DE2345972A1

DE2345972A1 - Verfahren zur herstellung von 10-aminodihydrodibenzoazepinen

Info

Publication number: DE2345972A1
Application number: DE19732345972
Authority: DE
Inventors: Andre Blind; Hubert Linares
Original assignee: Rhone Poulenc SA
Current assignee: Rhone Poulenc SA
Priority date: 1972-09-12
Filing date: 1973-09-12
Publication date: 1974-03-21
Also published as: DD109218A5; ATA789873A; SE403474B; CH574931A5; SU506293A3; NL7312212A; FR2198942B1; DK136362C; IT1006605B; JPS49100095A; ES418708A1; SE399886B; BR7307024D0; BE804736A; GB1384486A; DK136362B; HU166484B; AT333769B; US4024127A; AR196685A1

Description

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RHONE-POUIiENC S.A., Paris / Frankreich

Verfahren zur Herstellung von 10-Aminodihydrodibenzoazepinen

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 5-Alkyl-10-amino-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]azepinen der allgemeinen Formel

(D

in aer R einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Die Produkte der allgemeinen Formel I sind als nützliche Zwischenprodukte in der organischen Synthese bekannt. Sie sind insbesondere Ausgangsmaterialien, die zur Herstellung der in der belgischen Patentschrift 752 411 beschriebenen 10,11-Dihydro-dibenzo-[b,fjazepincerivate, die in der Landwirtschaft verwendbare Fungicide sind, verwendet werden.

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ElAD OFUGJNAL

Bisher wurden die Produkte der allgemeinen Formel I aus Ketonen der allgemeinen Formel

(II)

in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, hergestellt.Die Ketone der allgemeinen Formel II werden zunächst in die entsprechenden Oxime übergeführt, wonach diese letzteren zu Aminen durch katalytische Hydrierung reduziert werden.

Es wurde nun gefunden, dass die Produkte der allgemeinen Formel I durch ein einfacheres und schnelleres Verfahren als die bisher bekannte Methode hergestellt v/erden können, bei welchem die Nitrile der allgemeinen Formel

M	\	CK₃	/	Ί
J		NC	J

(III)

in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, als Ausgangsmaterialien eingesetzt werden.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der Produkte der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein N-Alkyl-N-o-tolylanthranilonitril aer allgemeinen Formel III mit einen; Alkaliamid in einen inerten organischen Lösungsmittel umsetzt und dann das erhaltene Produkt, t;egobeueiifalls in situ, einer katalytischer.. Hydrierung unterzieht.

VJ&hrend der ersten Stufe des Verfahrens v/erden die Nitrile eier

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SAD

allgemeinen Formel III zu IO-Imino-10,11-dihydro~dibenzo[b,f]■ azepinen gemass dem folgenden Schema cyclisiert:

Diese Cyclisierung wird unter der Wirkung eines Alkaliamids, wie beispielsweise Kalium-, Natrium- oder Lithiumamid, das man gemäss üblichen Verfahren herstellt, beispielsweise .indem man ein Amin direkt mit dem Alkalimetall oder einer Organometallverbindung, wie Phenyllithium, Naphthyllithium, Naphthylnatrium und dgl., umsetzt, durchgeführt. Die mit sekundären Aminen, wie beispielsweise Piperidin, Dimethylarain, Diäthylamin oder N-Methylanilin, hergestellten Natrium- oder Lithiunamide eignen sich besonders gut. Die eingesetzte Amidmenge beträgt zumindest 1 Mol je Mol behandeltes Nitril. Das verwendete inerte organische Lösungsmittel ist ein aprotisches polares unter den Reaktionsbe- _% dingungen inertes Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, 1,2-Dimethoxyäthan oder Dioxan. Man kann als Lösungsmittel auch Hexamethylphosphorsauretriamid -allein oder im Gemisch rr.it einem der vorgenannten Lösungsmittel oder mit einem aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, wie beispielsweise Hexan, Benzol oder Toluol, verwenden. Wenn das zur Herstellung des Air.ids dienende Amin flüssig ist, wie beispielsweise Piperidin, führt man die Cyclisierungsreaktion der Nitrile der allgemeinen Formel III bequem in einem überschuss dieses Amins durch. In diesem Fall stellt man das Alkaliamid in einem Überschuss des Amins her und setzt dann, aas Nitril der allgemeinen Formel III zu.

