DE69633943T2

DE69633943T2 - Morphine derivate mit analgetischen eigenschaften

Info

Publication number: DE69633943T2
Application number: DE69633943T
Authority: DE
Inventors: Michael Hartmann; Dagmar Stimmeder; Steinar Engelsen; Andreas Koch; Franz Rovenszky; Peter Kremminger; Michael Hutzinger
Original assignee: Cenes Ltd
Current assignee: Paion UK Ltd
Priority date: 1995-12-20
Filing date: 1996-12-20
Publication date: 2005-12-01
Anticipated expiration: 2016-12-21
Also published as: WO1997022606A1; NO982778L; DE69633943D1; DE19602960A1; AU729253B2; CA2241014C; DE19602963A1; US6150524A; NO982778D0; DE19602964A1; CA2241014A1; EP0960111A1; DE19602969A1; DK0960111T3; DE19602961A1; DE19602959A1; DE19602971A1; DE19602968A1; DE19602962A1; JP2000505066A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue verbesserte Morphinderivate und ihre Verwendung als Analgetika zur Schmerzbehandlung.
Technischer Hintergrund
Opiate werden in den meisten Fällen als Analgetika zur Behandlung starker chronischer und akuter Schmerzen verwendet. Das zurzeit am häufigsten zur Behandlung starker chronischer oder akuter Schmerzen eingesetzte Opiat ist Morphin. Ein Beispiel für chronische Schmerzen ist der Schmerz, der bei Krebs auftritt. Ein Beispiel für akute Schmerzen ist der Schmerz, der nach Operationen auftreten kann. Die bisher zur Behandlung solcher Schmerzen verwendeten Opiate sind in der Tat äußerst wirksam, haben aber eine Reihe unangenehmer und/oder unerwünschter Nebenwirkungen, wie z. B. eine kurze Wirkungsdauer, Atemdepression, Übelkeit, Verstopfung, Diurese und Euphorie, und sind außerdem suchterregend.
Morphinhydrazonderivate mit analgetischer Wirkung sind aus der EP-A-0 242.417 bekannt. Die EP-A-0 577 847 offenbart 6-N-substituierte Morphinderivate mit analgetischer und diuretischer Wirkung. Die EP-A-0 632 041 offenbart 6-Nicotinoylaminomorphinderivate mit analgetischer Wirkung.
Eine Reihe von Publikationen offenbart Präparate, die versuchen, einige der bekannten Nachteile der bisher verwendeten Opiate zu vermeiden. Die EP-B-300 806 offenbart die Verwendung von Phospholipidvesikeln zum Einkapseln von opioiden Analgetika. Die EP-A-672 416, EP-A-647 448, EP-A-631 781 und WO 94/22431 offenbaren langwirkende Formulierungen von Opiaten in einer hydrophoben Matrix. Alle oben erwähnten Formulierungen haben eine Wirkungsdauer von 12 bis 24 Stunden. Die Nachteile dieser Präparate sind der verzögerte Wirkungsbeginn und die noch immer auftretenden Nebenwirkungen.
Zielsetzung
Es besteht daher Bedarf an Verbindungen mit starker analgetischer Wirkung, die oral eingenommen werden können, ein reduziertes Nebenwirkungsprofil haben und bei denen die analgetische Wirkung schnell beginnt und während des gesamten gewünschten Zeitraums aufrechterhalten wird.
Ziel der Erfindung war es daher, neue analgetisch aktive Verbindungen bereitzustellen, die im Vergleich zu bekannten Opiaten, insbesondere Morphin, wirksamer sind, wenn sie oral und parenteral verabreicht werden, ihren analgetischen Effekt schneller erbringen, über die gewünschte Zeitdauer ununterbrochen wirken und wesentlich weniger typische Nebenwirkungen haben.
Dieses Ziel wurde mit den neuen Morphinderivaten der Formel I erreicht.
Beschreibung der Erfindung
Die Erfindung betrifft folglich Morphinderivate der Formel
wobei -O-P die folgende Gruppe bedeutet:
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon sind sowohl oral als auch parenteral starke Analgetika. Im Vergleich zu bekannten Opiaten haben sie ein wesentlich besseres Nebenwirkungsprofil, und zwar eine reduzierte Atemdepression, eine geringere Neigung zu Verstopfung, verringerte Brechneigung und eine geringere Gewöhnungsneigung (ein geringeres Suchtpotential) in Bezug auf die wirksame Dosis. Diese Eigenschaften der neuen Morphinderivate basieren auf ihrer Struktur und ihrem vorteilhaften Rezeptor- und Subrezeptorprofil. Rezeptoren, insbesondere Opiatrezeptoren, und ihre Subrezeptoren werden zum Beispiel in den folgenden Publikationen erörtert:
