DE60204473T2 - VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 4-(HYDROXY)-ç1,4-!BIPIPERIDINYL-L-CARBONSÄURE-TERT.-BUTYLESTER - Google Patents

VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 4-(HYDROXY)-ç1,4-!BIPIPERIDINYL-L-CARBONSÄURE-TERT.-BUTYLESTER Download PDF

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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-(Hydroxy)-[1,4']bipiperidinyl-1'-carbonsäure-tert.-butylester.
  • [1,4']Bipiperidin-1'-ylderivate werden in der WO 01/77101 (PCT/SE01/00751) als Modulatoren der CCR3-Chemokinrezeptoraktivität beschrieben. 4-(Hydroxy)-[1,4']bipiperidinyl-1'-carbonsäure-tert.-butylester kann bei der Herstellung einiger derartiger Verbindungen verwendet werden.
  • Die Herstellung von 1-(Piperidin-4-yl)piperazin-4-yl-derivaten und die Verwendung derartiger Derivate als der Thrombocytenaggregation entgegenwirkende Verbindungen wird in der EP-A1-1070712 beschrieben.
  • Gegenstand der vorliegenden Erindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 4-(Hydroxy)-[1,4']bipiperidinyl-1'-carbonsäure-tert.-butylester der Formel (I):
    Figure 00010001
    worin Boc für tert.-Butoxycarbonyl steht, bei dem man eine Mischung von 4-Hydroxypiperidin und einer Verbindung der Formel (II):
    Figure 00010002
    in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Katalysators und bei einem geeigneten Druck hydriert.
  • Die Verbindung der Formel (I) kann als 4-(Hydroxy)-[1,4']bipiperidinyl-1'-carbonsäure-tert.-butylester bezeichnet werden, wohingegen die Verbindung der Formel (II) als 1-tert.-Butoxycarbonyl-4-piperidon bezeichnet werden kann.
  • Die Wasserstoffquelle für die Hydrierung kann aus einer externen Quelle (wie einer Wasserstoffflasche) stammen, oder man kann alternativ dazu Wasserstoff in situ erzeugen (Transferhydrierung; beispielsweise durch Abbau von Ameisensäure zu Wasserstoff und Kohlendioxid).
  • Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise ein aliphatischer Alkohol (wie ein aliphatischer C1–6-Alkohol, beispielsweise Ethanol) oder ein Ether (wie Tetrahydrofuran) oder ein Gemisch derartiger Lösungsmittel (beispielsweise ein Gemisch aus Ethanol und Tetrahydrofuran). Die Kohlenstoffketten der aliphatischen Alkohole sind gerade oder verzweigt. Bei dem Lösungsmittel handelt es sich vorzugsweise um einen aliphatischen C1–6-Alkohol, insbesondere Ethanol.
  • Geeignete Katalysatoren sind beispielsweise ein Palladium- oder Platinkatalysator, insbesondere auf Kohle geträgertes Palladium oder Platin. Geeignete Katalysatoren enthalten vorzugsweise 2–15% (insbesondere 4–12%) Metall und schließen 5% Palladium auf Kohle (wie die Typen 437, 440, 331, 38H, 39, 398, 472, 58 und 87L von Johnson Matthey; oder der Typ 5214 von Engelhard), 10% Palladium auf Kohle (wie der Typ 87L von Johnson Matthey), 5% Platin auf Kohle (wie der Typ 117 von Johnson Matthey) oder ein Gemisch von Palladium und Platin auf Kohle, beispielsweise 2,5% Palladium und 2,5% Platin auf Kohle (wie der Katalysator 5R/121 von Johnson Matthey) ein. Bevorzugt ist eine Katalysatorbeladung zwischen 10 Gew.-% und 40 Gew.-% Katalysator (bezogen auf 4-Hydroxypiperidin).
  • Ein geeigneter Druck ist beispielsweise ein Druck zwischen 1 und 5 bar (insbesondere zwischen 2 und 5 bar).
  • Das erfindungsgemäße Verfahren kann in Gegenwart einer geeigneten Säure (wie einer C1–6-Säure (wie Ameisensäure oder Essigsäure) mit gerader oder verzweigter Kohlenstoffkette) durchgeführt werden. Eine bevorzugte Säure ist Essigsäure.