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BAD ORIGINAL

Die Reaktion des Anthranilonitrils eier Formel III mit dem Amid wird bei Temperaturen zwischen -25 und +50⁰C und vorzugsweise zwischen +20 und +40⁰C durchgeführt.

Das Cyclisierungsprodukt der Formel IV wird im allgemeinen nicht isoliert, und die katalytische Hydrierung, die die zweite Stufe des Verfahrens darstellt, kann direkt mit der Reaktionsmasse vorgenommen werden.

Sie erfolgt in Anwesenheit von üblichen Hydrierungskatalysatoren, wie beispielsweise Palladium, Platin, Rhodium, Ruthenium, Nickel und Raney-Nickel, bei einer Temperatur von 20 bis 150^eC und unter einem Hydrierungsdruck, der 150 bar erreichen kann. Das aus dieser Hydrierung stammende Amin wird anschliessend isoliert und gereinigt, gegebenenfalls in Form seiner Salze.

Die N-Alkyl-N-o-tolylanthranilonitrile der allgemeinen Formel III, die einen weiteren gegenstand der Erfindung bilden, können durch Alkylierung von N-o-Tolylanthranilonitril hergestellt v/erden. Die Alkylierung dieses Nitrils zur Herstellung der Verbindungen der Formel III wird nach üblichen Methoden der Alkylierung von Aminen, beispielsweise mittels eines Alkylhalogenids oder eines Alkylsulfats, in Anwesenheit eines anorganischen alkalischen Mittels in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Die N-Alkyl-N-o-phenylanthranilonitrile sind neue Produkte, die als Zwischenoder Ausgangsprodukte in der organischen Synthese verwendet werden können.

Das N-o-Tolylanthranilonitril kann seinerseits über das entsprechende Amid gemäss derr. in der französischen Patentschrift 1 491 255 beschriebenen Verfahren oder durch Umsetzung von N-O--Tolylanthranilsäure ir.it einem primären Organosilylair.in in Anwesenheit einer Lewis-Säure gemäss dem in der deutschen Offenlef.ungsschrift 2 205 %0 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung .

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SAD

Beispiel 1

In einen 500 cm^-Kolben bringt man unter Stickstoffatmosphäre 5,7 S Naphthalin, 70 cnr wasserfreies Tetrahydrofuran und O,6j5O g gekörntes Lithium ein und kühlt auf 0⁰C ab. Man bringt anschliessend eine Lösung von 4,8O g Dimethylamin in 100 cxP Tetrahydrofuran ein und belässt 1 Stunde bei O⁰C. Dann bringt man die Temperatur auf 30*C und gibt eine Lösung von 9,90 g N-Methyl-N-otolylanthranilonitril in 20 cm Tetrahydrofuran zu. Nach einer Stunde wird das Gemisch auf etwa 3°C mittels eines Eis/Aeeton-Bads abgekühlt, und 10 cnr wasserfreier Äthyläther werden langsam zugegeben.

Die grünlichgelbe Reaktionsmasse wird in einen auf 0^#C abgekühlten Autoklaven, der mit einem Stickstoffstrom gespült wurde und 1 g Raney-Nickel in Suspension in 50 cnr Tetrahydrofuran enthält, überführt. Man sättigt mit einem Ammoniakstrom, stellt dann in dem Autoklaven einen Wasserstoffdruck von 50 bar ein und erhitzt während 2 Stunden bis auf 90*C. Nach Abkühlen und Spülen mit Stickstoff setzt man 3 cnr Wasser zu, zieht- die Reaktionsmasse ab und erhitzt sie 45 Minuten unter Rückfluss und filtriert und spült den Niederschlag auf dem Filter zweimal mit je 15 cirr warmem Tetrahydrofuran. Das Filtrat wird anschliessend in einem Eisbad abgekühlt und man gibt langsam eine wässrige' 10n-Chlorwasserstofflösung bis zu einem pH-Wert von 5 bis 6 zu und belässt noch JO Minuten in dem Eis. Man trennt durch Filtrieren ein festes Produkt ab, das man viermal mit je 20 cm Tetrahydrofuran spült und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) trocknet. Man erhält so 10,07 g 5-Methyl-IO-amino-IO,11~dihydro-dibenzo[b,f]-aze~ pin-hydrochlorid, das unter Zersetzung bei etwa 270^eC schmilzt. Die Ausbeute beträgt 86,8 %.