Handbook of Experimental Pharmacology 104/1 + 2, Opioids I + II, A. Herz, H. Akil, E. J. Simon Ed., Springer Verlag, Berlin 1993.
Ein großes therapeutisches Fenster wird durch die oben beschriebenen pharmakologischen Eigenschaften geöffnet. Die neuen Verbindungen können daher alleine oder in Verbindung mit anderen aktiven Substanzen in Form eines konventionellen galenischen Präparates als Therapeutikum zur Behandlung und Linderung von Schmerzen eingesetzt werden.
Die Erfindung betrifft daher auch pharmazeutische Präparate, die die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I oder deren Salze alleine oder in Beimischung mit anderen therapeutisch nützlichen aktiven Substanzen sowie konventionellen galenischen Bindemitteln und/oder Trägern oder Verdünnungsmitteln enthalten. Die Verbindungen der Formel I können oral in Form von Tabletten oder Kapseln verabreicht werden, die eine Dosierungseinheit der Verbindung zusammen mit Bindemitteln und Verdünnungsmitteln wie Maisstärke, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat, Alginsäure, Lactose, Magnesiumstearat, Primogel oder Talk enthalten. Die Tabletten werden auf konventio nelle Weise durch Granulieren und Komprimieren der Inhaltsstoffe hergestellt, wohingegen Kapseln durch Füllen der Inhaltsstoffe in harte Gelatinekapseln einer geeigneten Größe hergestellt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form von Suppositorien verabreicht werden, die Bindemittel wie Bienenwachsderivate, Polethylenglykol oder Polyethylenglykolderivate, Linol- oder Linolensäureester, sowie eine Dosierungseinheit der Verbindung enthalten und rektal verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch parenteral, z. B. durch intramuskuläre, intravenöse oder subkutane Injektion oder durch direkte Injektion in das zentrale Nervensystem, z. B. intrathekal, verabreicht werden. Zur parenteralen Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen, wässrigen Lösung verwendet, die andere gelöste Substanzen wie Tonika, Mittel zur Einstellung des pH-Wertes, Konservierungsstoffe und Stabilisatoren enthalten können. Die Verbindungen können zu destilliertem Wasser gegeben und der pH-Wert kann zum Beispiel mit Zitronensäure, Milchsäure oder Chlorwasserstoffsäure auf 3 bis 6 eingestellt werden. Ausreichend gelöste Substanzen wie Dextrose oder Salzlösung können zugegeben werden, um die Lösung isotonisch zu machen. Ferner können Konservierungsstoffe wie p-Hydroxybenzoate und Stabilisatoren wie EDTA zugegeben werden, um zu gewährleisten, dass die Lösung ausreichend haltbar und stabil ist. Die resultierende Lösung kann dann sterilisiert und in sterile Glasampullen gegeben werden, die eine geeignete Größe haben, um das gewünschte Lösungsvolumen aufzunehmen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch durch die Infusion einer parenteralen Formulierung wie oben beschrieben verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form eines öligen Präparates, einer gepufferten oder ungepufferten Emulsion, eines Gels oder einer Creme, mit Hilfe eines transdermalen Pflasters verabreicht werden.
Zur oralen Verabreichung an Menschen wird davon ausgegangen, dass die tägliche Dosis für einen typischen erwachsenen Patienten mit einem Gewicht von 70 kg zwischen 0,001 und 5000 mg pro Tag liegt. Folglich können Tabletten oder Kapseln im Allgemeinen 0,0003 bis 2000 mg an aktiver Verbindung, z. B. 0,01 bis 500 mg, zur oralen Verabreichung bis zu drei Mal täglich enthalten. Zur parenteralen Verabreichung kann die Dosis zwischen 0,001 und 5000 mg je 70 kg pro Tag liegen, zum Beispiel zwischen etwa 0,5 mg und 2500 mg.