  • Vorzugsweise führt man das Verfahren bei Umgebungstemperatur (wie 10–30°C) durch.
  • Eine Verbindung der Formel (III)
    Figure 00030001
    kann man herstellen, indem man eine Verbindung der Formel (I):
    Figure 00030002
    in Gegenwart einer geeigneten Base (wie eines Alkalimetall-tert.-butoxids (insbesondere Kalium-tert.-butoxid)) in einem geeigneten Lösungsmittel (wie einem Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran) bei einer erhöhten Temperatur (wie im Bereich von 50–100°C, beispielsweise bei etwa 70°C oder am Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels) mit 3,4-Dichlorfluorbenzol umsetzt.
  • Gegenstand der Erfindung ist daher gemäß einer weiteren Ausgestaltung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (III), bei dem man:
    • 1. nach dem oben beschriebenen Verfahren 4-Hydroxypiperidin mit einer Verbindung der Formel (II) zu einer Verbindung der Formel (I) umsetzt und
    • 2. die Verbindung der Formel (I) nach dem oben beschriebenen Verfahren mit 3,4-Dichlorfluorbenzol umsetzt.
  • Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele näher erläutert, aber nicht eingeschränkt. In den Beispielen gilt, sofern nicht anders vermerkt:
    • (i) 1H-NMR-Daten, sofern aufgeführt, sind in Form von delta-Werten für diagnostische Hauptprotonen in Teilen pro Million (ppm) relativ zu Tetramethylsilan (TMS) als internem Standard angegeben, die bei 300 MHz oder 400 MHz unter Verwendung von perdeuteriertem DMSO-D6 (CD3SOCD3) oder CDCl3 als Lösungsmittel gemessen werden, sofern nicht anders vermerkt;
    • (ii) Massenspektren (MS) wurden mit einer Elektronenenergie von 70 Elektronenvolt im CI-Modus (CI = chemische Ionisation) unter Verwendung einer Direktexpositionssonde gefahren; wo Werte für m/z angegeben sind, sind im allgemeinen nur Ionen, die die Molekülmasse anzeigen, angegeben, und das angegebene Massenion ist das positive Massenion (M+H)+, sofern nicht anders vermnerkt; und
    • (iii) die folgenden Abkürzungen werden verwendet:
      Figure 00040001
  • Beispiel 1
  • Dieses Beispiel illustriert die Herstellung von 4-(3,4-Dichlorphenoxy)-[1,4']bipiperidinyl-1'-carbonsäure-tert.-butylester.
  • 1-tert.-Butoxycarbonyl-4-piperidon (55 g, 0,276 mol, 1,15 Äq.) und 4-Hydroxypiperidin (24,3 g, 0,24 mol, 1 Äq.) wurden bei Raumtemperatur in Ethanol (160 ml) und Essigsäure (16 ml) 25 Minuten gerührt. Die Lösung wurde mit 2,4 g 5% Palladium auf Kohle, Typ 87L von Johnson Matthey, als Katalysator versetzt. Dann wurde der Ansatz unter einem Druck von 3,5 bar bei Raumtemperatur 72 Stunden hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde die Mischung zwischen Wasser (320 ml) und Essigsäureisopropylester (360 ml) verteilt. Die wäßrige Schicht wurde gesammelt und noch zweimal mit Essigsäureisopropylester (2 × 360 ml) gewaschen. Dann wurde die wäßrige Schicht basisch gestellt (10 M Natronlauge, 25 ml) und zweimal mit MTBE (2 × 194 ml) gewaschen. Nach Abdestillieren von Lösungsmittel (194 ml) unter Vakuum (–0,7 bar, 65°C heißes Ölbad) wurde THF (777 ml) zugegeben und die Lösung wiederum durch Entfernung von Lösungsmittel (777 ml, –0,7 bar, 65°C heißes Ölbad) aufkonzentriert. Die Lösung wurde mit THF (485 ml) versetzt, wonach Lösungsmittel (485 ml) durch Vakuumdestillation (–0,7 bar, 70°C) entfernt wurde. An diesem Punkt wurde die Hälfte der Lösung eingedampft, was 4-(Hydroxy)-[1,4']bipiperidinyl-1'-carbonsäure-tert.-butylester in Form eines gebrochen weißen Feststoffs ergab (25,31 g, 74% Ausbeute; Reinheit 99,6% HPLC-Flächen-%).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,34–1,48 (11H, m), 1,52–1,66 (3H, m), 1,75–1,93 (4H, m), 2,26–2,45 (3H, m), 2,64–2,85 (4H, m), 3,64–3,72 (1H, m), 4,10–4,25 (2H, d). MS:m/z (M+H)+ 285.
