beim Eindampfen erhaltene Salz wird aus
Methanol-Aceton umkristallisiert, wobei man 35 g a - Pyrrolidino - α - allyl - ρ - methoxy - acetophenon - Hydrochlorid,
Schmelzpunkt 1830C, erhält, entsprechend einer Ausbeute von 92% der Theorie.
17,7 g dieser Substanz werden in 150 ml Methanol bei Atmosphärendruck und Zimmertemperatur in Gegenwart
von 0,5 g Palladium auf Kohle (5%) hydriert. Nach 25 Minuten ist die theoretische Wasserstoffmenge
absorbiert. Durch Filtrieren des Reaktionsgemisches, Eindampfen und Umkristallisieren
erhält man 16,1 g a-Pyrrolidino-p-methoxy-n-valerophenon-Hydrochlorid
vom Schmelzpunkt 177° C, entsprechend einer Ausbeute von 90% der Theorie.
B eispiel 2
47 g N-p-Methyl-phenacyl-N-allyl-pyrrolidiniumbromid
werden mit 130 ml 2 n-Natronlauge 20 Minuten lang auf dem Wasserbad erwärmt. Es scheiden
sich gelbe öltröpfchen ab, welche nach dem Abkühlen mit Äther ausgeschüttelt werden. Die mit Natriumsulfat getrocknete ätherische Lösung wird größtenteils
eingedampft und dann mit 2n-Salzsäure angesäuert (etwa 75 ml). Hierauf dampft man ein und
kristallisiert aus Methanol—Aceton—Äther um. Man
erhält 36 g α -Allyl - α - pyrrolidino - ρ - methyl - acetophenon-Hydrochlorid,
Schmelzpunkt 196° C, entsprechend einer Ausbeute von 89% der Theorie.
14 g dieser Substanz werden in 100 ml Methanol gelöst und bei Atmosphärendruck und Zimmertemperatur
in Gegenwart von 0,4 g Palladium auf Kohle (5%) hydriert. Nach 25 Minuten ist die theoretische
Wasserstoffmenge absorbiert. Man erhält 12,8 g α - Pyrrolidino - ρ - methyl - η - valerophenon - Hydrochlorid,
Schmelzpunkt 178° C, entsprechend einer Ausbeute von 91% der Theorie. Die aus dem so erhaltenen
Hydrochlorid in üblicher Weise freigesetzte Base zeigt den Siedepunkt 109 bis lll°C/0,l Torr.
Bei gleichem Vorgehen wie im Beispiel 2 erhält man ausgehend von N-p-Chlor-phenacyl-N-allyl-pyrrolidiniumbromida-Pyrrolidino-p-chlor-n-valerophenon-Hydrochlorid
vom Schmelzpunkt 203 bis 2080C (Sintern ab 190° C).
Eine Grignard-Lösung, hergestellt aus 17 g Brombenzol in 100 ml absolutem Äther und 2,5 g Magnesiumspänen,
wird unter Rühren und Kühlen langsam mit einer Lösung von 14 g a-Pyrrolidinovaleriansäureamid
in 150 ml absolutem Dioxan versetzt. Die Mischung wird unter Rühren während 10 Stunden auf
Rückfluß erhitzt. Man zersetzt das Reaktionsprodukt mit Eis und verdünnter Salzsäure, schüttelt die organische
Phase zweimal mit verdünnter Salzsäure aus, macht die vereinigten salzsauren Auszüge mit ver- ·6ο
dünnter Natronlauge alkalisch und schüttelt mit Benzol aus. Die benzolische Phase wird dreimal mit
Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit 2n-Salzsäure angesäuert und im Vakuum zur
Trockne eingedampft. Beim Umkristallisieren des Rückstandes aus Aceton erhält man 17 g a-Pyrrolidino
- η - valerophenon - Monohydrat - Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 104 bis 1060C.
19 g in einem Gemisch aus 50 ml Wasser und 6 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöstes l-Phenyl-2-pyrrolidinopentanol-1
werden langsam unter Rühren mit einer Lösung von 10 g Natriumbichromat in einem Gemisch aus 50 ml Wasser und 15 ml konzentrierter
Schwefelsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt.
Darauf wird es alkalisch gestellt und mit Benzol ausgeschüttelt. Die benzolische Lösung wird wie im Beispiel
4 weiter aufgearbeitet, wobei man 15 g des gleichen Produktes wie im Beispiel 4 erhält.
Eine Lösung von 11,5 g l-Phenyl-2-pyrrolidinopentanol-1
in 50 ml trockenem Chloroform wird unter Eiskühlung mit einer Lösung von 3 g Distickstofftetroxyd
in 10 ml Chloroform versetzt. Nach einstündigem Verweilen im Eisbad läßt man 6 Stunden bei
20° C stehen. Man schüttelt die Chloroformlösung mit dem gleichen Volumen 2 η-Natronlauge durch, wäscht
mit Wasser und dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird aus Aceton kristallisiert, wobei man 9 g
α- Pyrrolidino-n - valerophenon - Hydrochlorid- Monohydrat vom Schmp. 104 bis 106° C erhält. Die aus dem
so erhaltenen Hydrochlorid-Monohydrat in üblicher Weise freigesetzte Base zeigt den Siedepunkt 116° C/
0,18 Torr. Das aus dieser Base in üblicher Weise hergestellte Tartrat zeigt den Schmp. 149 bis 150° C.
30
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von a-Pyrrolidinon-valerophenonen der Formel I354045 - CO -CH-CH9-CH7-CH,worin R ein Wasserstoff- oder ein Chloratom, eine Methyl- oder eine Methoxygruppe bedeutet, sowie von Salzen dieser Basen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entwedera) eine quaternäre Ammoniumverbindung der Formel IICO-CH2worin R die genannte Bedeutung hat und Χθ einen Säurerest darstellt, alkalisch umlagert und das Umlagerungsprodukt hydriert, oderb) eine Hydroxyverbindung der Formel III
OH—CH-CH2-CH2-CH3worin R die genannte Bedeutung hat, mit einem Oxydationsmittel behandelt, oder5 6c) ein gegebenenfalls am Stickstoff mono- oder disubstituiertes Carbonsäureamid der Formel IVH2N-CO-CH-CH2-CH2-CH3(IV)unter wasserfreien Bedingungen mit einem p-R-Phenylmagnesium-haldgenid, in dem R die obengenannte Bedeutung hat, umsetzt, die gebildete organometallische Verbindung hydrolysiert und gegebenenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt in das Salz überführt.
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