DE1445184C

DE1445184C - Verfahren zur Herstellung von alpha-Pyrrolidino-n-valerophenonen und ihren Salzen

Info

Publication number: DE1445184C
Authority: DE
Inventors: Wilhelm Dr. 7800 Freiburg Heffe
Original assignee: Wander AG
Current assignee: Wander AG
Publication date: 1972-05-18

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von a-Pyrrolidino-n-valerophenonen der Formel I

—CH-CH₂-CH₂-CH₃ (I)

IO

worin R ein Wasserstoff- oder Chloratom, eine Methyloder eine Methoxygruppe bedeutet, sowie von Salzen dieser Basen.

Die α - Pyrrolidino - η - valerophenone der angegebenen Formel I und deren Salze zeichnen sich durch zentral stimulierende Eigenschaften aus. Sie sind hierin den bekannten, analog gebauten, vergleichbaren a-Piperidinoketonen überlegen. So hat sich beispielsweise • beim Versuch an Ratten nach der Methode von Schlaguweit (Arch, exper. Path. u. Pharm., Bd. 131 (1928), S. 212) gezeigt, daß die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen l-Phenyl-2-pyrrolidinopentan -1 - on - hydrochlorid - Monohydrat, α - Pyrrolidino - ρ - methyl - η - valerophenon - hydrochlorid und α - Pyrrolidino - ρ - methoxy - η - valerophenon - hydrochlorid, dem aus Chemical Abstracts, Bd. 51 (1957), Sp. 4303 bis 4307, bekannten l-Phenyl-2-piperidinopropanon-(l)-hydrochlorid und dem aus dem Journal of Organic Chemistry, Bd. 12 (1947), S. 651 bis 703, bekannten l-Phenyl-2-piperidino-hexanon-(l) hinsichtlich der zentralstimulierenden Eigenschaften eindeutig überlegen sind. Die Toxizität der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen ist gering. Die LD₅₀ der obenerwähnten Verbindungen entsprechen mit 30 mg/kg, 43 mg/kg bzw. 40 mg/kg (intravenös bei der Maus) etwa derjenigen des bekannten J-Phenyl-2 - piperidino - propanon - (1) - hydrochlorids (LD₅₀ 31,6 mg/kg intravenös bei der Maus).

Das beanspruchte Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder a) eine quaternäre Ammoniumverbindung der Formel II

-CH₇

Χ^θ

N-CH₂-CH=CH₂

(Π)

45

worin X einen Säurerest bedeutet, alkalisch umlagert und das Umlagerungsprodukt hydriert, oder b) eine Hydroxyverbindung der Formel III

OH

V^ rl ^xI₂ v^rlj 1^n₃

(III)

55

60

mit einem Oxydationsmittel behandelt, oder c) ein gegebenenfalls am Stickstoff mono- oder disubstituiertes Carbonsäureamid der Formel IV

H₂N-CO-CH-CH₂-CH₂-CH_{3 (iy)}

unter wasserfreien Bedingungen mit einem p-R-Phenyl-magnesiumhalogenid, worin R die obengenannte Bedeutung hat, umsetzt und die gebildete organometallische Verbindung hydrolysiert und gegebenenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt in das Salz überführt.

Die Umlagerung gemäß a) erfolgt in Gegenwart von Alkalien oder Aminen, vorzugsweise von wässeriger Natronlauge, unter Erwärmen. Die Hydrierung wird zweckmäßig mit Wasserstoff katalytisch durchgeführt, wobei als Katalysator z. B. Palladium auf Kohle verwendet werden kann, und dient zur Sättigung der Allylgruppe.

Die quaternäre Ammoniumverbindung (II) kann beispielsweise gewonnen werden, indem man ein im Benzolkern entsprechend substituiertes a-Bromacetophenon mit Pyrrolidin behandelt und das dabei entstehende a-Pyrrolidino-acetophenon-derivat mit einem zur Bildung quaternärer Salze befähigten Allylderivat, wie Allylbromid, umsetzt, entsprechend dem Schema

CO-CH₂
Br

+ Pyrrolidin

>-CO —

CO —CH,

+ CH₂=CH-CH₃-X

(II)

in dem X vorzugsweise ein Bromion bedeutet.

