DE1795402A1 - Amidderivate der 1-Piperazinoessigsaeureester und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Amidderivate der 1-Piperazinoessigsaeureester und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
-Jipi -Ing, 4. Otüneokei Dr.-Ing. H. Kinkr.Wpy Dr.-'ng. W. S toc ^ ι air
f Hii;cl)i-n 22, Maxjmiiiansir.
O O "* ^ Λ
<-ο. ~1- ab
P 2138
DEEiAIANDE S.A. (Socifete anonyme dite),
32 rue Henrl-Hegnault, COURBEVOIE (Hautsde
Seine)» Prankreich
Amidderivate der l~Piperazinoessig~ säureester und Verfahren zu ihrer Herstellung
Sie Erfindung betrifft therapeutische Aktivität besitzende neue
Derivate der l-Piperazinoeasigsäure mit der folgenden all«
gemeinen Formel
GK = CH - CO -
- CH2 - COOR
- 1 -109887/1954
8AOORlGfNAL
(1)
worin R1, Rp ι R«f ^a lmd Ης S*0*0*1 oder verschieden sind und
Wasserstoff, ein Halogen (F1 Cl, Br), einen Alkylrest mit
1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Niedrigalkoxyrest, eine
Methylendioxygruppe odor einen Nitrorest und R einen geradkettigen
oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten·
Die Erfindung betrifft auch die Säureadditionesalae der Derivate der Formel (1) sowie das Verfahren zur Herstellung
dieser Derivate und ihrer Salze.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Derivate
der Formel (1) ist dadurch gekennzeichnet, daß man auf einen Ester der 1-Fiperazinoesslgsäure der Formel (2)
HM H-CH0- COOR (2)
ein Säurehaiogenid der Formel (3)
*1
CH a CH - CO - Hai (3)
einwirken läßt, wobei R, R1, R2, R,, R, und R5 die oben angegebene
Bedeutung besitzen und Hai ein Halogen darstellt.
Die Umsetzung wird in Gegenwart eines alkalischen Agens, wie
- 2 109887/1954
Natriumcarbonat, Katronlauge oder Pyridin, das in der Lage
ist, sich mit der im Verlauf der Reaktion gebildeten Halogenwasserst
off säure zu vereinigen, und vorzugsweise in Gegenwart
eines organischen Lösungsmittels, wie Benzol, durchgeführt,
wobei die Temperatur zwischen Umgebungstemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsmediums variiert.
Die gesuchte Verbindung wird unter Verwendung von an sich be- m
kannten Arbeitsweisen, vie Verdampfen dee Lösungsmittels,
Destillation oder Umkristallisation, isoliert und gewonnen.
Die Herstellung der Salze der Derivate der Formel (1) wird
durch Einwirkung einer anorganischen oder organischen Säure auf die Base nach herkömmlichen Salzbildungsverfahren bewirkt.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter veranschaulichen,
jedoch nicht beschränken.
4-Cinnamoyl-l-äthoxycarbonylmethyl-plperazlnhydrochlorld
In 500 ml wasserfreies Benzol bringt man 0,2 Mol 1-Piperaeinoessigsäureäthylester
und 0,24 Mol Pyridin ein. Man fügt eine Benzollösung von 0,2 Mol Cinnamoylchlorid hinzu. Nach
109887/195/,
4-BtündIgem Kontakt in der Kälte gibt man 250 el Wasser und
Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion stu. Man verdampft
die Benzolphase und erhält ein dickes öl, das man in Äthanol auflöst und mit Chlorwasserstoffsaure behandelt, wobei
sich ein gut kristallisiertes Hydroohlorid ergibt, I« 1980C.
B β i s JD 1 β 1 2
4-(4"-Methoxy~oinnamoyl)-1-(äthoxycarbonylme thyl)~plparagfnhydroohlorid .
Zu einer Mischung von 0,36 Mol Pyridin und 0,3 Mol 1-Piperazinoessigsäureäthylester in Benzol gibt man eine Lösung von
4-Methoxycinnamoylchlorid in dem gleichem Lösungsmittel. Sie
Temperatur des Mediums erhöht sich rasch und es bildet sich
ein reichlicher Niederschlag. Nach 2-stÜndigem Erwärmen autn
Rückfluß gibt man 450 ml Wasser und Natronlauge au. Die Bensolphase wird direkt mit Chlorwaeseretoffsaure behandelt und
man erhält ein Hydrochlorid, das in absolutem Äthanol tuakristallisiert wird. P - 1900C.