  • Die andere Hälfte der Lösung (mit ungefähr 25,3 g 4-(Hydroxy)-[1,4']bipiperidinyl-1'-carbonsäure-tert.-butylester wurde mit THF (80 ml) verdünnt. Nach Zugabe einer Suspension von Kalium-tert.-butoxid (2 Äq., 26,9 g) in THF (88 ml) wurde der Ansatz 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 3,4-Dichlorfluorbenzol (1,2 Äq., 17 ml (Gesamtvolumen)) gefolgt von THF (80 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 50°C erwärmt und 10 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Dann wurde die Reaktionsmischung 150 Minuten zum Rückfluß erhitzt (Temperatur 68°C) und dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser (136 ml) versetzt. Nach Trennung der Schichten wurde die organische Schicht gesammelt. Nach Abdestillieren von Lösungsmittel (221 ml) aus der organischen Schicht (–0,7 bar, 32°C Destillat) wurde der Rest auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach Zusatz von Heptan (374 ml) wurden die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde gesammelt. Nach Abdestillieren von Lösungsmittel (374 ml; –0,8 bar, 40°C Destillat) wurde Heptan (187 ml) und dann Lösungsmittel (136 ml) durch Vakuumdestillation (–0,8 bar, 44°C Destillat) entfernt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und 18 Stunden bei dieser Temperatur und dann 3 Stunden bei 0–5°C gerührt. Es schied sich ein Feststoff ab. Der Feststoff wurde filtriert und mit kaltem Heptan (50 ml) gewaschen. Der Feststoff wurde unter Vakuum 18 Stunden bei 40°C getrocknet, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs ergab (28,6 g, 55,5% Ausbeute (über zwei Schritte), Reinheit 94,6 gemäß HPLC).
    1H-NMR (300 MHz CDCl3) δ 1,33–1,49 (11H, m), 1,76–1,84 (4H, m), 1,95–2,0 (2H, m), 2,40–2,47 (3H, m), 2,69–2,83 (4H, m), 4,13–4,28 (3H, m), 6,73–6,77 (1H, d), 6,99–7,00 (1H, s), 7,29–7,32 (1H, d). MS:m/z (M+H)+ 430.
  • Beispiel 2
  • Dieses Beispiel illustriert die Herstellung von 4-(Hydroxy)-[1,4']bipiperidinyl-1'-carbonsäure-tert.-butylester
  • 4-Hydroxypiperidin (0,254 g, 2,51 mmol) und N-Boc-Piperidon (0,5 g, 2,51 mmol, 1 Äq.) wurden in Ethanol (5 ml) gelöst und 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Diese gerührte Lösung wurde mit 10% Palladium auf Kohle (0,5 g) und Ameisensäure (0,5 ml, 5 Äq.) versetzt, wonach der Ansatz 102 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Dann wurde die Reaktion beendet und über CELITETM filtriert. Der Katalysator wurde mit Ethanol (50 ml) gewaschen, wonach die Filtrate eingedampft wurden, was die Titelverbindung in Form eines gelben Öls ergab (0,69 g, 97% Ausbeute, Reinheit 76% gemäß HPLC-Fläche).
  • Beispiel 3
  • Dieses Beispiel illustriert die Herstellung von 4-(3,4-Dichlorphenoxy)-[1,4']bipiperidinyl-1'-carbonsäure-tert.-butylester unter Verwendung von 5% Pd auf C (Typ 437) als Katalysator.