Das als Ausgangsubstanz verwendete N-Methyl-N-o-tolylanthranilonitril kann auf folgende Weise hergestellt werden:

a) In einen 500 cm -Autoklaven bringt man 56,8 g N-o-Tolyl-

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anthranilsäure, 92,5 g Hexamethyldisilazan und 0,75 g Aluminiumehlorid ein. Nach Spülen mit Stickstoff erhitzt man unter auto-? genem Druck 2 Stunden bei 260^eC. Nach Abkühlen extrahiert man

■χ

das Reaktionsgemisch mit 1000 cm Äthyläther und wäscht die ätherische Schicht viermal mit je 100 cnr einer wässrigen 10 Natriumcarbonatlosung und dann mit V/asser bis zur Neutralität. Man trocknet über Natriumsulfat, filtriert und verdampft dann den Äther aus dem Filtrat. Man erhält so ein braun gefärbtes festes Produkt, das man aus 100 cm Hexan umkristallisiert. Man isoliert so 44,1 g eines weissen Pulvers vom P = 74°C, das man durch Infrarot- und NMR-Analyse als N-o-Tolylanthranilonitril identifiziert. Die Ausbeute beträgt 85 %.

b) In einen mit einem aufsteigenden Kühler una einem Tropftrichter ausgestatteten Kolben bringt man 20,8 g N-o-Tolylanthranilonitril und 16O cnr Aceton ein, erhitzt auf 4O⁰C und setzt lang sam 9,34 g Kaliumhydroxydpulver(in Form eines Produkts mit 80 % Kaliumhydroxyd) zu. Man halt die Lösung, die rot gefärbt ist, 20 Minuten bei 40^eC in Bewegung. Man lässt anschliessend innerhalb von J56 Minuten eine Lösung von 1^,5 g Methylsulfat in 40 or. Aceton zufHessen und setzt das Inbewegunghalten bei 4O⁰C 2 Stunden fort. Man entfernt das Aceton durch Destillation, nimmt den Rückstand in 250 crrr V/asser auf und extrahiert dreimal mit je 80 cm Diäthyläther. Die vereinigten Ä'therschichten werden viermal mit je 30 cnr Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Durch Einengen des Piltrats erhält man 24,2 g eines festen Rückstands, dessen Umkristallisation aus 50 enr' Cyclohexan ermöglicht, 19,8 g eines weissen festen Produkts vom P = 68⁰C zu erhalten, das durch Infrarot- und NMR-Analyse und Mikroanalyse als N-Methyl-N-o-tolylanthranilonitril identifiziert wird. Die Ausbeute beträgt 89 $.

Beispiel 2

Man arbeitet wie in Beispiel 1, ersetzt jedoch das metallische Lithium durch Natrium (2,05 g). Die Reaktion des Natriumamida mit dem Nitril wird bei 40⁰C während 1 Stunde vorgenommen. Die

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Hydrierung über Raney-Nickel wird unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 1 durchgeführt. Man erhält am Ende des Arbeits gangs 8,2 g 5-Methyl-10-aminö~10,11-dihydro-dibenzo[b,fjazepinhydrochlorid.

Beispiel 3

Zu 160 em Piperidin setzt man 1 g feingeschnittenes metallisches Natrium zu und erhitzt bis zur Auflösung unter Rückfluss (106°C). Man kühlt dann auf 0⁰C ab und setzt eine Lösung von 2,76 g N-Methyl-N-o-tolylanthranilonitrll in 28 cnr Piperidin zu. Während die Temperatur der Reaktionsmasse bei 0⁰C gehalten wird, belässt man diese 1 Stunde unter Rühren. Dann lässt man die Temperatur bis auf 40°C ansteigen und hält das Gemisch 1 Stunde bei dieser Temperatur. Anschliessend destilliert man 168 cnr Piperidin unter vermindertem'Druck (20 mm Hg) ab.