Die Oxydation gemäß b) kann z. B. in einem eine Mineralsäure enthaltenden wäßrigen Lösungsmittel bei Zimmertemperatur durchgeführt werden, worauf das gebildete Keton mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert und in üblicher Weise isoliert wird. Geeignete Oxydationsmittel sind z. B. Chromsäure oder ein Alkalimetalldichromat.

Die Umsetzung nach c) kann z. B. in wasserfreiem Äther oder Tetrahydrofuran bei Zimmertemperatur oder erhöhter Temperatur vorgenommen werden.

Die Säure-Additionssalze der Basen entsprechend Formel I erhält man in üblicher Weise durch Umsetzen der Basen mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Oxalsäure, Citronensäure. '■■--

Die erfindungsgemäßen Produkte mit zentral stimulierender Wirkung können unter Verwendung der üblichen Träger-, Hilfs- und Füllstoffe in passenden Applikationsformen verabreicht werden.

Beispiel 1

44 g N-p-Methoxy-phenacyl-N-allyl-pyrrolidiniumbromid werden auf dem Wasserbad 15 Minuten lang mit 100 ml 2 η-Natronlauge behandelt. Es scheidet sich ein gelbes öl ab, welches nach dem Abkühlen mit Benzol extrahiert wird. Die getrocknete benzolische Lösung wird mit 2n-Salzsäure angesäuert

i°

15

(65 ml). Das beim Eindampfen erhaltene Salz wird aus Methanol-Aceton umkristallisiert, wobei man 35 g α - Pyrrolidino - α - allyl - ρ - methoxy- acetophenon - Hydrochlorid, Schmelzpunkt 183° C, erhält, entsprechend einer Ausbeute von 92% der Theorie.

17,7 g dieser Substanz werden in 150 ml Methanol bei Atmosphärendruck und Zimmertemperatur in Gegenwart von 0,5 g Palladium auf Kohle (5%) hydriert. Nach 25 Minuten ist die theoretische Wasserstoffmenge absorbiert. Durch Filtrieren des Reaktionsgemisch.es, Eindampfen und Umkristallisieren erhält man 16,1 g a-Pyrrolidino-p-methoxy-n-valerophenon-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 177° C, entsprechend einer Ausbeute von 90% der Theorie.

Beispiel 2

47 g N-p-Methyl-phenacyl-N-allyl-pyrrolidiniumbromid werden mit 130 ml 2 n-Natronlauge 20 Minuten lang auf dem Wasserbad erwärmt. Es scheiden sich gelbe öltröpfchen ab, welche nach dem Abkühlen mit Äther ausgeschüttelt werden. Die mit Natriumsulfat getrocknete ätherische Lösung wird größtenteils eingedampft und dann mit 2 η-Salzsäure angesäuert (etwa 75 ml). Hierauf dampft man ein und kristallisiert aus Methanol—Aceton—Äther um. Man erhält 36 g α - Allyl - α - pyrrolidino - ρ - methyl - acetophenon-Hydrochlorid, Schmelzpunkt 196° C, entsprechend einer Ausbeute von 89% der Theorie.

14 g dieser Substanz werden in 100 ml Methanol gelöst und bei Atmosphärendruck und Zimmertemperatur in Gegenwart von 0,4 g Palladium auf Kohle (5%) hydriert. Nach 25 Minuten ist die theoretische Wasserstoffmenge absorbiert. Man erhält 12,8 g a - Pyrrolidino - ρ - methyl - η - valerophenon - Hydrochlorid, Schmelzpunkt 178° C, entsprechend einer Ausbeute von 91% der Theorie. Die aus dem so erhaltenen Hydrochlorid in üblicher Weise freigesetzte Base zeigt den Siedepunkt 109 bis lll°C/0,l Torr.