  • 1-tert.-Butoxycarbonyl-4-piperidon (4,02 g, 0,0217 mol, 1,3 Äq.) und 4-Hydroxypiperidin (1,57 g, 0,0155 mol, 1 Äq.) wurden bei Raumtemperatur in Ethanol (18 ml) und Essigsäure (2 ml) 10 Minuten gerührt. Die Lösung wurde mit 0,62 g 5% Palladium auf Kohle, Typ 437 von Johnson Matthey, als Katalysator versetzt. Dann wurde der Ansatz unter einem Druck zwischen 4 und 4,5 bar bei Raumtemperatur 26 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde über CELITETM abfiltriert, mit Ethanol (40 ml) gewaschen und im Vakuum zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde mit Essigsäure (1 ml) versetzt, und das Öl wurde zwischen Wasser (20 ml) und Dichlormethan (30 ml) verteilt. Die wäßrige Schicht wurde gesammelt und basisch gestellt (5 M Natronlauge, 5 ml) und zweimal mit Dichlormethan (2 × 20 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Die Lösung wurde filtriert und im Vakuum eingedampft, was 4-(Hydroxy)-[1,4']bipiperidinyl-1'-carbonsäure-tert.-butylester in Form eines gelben Öls ergab (2,03 g, 46% Ausbeute; Reinheit 92,1% HPLC-Flächen-%).
  • Beispiel 4
  • Dieses Beispiel illustriert die Herstellung von 4-(3,4-Dichlorphenoxy)-[1,4']bipiperidinyl-1'-carbonsäure-tert.-butylester unter Verwendung von 5% Pd auf C (Typ 38H) als Katalysator.
  • 1-tert.-Butoxycarbonyl-4-piperidon (3,94 g, 0,0198 mol, 1 Äq.) und 4-Hydroxypiperidin (2 g, 0,0198 mol, 1 Äq.) wurden bei Raumtemperatur in Ethanol (20 ml) und Essigsäure (4 ml) 3 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit 0,6 g 5% Palladium auf Kohle, Typ 38H von Johnson Matthey, als Katalysator versetzt. Dann wurde der Ansatz unter einem Druck von 4 bar bei Raumtemperatur 68 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde über CELITETM abfiltriert, mit Ethanol (60 ml) gewaschen und im Vakuum zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde mit 10%iger Citronensäure (7 ml), Wasser (10 ml) und Dichlormethan (40 ml) versetzt. Die wäßrige Schicht wurde gesammelt und basisch gestellt (5 M Natronlauge, 12 ml) und zweimal mit Dichlormethan (2 × 30 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Die Lösung wurde filtriert und im Vakuum eingedampft, was 4-(Hydroxy)-[1,4']bipiperidinyl-1'-carbonsäure-tert.-butylester in Form eines gelben Öls ergab (4,35 g, 77% Ausbeute; Reinheit 90% HPLC-Flächen%).
  • Beispiel 5
  • Dieses Beispiel illustriert die Herstellung von 4-(3,4-Dichlorphenoxy)-[1,4']bipiperidinyl-1'-carbonsäure-tert.-butylester unter Verwendung von 5% Pd auf C (Typ 440) als Katalysator.
  • 1-tert.-Butoxycarbonyl-4-piperidon (4 g, 0,0201 mol, 1,3 Äq.) und 4-Hydroxypiperidin (1,56 g, 0,0154 mol, 1 Äq.) wurden bei Raumtemperatur in Ethanol (20 ml) und Essigsäure (2 ml) 3 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit 0, 56 g 5% Palladium auf Kohle, Typ 440 von Johnson Matthey, als Katalysator versetzt. Dann wurde der Ansatz unter einem Druck von 3 bar bei Raumtemperatur 16 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde über CELITETM abfiltriert, mit Ethanol (40 ml) gewaschen und im Vakuum zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde in Wasser (25 ml) gelöst, und die wäßrige Schicht wurde zweimal mit Dichlormethan (2 × 20 ml) gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde basisch gestellt (5 M Natronlauge, 12 ml) und zweimal mit Dichlormethan (2 × 30 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Magnesiumsulfat). Die Lösung wurde filtriert und im Vakuum eingedampft, was 4-(Hydroxy)-[1,4']bipiperidinyl-1'-carbonsäure-tert.-butylester in Form eines gelben Öls ergab (3,13 g, 71,5% Ausbeute; Reinheit 95,4% HPLC-Flächen-%).