Im Hinblick auf die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen betrifft die Erfindung auch ein Verfahren zur Behandlung von Schmerzen, wie vorzugsweise postoperative oder chronische Schmerzen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine therapeutisch wirksame Menge einer pharmazeutischen Zusammensetzung wie oben beschrieben einem Patienten verabreicht wird.
Herstellungsverfahren
Die Basen der Formel I können mit organischen oder anorganischen Säuren in der üblichen Weise in ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze umgewandelt werden. Die Salzbildung kann zum Beispiel durch Lösen einer Verbindung der Formel I in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Aceton, Acetonitril, Benzol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Chloroform, Dioxan, Methanol, Ethanol, Hexanol, Ethylacetat oder in einem aliphatischen Ether wie Diethylether, oder Gemischen solcher Lösungsmittel durchgeführt werden, wobei eine wenigstens äguivalente Menge der gewünschten Säure zugegeben, eine gründliche Vermischung gewährleistet und, nachdem die Salzbildung abgeschlossen ist, das präzipitierte Salz abfiltriert, lyophilisiert oder das Lösungsmittel in vacuo destilliert wird. Bei Bedarf können die Salze nach der Isolierung rekristallisiert oder ihre Lösungen lyophilisiert werden.
Pharmazeutisch akzeptable Salze sind solche mit anorganischen Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure, oder solche mit organischen Säuren wie Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Methansulfonsäure, Aminosulfonsäure, Essigsäure, Benzoesäure und dergleichen.
Pharmakologische Untersuchungen
VERFAHREN: Haffner-Test („Tail clip test") bei Mäusen
Der Haffner-Test ist ein Standardverfahren zur Bestimmung der schmerzhemmenden Wirkung starker Analgetika, zumeist des opioiden Typs, bei Mäusen. Das Verfahren entspricht größtenteils dem von Bianchi C. und Franceschini J. (Brit. J. Pharmacol. 9: 280, 1954; Experimental observations on Haffner's method for testing analgesic drugs) beschriebenen.
Es wurden männliche CD-Mäuse (von Charles River, Sulzfeld, FRG) mit einem durchschnittlichen Gewicht von 30 ± 5 Gramm verwendet. Die Tiere wurden unter Standardbedingungen (Temperatur: 22 ± 2°C, relative Feuchte: 55 ± 10%, Luftaustausch: 15–20 Mal pro Stunde und Hell-Dunkel-Zyklus von 12 : 12 Stunden) gehalten. Die Tiere hatten unbegrenzten Zugang zu Futter und Wasser, bis der Test begann. Während des Tests wurden die Tiere einzeln in Makrolon-Käfigen des Typs III ohne Schlafstätte gehalten. Eine 3,5 cm Arterienklemme wurde etwa 2 cm von der Basis des Schwanzes angelegt und die Schmerzreaktionszeit wurde in Sekunden gemessen. Jeder aktive Versuch des Tieres, die Klemme zu entfernen, wurde als Schmerzreaktion bewertet. Um einen Gewebeschaden zu verhüten, wurde der Test in jedem Fall nach höchstens 30 Sekunden gestoppt (Cut-Off-Latenz). In einem Vortest wurden Mäuse mit einer Schmerzreaktionszeit von weniger als 5 Sekunden (Baseline-Latenz) für den eigentlichen Test ausgewählt, der in bestimmten Abständen nach der Verabreichung des Wirkstoffs durchgeführt wurde (Test-Latenz).
Entsprechende Mengen der Testsubstanzen wurden in physiologischer Kochsalzlösung zur intravenösen Verabreichung oder in zweimal destilliertem Wasser zur oralen Verabreichung aufgelöst. Das verabreichte Gesamtvolumen betrug in jedem Fall 10 ml/kg Körpergewicht. Kontrollen erhielten das gleiche Lösungsmittel, allerdings ohne Testsubstanz. In jeder Gruppe wurden 8 bis 10 Mäuse getestet.