Beispiel 5

19 g in einem Gemisch aus 50 ml Wasser und 6 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöstes l-Phenyl-2-pyrrolidinopentanol-l werden langsam unter Rühren mit einer Lösung von 10 g Natriumbichromat in einem Gemisch aus 50 ml Wasser und 15 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Darauf wird es alkalisch gestellt und mit Benzol ausgeschüttelt. Die benzolische Lösung wird wie im Beispiel 4 weiter aufgearbeitet, wobei man 15 g des gleichen Produktes wie im Beispiel 4 erhält.

Beispiel 6

Eine Lösung von 11,5 g l-Phenyl-2-pyrrolidinopentanol-1 in 50 ml trockenem Chloroform wird unter Eiskühlung mit einer Lösung von 3 g Distickstofftetroxyd in 10 ml Chloroform versetzt. Nach einstündigem Verweilen im Eisbad läßt man 6 Stunden bei 20° C stehen. Man schüttelt die Chloroformlösung mit dem gleichen Volumen 2 η-Natronlauge durch, wäscht mit Wasser und dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird aus Aceton kristallisiert, wobei man 9 g a- Pyrrolidino- η - valerophenon -Hydrochlorid - Monohydrat vom Schmp. 104 bis 106° C erhält. Die aus dem so erhaltenen Hydrochlorid-Monohydrat in üblicher Weise freigesetzte Base zeigt den Siedepunkt 116° C/ 0,18 Torr. Das aus dieser Base in üblicher Weise hergestellte Tartrat zeigt den Schmp. 149 bis 150° C.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von a-Pyrrolidinon-valerophenonen der Formel I

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Beispiel 3

Bei gleichem Vorgehen wie im Beispiel 2 erhält man ausgehend von N-p-Chlor-phenacyl-N-allyl-pyrrolidiniumbromid o-Pyrrolidino-p-chlor-n-valerophenon-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 203 bis 208° C (Sintern ab 190° C).

Beispiel 4

Eine Grignard-Lösung, hergestellt aus 17 g Brombenzol in 100 ml absolutem Äther und 2,5 g Magnesiumspänen, wird unter Rühren und Kühlen langsam mit einer Lösung von 14 g a-Pyrrolidinovaleriansäureamid in 150 ml absolutem Dioxan versetzt. Die Mischung wird unter Rühren während 10 Stunden auf Rückfluß erhitzt. Man zersetzt das Reaktionsprodukt mit Eis und verdünnter Salzsäure, schüttelt die organische Phase zweimal mit verdünnter Salzsäure aus, macht die vereinigten salzsauren Auszüge mit ver- ·6ο dünnter Natronlauge alkalisch und schüttelt mit Benzol aus. Die benzolische Phase wird dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit 2 η-Salzsäure angesäuert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Beim Umkristallisieren des Rückstandes aus Aceton erhält man 17 g a-Pyrrolidino - η - valerophenon - Monohydrat - Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 104 bis 106° C.

CO -CH-CH₂-CH₂-CH₃

worin R ein Wasserstoff- oder ein Chloratom, eine Methyl- oder eine Methoxygruppe bedeutet, sowie von Salzen dieser Basen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) eine quaternäre Ammoniumverbindung der Formel II

CO— CH

X©

^{2 Λ} (II)

N-CH₂-CH=CH₂

worin R die genannte Bedeutung hat und Χ^θ einen Säurerest darstellt, alkalisch umlagert und das Umlagerungsprodukt hydriert, oder

b) eine Hydroxyverbindung der Formel III
OH

^~\-CH — CH-CH₂-CH₂-CH₃

(III)

worin R die genannte Bedeutung hat, mit einem Oxydationsmittel behandelt, oder

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c) ein gegebenenfalls am Stickstoff mono- oder disubstituiertes Carbonsäureamid der Formel IV

H₂N-CO —CH-CH,-CH₂-CH₃

I " (IV)

unter wasserfreien Bedingungen mit einem p-R-Phenylmagnesium-haldgenid, in dem R die obengenannte Bedeutung hat, umsetzt, die gebildete organometallische Verbindung hydrolysiert und gegebenenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt in das Salz überführt.