  • Beispiel 6
  • Dieses Beispiel illustriert die Herstellung von 4-(3,4-Dichlorphenoxy)-[1,4']bipiperidinyl-1'-carbonsäure-tert.-butylester unter Verwendung von 5% Pd auf C (Typ 5214) von Engelhard als Katalysator.
  • 1-tert.-Butoxycarbonyl-4-piperidon (6,87 g, 0,0345 mol, 1,15 Äq.) und 4-Hydroxypiperidin (3,03 g, 0,03 mol, 1 Äq.) wurden bei Raumtemperatur in Ethanol (25 ml) und Essigsäure (2 ml) 2 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit 0,3 g 5% Palladium auf Kohle, Typ 5214 von Engelhard, als Katalysator versetzt. Dann wurde der Ansatz unter einem Druck von 3,5 bar bei Raumtemperatur 24 Stunden hydriert. Dann wurde weiterer Katalysator (0,3 g) zugegeben und unter einem Druck von 3,5 bar weitere 19 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde über CELITETM abfiltriert, mit Ethanol (10 ml) gewaschen und im Vakuum zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde mit 20%iger Citronensäure (10 ml) und Essigsäureisopropyl ester (20 ml) versetzt. Die wäßrige Schicht wurde gesammelt und basisch gestellt (10 M Natronlauge, 3 ml) und zweimal mit MTBE (2 × 25 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Die Lösung wurde filtriert und im Vakuum eingedampft, was 4-(Hydroxy)-[1,4']bipiperidinyl-1'-carbonsäure-tert.-butylester in Form eines gelben Öls ergab (6,8 g, 79,8% Ausbeute; Reinheit 96,3% HPLC-Flächen-%).
  • Beispiel 7
  • Dieses Beispiel illustriert die Herstellung von 4-(3,4-Dichlorphenoxy)-[1,4']bipiperidinyl-1'-carbonsäure-tert.-butylester unter Verwendung von 5% Pt auf C (Typ 117) als Katalysator.
  • 1-tert.-Butoxycarbonyl-4-piperidon (3 g, 0,0151 mol, 1 Äq.) und 4-Hydroxypiperidin (1,56 g, 0,0154 mol, 1 Äq.) wurden bei Raumtemperatur in Ethanol (10 ml) und Essigsäure (1 ml) 30 Minuten gerührt. Die Lösung wurde mit 0,4 g 5% Platin auf Kohle, Typ 117 von Johnson Matthey, als Katalysator versetzt. Dann wurde der Ansatz unter einem Druck von 3 bar bei Raumtemperatur 6 Stunden hydriert. Der Ansatz wurde über CELITETM filtriert und mit Ethanol (40 ml) gewaschen. Der 4-(Hydroxy)-[1,4']bipiperidinyl-1'-carbonsäure-tert.-butylester (Reinheit 13,7% gemäß HPLC-Flächen-%) wurde nicht isoliert.
  • Beispiel 8
  • Dieses Beispiel illustriert die Herstellung von 4-(3,4-Dichlorphenoxy)-[1,4']bipiperidinyl-1'-carbonsäure-tert.-butylester unter Verwendung von 5% Pd auf C (Typ 87L) als Katalysator.
  • 1-tert.-Butoxycarbonyl-4-piperidon (3,43 g, 0,0171 mol, 1,15 Äq.) und 4-Hydroxypiperidin (1,51 g, 0,0149 mol, 1 Äq.) wurden bei Raumtemperatur in THF (20 ml), Ethanol (3 ml) und Essigsäure (0,4 ml) 4 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit 0, 4 g 5% Palladium auf Kohle, Typ 87L von Johnson Matthey, als Katalysator versetzt. Dann wurde der Ansatz unter einem Druck von 2,5 bar bei Raumtemperatur 19 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde über CELITETM abfiltriert und mit Ethanol (20 ml) gewaschen. Der 4-(Hydroxy)-[1,4']bipiperidinyl-1'-carbonsäure-tert.-butylester (Reinheit 50% gemäß HPLC-Flächen-%) wurde nicht isoliert.