Die Ergebnisse wurden als Einzelwerte (Sekunden), Durchschnittswert ± Streuung (Sekunden) je Gruppe und als prozentualer Anteil des maximal möglichen Effekts (% MPE = Maximum Possible Effect in Prozent) graphisch dargestellt.
Signifikante Differenzen zwischen Kontroll- und Testgruppe wurden mit einem ungepaarten, zweiseitigen T-Test nach Student berechnet (* 2P < 0,05; ** 2P < 0,01; 2P < 0,001).
Der ED₅₀-Wert beschreibt die Dosierung, bei der 50% des maximal möglichen Effekts (MPE) erreicht werden. Der ED₅₀-Wert wird durch lineare Regression zwischen Dosis und % MPE berechnet.
Ether
1. Beispiel
6α-((4-Acetyloxy-butyl)-oxy)-4,5α-epoxy-l7-methyl-morphinan-7-en-3-ol-acetat
6α-((4-Acetyloxy-butyl)-oxy)-4,5α-epoxy-3-methoxymethoxy-morphinan-7-en (133 mg, 0,3 mmol) wird in Wasser (4,5 ml) und Eisessig (4,5 ml) gelöst und dann 6 Stunden lang bei 100°C gerührt. Die flüchtigen Komponenten werden mit dem Rotavapor beseitigt. Der so erhaltene Rest wird durch Flashchroma tographie (10 g Kieselgel; mobile Phase: Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1) gereinigt.
Ertrag: 100 mg 6α-((4-Acetyloxy-butyl)-oxy)-4,5α-epoxy-17-methyl-morphinan-7-en-3-ol (0,22 mmol, 73%).
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δδ 176,4, 171,6, 146,3, 139,1, 131,4, 129,4, 126,9, 123,1, 119,3, 117,5, 89,2, 74,3, 68,6, 59,0, 46,3, 42,6, 41,4, 38,7, 33,8, 25,9, 25,3, 22,3, 21,4, 20,9.
Die Ausgangsverbindung wird wie folgt hergestellt:
4,5α-Epoxy-3-methoxymethoxy-l7-methyl-morphinan-7-en-6α-ol
Morphin (36,4 g, 120 mmol) wird in absolutem Methanol unter Rühren (700 ml) aufgelöst. Eine 29,7%ige Natriumethoxidlösung in Methanol (116,4 g, 640 mmol) wird tropfenweise zu dieser Lösung gegeben. Das resultierende Gemisch wird auf 0°C gekühlt und über einen Zeitraum von 10 Minuten wird Chlormethylmethylether (48,6 ml, 640 mmol) tropfenweise zugegeben; während dieser Zeit entsteht ein weißes Präzipitat und es wird ein Temperaturanstieg von etwa 5°C beobachtet. Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser (1200 ml) gegossen und das Gemisch wird 3 Mal mit Dichlormethan extrahiert. Die kombinierte organische Phase wird getrocknet (Na₂SO₄) und mit einem Rotavapor verdampft. Das Produkt wird weitere 4 Stunden bei 0,01 Torr getrocknet.
Ertrag an 4,5α-Epoxy-3-methoxymethoxy-l7-methyl-morphinan-7-en-6α-ol 34,25 g (86,7%).
¹³C NMR (CDCl₃) δ 146,7, 138,3, 133,8, 132,0, 128,8, 127,9, 120,1, 118,5, 95,5, 91,3, 66,0, 58,9, 56,1, 46,4, 43,0, 42,5, 40,6, 35,5, 20,5.
6α-((4-Acetyloxy-butyl)-oxy)-4,5α-epoxy-3-methoxymethoxy-17-methyl-morphinan-7-en
NaH (50% Suspension in Mineralöl, 648 mg, 13,5 mmol) wird 3 Mal mit n-Pentan (8 ml) gewaschen und mit absolutem Dimethylformamid bei Umgebungstemperatur verrührt. Anschließend wird eine Lösung aus 4,5α-Epoxy-3-methoxymethoxy-17-methylmorphinan-7-en-6α-ol (2,97 g, 9 mmol) in Dimethylformamid zugegeben. Nachdem die Gasentwicklung aufgehört hat, wird eine Lösung aus 4-Iodbutylacetat (7,62 g, 31,5 ml) in Dimethylformamid (12 ml) zugegeben. Das resultierende Gemisch wird weitere 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, das Reaktionsgemisch wird in Wasser (150 ml) gegossen und 3 Mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphasen werden kombiniert, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert durch Rotationsverdampfung. Der so gebildete Rest wird durch Flashchromatographie (90 g Kieselgel; mobile Phase: Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1) gereinigt. Ertrag: 2,47 g 6α-((4-Acetyloxybutyl)-oxy)-4,5α-epoxy-3-methoxymethoxy-17-methylmorphinan-7-en (5,58 mmol, 62%).
¹³C NMR (CDCl₃) δ 171,0, 148,6, 138,8, 131,2, 130,8, 128,7, 128,5, 118,9, 118,3, 96,0, 89,7, 74,4, 68,3, 64,2, 58,8, 56,1, 46,4, 43,2, 43,0, 41,1, 35,8, 26,3, 25,4, 20,8, 20,5.
2. Beispiel
4,5α-Epoxy-6α-((5-hydroxypentyl)-oxy)-17-methyl-morphinan-7-en-3-ol-acetat