Der in 80 cm A'thanol aufgenommene Rückstand wird in einen mit Stickstoff gespülten Autoklaven eingebracht und dann mit Ammoniak ^esättict. Man setzt anschliessend 1g Raney-Nickel zu und stellt in dem Autoklaven einen Druck von 3¹O bar Wasserstoff ein. Man erhitzt 1 Stunde bei 90 bis 100⁰C. Nach Abkühlen und Spülen mit Stickstoff nimmt man die Reaktionsmasse in I50 cnr Äthyläther auf und wäscht dann die ätherische Phase nacheinander ir.it 50 cnr Wasser, zweimal mit je 50 cnr einer wässrigen gesättigten Natriumsulfatlösung und.viermal mit je 50 cm einer wässrigen gesättigten Natriurr.chloridlösung. Die Ätherschicht wird anschliessend zweimal mit je I5 cnr' und dann mit 10 cm" Methansulf onsäure extrahiert und mit 15 cm Wasser gewaschen. Die so erhaltene wässrige Schicht wird sofort durch Zugabe einer wässrigen lOn-NatriuiLhydroxydlösung alkalisch gemacht, Man extrahiert dreimal mit je 70 cm^y Äther, wäscht mit Wasser und trocknet über Kaliumcarbonat. Durch Verdampfen des A' thy la the rs im Vakuum erhält man 2,6j 5 eines öligen Produkts .Dieses wird durch Führen durch eine Säule mit basischem Aiuminiurr.oxyd [Waschen der Säule mit einem Gemisch von Petroläther und Benzol (50:50 Volumina) und Elution des Produkts mit Äthylacetat] gereinigt. Nach Ein-

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dampfen des Eluats erhält man 1,48 g eines Produkts, das mit Petroläther gewaschen und getrocknet wird. Dieses Produkt hat einen Schmelzpunkt von 90 bis 92⁰C. Es wird als 5-Methyl~10-amino-10,11 -dihydro-dibenzo[b, f ]aaepin identifiziert.

Beispiel 4

Zu 60 crn Piperidin, das 2,01 g Naphthalin enthält, setzt man 0,11 g Lithium zu und hält bei etwa 20⁰C bis zur Auflösung in Bewegung. Dann setzt man zu dieser Lösung 1,73 g N-Methyl-N-otolylanthranilonitril, das seinerseits in 17 enr Piperidin gelöst ist, zu (Zugabezeit: 13 Minuten) und hält bei Zimmertemperatur bis zur vollständigen Umwandlung des Nitrils in Bewegung, die durch Dünnschichtchromatographie (Lösungsmittel Cyclohexan/ fithylacetat, 4:1 Volumina) verfolgt wird. Man entfernt dann das Piperidin durch Destillation und unterzieht den Rückstand einer Hydrierungsbehandlung, die der des vorhergehenden Beispiels analog ist, und behandelt die Reaktionsmasse in der gleichen Weise, um das 5-Methyl-IO-amino-IO,11~dihydro-dibenzo[b,f]azepin zu isolieren.

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Claims

Patentansprüche

" Verfahren zur Herstellung von 5-Alkyl-10~aniino-1O, 11-dihydro~dibenzo[b, f ]azepinen der allgemeinen Formel

in der R einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein N-Alkyl-N-o-tolylanthranilonitril der allgemeinen Formel

in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit' einem Alkaliamid in einem organischen Lösungsmittel umsetzt und dann das gebildete Produkt einer katalytischen Hydrierung unterzieht.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkaliamid das Lithium- oder Natriumamid verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als organisches Lösungsmittel ein aprotisches polares unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel verwendet.

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4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel das Amin, das zur Herstellung des Alkaliamids dient, verwendet.

5· Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Amin Piperidin verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die katalytisch^ Hydrierung mit Raney-Nickel durchgeführt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als N-Alkyl-N-o-tolylanthranilonitril das N-Methyl-N-o-tolylanthranilonitril verwendet wird.

N-Alkyl-N-o-tolylanthranilonitrile der allgemeinen Formel

in der R einen Alkylres£ mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.

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