  • Beispiel 9
  • Dieses Beispiel illustriert die Herstellung von 4-(3,4-Dichlorphenoxy)-[1,4']bipiperidinyl-1'-carbonsäure-tert.-butylester unter Verwendung von 5% Pd auf C (Typ 87L) als Katalysator.
  • 1-tert.-Butoxycarbonyl-4-piperidon (2,29 g, 0,0114 mol, 1,15 Äq.) und 4-Hydroxypiperidin (1 g, 0,0099 mol, 1 Äq.) wurden bei Raumtemperatur in THF (10 ml) und Essigsäure (0,6 ml) 20 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit 0,17 g 5% Palladium auf Kohle, Typ 87L von Johnson Matthey, als Katalysator versetzt. Dann wurde der Ansatz unter einem Druck von 3 bar bei Raumtemperatur 24 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde über CELITETM abfiltriert und mit THF (20 ml) gewaschen. Der 4-(Hydroxy)-[1,4']bipiperidinyl-1'-carbonsäure-tert.-butylester (Reinheit 18,8% gemäß HPLC-Flächen-%) wurde nicht isoliert.
  • Beispiel 10
  • Die Beispiele in Tabelle 1 illustrieren die Herstellung von 4-(3,4-Dichlorphenoxy)-[1,4']bipiperidinyl-1'-carbonsäure-tert.-butylester unter Verwendung verschiedener Katalysatoren mit 5% und 10% Pd auf C.
  • Allgemeine Verfahrensweise
  • 1-tert.-Butoxycarbonyl-4-piperidon (0,5 g, 0,0025 mol, 1 Äq.) und 4-Hydroxypiperidin (0,254 g, 0,0025 mol, 1 Äq.) wurden bei Raumtemperatur in Ethanol (5 ml) und Essigsäure (0–0,5 ml – siehe Tabelle 1) 2 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit 0,1 g 5% bzw. 10% Palladium auf Kohle eines Typs von Johnson Matthey als Katalysator versetzt. Dann wurde die Reaktionsmischung unter einem Druck von 3–4 bar bei Raumtemperatur 23 Stunden hydriert und dann mittels HPLC analysiert.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt. Der 4-(Hydroxy)-[1,4']bipiperidinyl-1'-carbonsäure-tert.-butylester (Produkt in Tabelle 1) wurde nicht isoliert.
  • Figure 00120001

Claims (10)

  1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I):
    Figure 00130001
    worin Boc für tert.-Butoxycarbonyl steht, bei dem man eine Mischung von 4-Hydroxypiperidin und einer Verbindung der Formel (II):
    Figure 00130002
    in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Katalysators und bei einem geeigneten Druck hydriert.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem man als Lösungsmittel einen aliphatischen Alkohol, einen Ether oder ein Gemisch von zwei derartigen Lösungsmitteln verwendet.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei dem man als Katalysator einen Palladium- oder Platinkatalysator verwendet.
  4. Verfahren nach Anspruch 3, bei dem man als Katalysator 5% Palladium auf Kohle oder 10% Palladium auf Kohle verwendet.
  5. Verfahren nach Anspruch 1, 3 oder 4, bei dem man eine Katalysatorbeladung zwischen 10 Gew.-% und 40 Gew.-% Katalysator, bezogen auf 4-Hydroxypiperidin, verwendet.
  6. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem auch eine geeignete Säure für das Verfahren vorhanden ist.
  7. Verfahren nach Anspruch 6, bei dem es sich bei der Säure um Essigsäure handelt.
  8. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem der Druck zwischen 1 und 5 bar liegt.
  9. Verfahren nach Anspruch 1, das man bei 10–30°C durchführt.
  10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (III):
    Figure 00140001
    bei dem man: a. eine Mischung von 4-Hydroxypiperidin und einer Verbindung der Formel (II):
    Figure 00140002
    in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Katalysators und bei einem geeigneten Druck zu einer Verbindung der Formel (I):
    Figure 00140003
    hydriert und b. die Verbindung der Formel (I) in Gegenwart einer geeigneten Base in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer erhöhten Temperatur mit 3,4-Dichlorfluorbenzol umsetzt.
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