Beispiel 5
%
4-(i* .4* ■Dimethoxycinnamoyl)-l~(äthoxyoagbfl«ylBi9purl)^iiii>e3?«r« gln-hydrochlorid
3,4-Difflethoxycinnamoylchlorid wird au einer Beneollösung von
109887/1954
l-Piperazinoessigsäureäthylester und Pyridin gegeben. Nach
3-stündigem Erwärmen zum Rückfluß und Behandeln mit Wasser
und Natronlauge erhält man ein viskoses öl, das ins Hydrochlorid umgewandelt wird. P = 2000C unter Zersetzung.
4- C 3' t 4'» 5' -Trlmethojcycipnamoyl )-l-(äthoxycarbonylmethyl )-piperazin. sein Hydrochlorid und sein saures Maleat.
Eine BenzollöBung (300 ml) von 0,2 Mol 1-Piperazinoessigsäureäthylester wird mit 0,2 Mol 3,4,5-Trimethoxycinnamoylc hl or id in Gegenwart von 0,3 Mol Natriumcarbonat behandelt.
Nach einstündigem Kontakt bei Umgebungstemperatur bringt man eine Stunde zum Rückfluß. Sie Benzollösung wird dann
mit einer wässerigen Lösung von Natriumcarbonat behandelt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man ein Pestprodukt, das in Isopropyläther umkrlstallleiert wird. P = 960C.
Diese Base ergibt nach der Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure ein Hydrochlorid· P » 2000C unter Zersetzung.
Durch Einwirkung von Maleinsäure erhält man das saure Maleat.
P « 1300C.
- 5 -109887/1954
17954Ö2
pjperazin -hydro ohl or ld
0,2 NoI l-Piperazlnoeßsigsäureäthyleeter und O924 Hol Pyridin
in 400 ml wasserfreiem Benzol werden alt festes 3,4-Methylendioxyolnnamoylchlorld behandelt. Nach 2-etftwfligen SrwHrmen
zum Rückfluß nimmt man in Waeser auf, entfernt das Bensol und
behandelt den öligen Rücketand mit Chlorwaeeeretoffelure. Das
erhaltene Hydrochlorid wird in ithanol alt 96° uakristallieiert. P « 1950C
4«. (4 *—OKI orcJTvnftinoyl )·*!■" C ftthoxy carbonyl roottiyl^^piTte I1M11 li*»
hvdrochlorld
Eine Lösung von 0,1 Mol l-PiperaeinoeeeigeÄttreÄthyleeter in
100 ml wasserfreiem Äther wird in Gegenwart von 0,35 Mol Iatrlumbicarbonat mit 0,12 Mol 4-OhloroinnamoylChlorid in Lösung in wasserfreiem ither behandelt. Hach 3-stQnUgea Kontakt unter Bewegen bei Umgebungstemperatur behandelt »an alt
500 ml Wasser in alkalischem Medium. Daa nach der Konaentration der Itherlusung erhaltene Produkt wird alt gasförmigem
Chlorwasserstoff behandelt und ergibt ein Hytiroohlorid, das
in Ithanol mit 96° umkristallisiert wird. ? =* HO0O unter Sersetsung.
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Beispiel 7
.4-( 2', 4' -Dlchlorcinnamoyl )~1~(^.thoxycarbonylmethyl )-plperaglnhydrochlorid
Diese Verbindung wird aus 2,4-Di chi or cinnamoyl Chlorid nach
der in Beispiel 6 beschriebenen Arbeitsweise erhalten. F = 19O0C.
4-(4,'-"F3.uorcinnamoy3 )-l"(äthoxycaxbonylmethyl)-piperazln»hydrO'»
Chlorid
Diese Verbindung v/ird ε us 4-FliTorcinnanioyl chi orid nach der in
Beispiel 6 "beschriebenen Arbeitsweise erhalten. Γ » 2O5°C unter
Zersetzung.