¹³C NMR (100 MHz, D₂O) δ 184,0, 148,5, 140,9, 132,1, 129,0, 126,3, 122,9, 120,4, 91,4, 76,2, 72,5, 64,3, 62,9, 49,6, 43,4, 40,3, 34,7, 33,7, 31,2, 26,0, 24,3.

3. Beispiel
4,5 α-Epoxy-6α-(5-ethyloxycarbonyl-pentyloxy)-17-methyl-morphinan-7-en-3-ol-acetat
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 174,5, 146,7, 139,1, 132,1, 129,8, 127,1, 123,8, 119,8, 117,8, 89,9, 74,8, 69,6, 60,7, 60,0, 47,1, 43,2, 42,4, 39,6, 34,6, 34,4, 29,6, 26,0, 24,8, 21,8, 14,5.
4. Beispiel
4,5α-Epoxy-6α-((4-methoxycarbonyl-butyl)-oxy)-17-methyl-morphinan-7-en-3-ol-acetat

¹³CNMR (100 MHz, CDCl₃) δ 176,4, 175,0, 146,8, 139,0, 131,7, 130,0, 127,6, 124,4, 119,7, 117,6, 89,7, 74,6, 68,7, 59,5, 52,0, 46,8, 43,3, 42,3, 39,8, 34,7, 33,9, 29,3, 22,5, 22,1, 21,5.

5. Beispiel
6α-((3-Acetyloxy-propyl)-oxy)-4,5α-epoxy-3-methoxymethoxy-17-methylmorphinan-7-en

¹³C NMR (100 MHz, d₆-dmso) δ 170,7, 148,4, 138,7, 130,7, 128,3, 128,2, 118,8, 118,2, 95,8, 89,3, 74,2, 68,0, 65,3, 61,5, 58,8, 56,0, 46,4, 42,7, 40,6, 35,4, 29,0, 20,7, 20,5.

Beispiel A Tabelle 1
Tabelle 2

Claims

Morphinderivate der Formel
wobei -O-P die folgende Gruppe bedeutet:
Pharmazeutische Präparate, enthaltend Verbindungen von Formel I nach Anspruch 1 oder die Salze davon, in Verbindung mit anderen therapeutisch nützlichen aktiven Substanzen sowie konventionellen galenischen Bindemitteln und/oder Trägern oder Verdünngsmitteln.
Verbindungen von Formel I nach Anspruch 1 oder die Salze davon, für die Verwendung als Analgesikum.
Verwendung von Verbindungen von Formel I nach Anspruch 1 oder den Salzen davon für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Schmerzlinderung.