Beispiel 9
4-(4f-Nitrocinnamoyl)-1-(äthoxycarbonylmethyl)~plperazinhydrochiorid
Diese Verbindung wird aus 4-Hitrocinnanioylchlorid nach der
in Beispiel 4 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. F = 215 0 unter Zersetzung.
Die erfindungsgenjäßen Verbindungen vrurden an Versuchstieren untersucht und zeigten insbesondere:
- 7 -109887/1954
Coronardilatatorisohe Eigenschaften, die bei der Messung der
Durchflußmenge der Coronarsinusvene beim Hund gezeigt werden.
Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf intravenösem oder intraduodenalem Weg ruft eine Coronardilatation und eine Verminderung der Coronarbeständigkeit hervor,
die von einer Vorminderung dee My ο card-Sauerstoffverbrauche
begleitet ist.
Hypotensive Eigenschaften, die bei Hund, Katze, Kajjinchen und
Ratte bei intravenöser Injektion oder Perfusion auf oralem oder intraduodenalem Weg beobachtet werden. Die Erniedrigung
des Blutdruckes tritt besondere beim Niveau des diastolischen Druckes in Erscheinung. Auf Grund der sehr guten Intestinalresorption der erfindungsgemäßen Verbindungen sind die zur Erreichung eines Effekts auf oralem Weg erforderlichen Dosen
nur sehr wenig größer als die bei intravenösem Weg aktiven Dosen.
Man beobachtet auch eine Verminderung der hypertensiven Wirkungen von bei der Eatte mit intravenöser Ferfueion verabreichtem Anglotansin, wenn die erfindungageaäßen Verbindungen vorbeugend auf oralem Weg verabreicht werden. Diese Wirkung wird bei 1/20 der DLc0 beobachtet.
Vasodilatatorische Eigenschaften, die bei 4er Untersuchung
der peripheren Vasomotorizität durch Messung der Durchflufl-
109887/ 1954
ORtQiNAL
ORtQiNAL
menge der Scbenkelarterie bei konstantem Druck bei Hund und
Kaninchen In Erscheinung troten. Die Verabreichung der erfindungsges&ßen Verbindungen auf intraarteriellem Weg ruft ein·
Erhöhung der Durchflußmenge hervor, was zu einer peripheren Vasodllatation führt.
Diuretische Eigenschaften, die sich durch Vermehrung der UrInauescheldung von Wasser und Chlor« und tfatriumionen zeigen.
Diese Wirkung 1st Insbesondere bei der Ratte untersucht worden.
Antiarythmisehe Eigenschaften, die zu einem Verschwinden von
Extrasystolen führen, die durch Verabreichung einer cardiotoxischen Substanz, wie Bariumchlorid, hervorgerufen sind»
Sedative Eigenschaften, die als Folge der Verabreichung der erfindungsgemäßen Substanzen beobachtet werden. Diese Wir«»
kung ist bei der Maus nach einem aktimetrischen Verfahren
unter Verwendung eines Käfigs mit Lichtbündeln und photoelektrisehen Zellen, durch den Test des Sntweiehens auf der
geneigten Platte und durch Untersuchung der durch elektrische Stimulierung erzeugten Aggressivität gezeigt worden·
- 9 109887/1954
ORIGINAL
wiedergeben, die mit zwei erfindungsgemäBen Verbindungen erhalten
worden sind.
4-C 3'. 4Ί 5f-Triaethoxycinr,amoyl )-l-(äthoxycarbonylmethyl )■»
piperazin-hvdrochlorid
Akute Toxizität bei der Maus
DL50 auf intravenösem Weg 300 mg/kg
auf oralem Wee 1^OO b&As
Coronardilatatorlsche Wirkung (intravenös)
Bei 15 mg/kg; Vermehrung der Durchflußmenge der Coronarsinusvene
um 50 56, Verminderung des Myoeard-Sauerstoffverbrauche
um 20 ^1 Sauer dieser Wirkungen 15 Minuten.
Bei 25 mg/kg: Erhöhung der Durchflußmenge der Coronarsinusvene
um 70 ^» Verminderung des Myocard-Saueratoffverbrauche
um 30 9S0 Dauer dieser Wirkungen 30 Minuten.
Hypotensive Wirkung (intravenös)
Bei der Katze
Bei der Katze
bei 20 mg/kg; Verminderung des mittleren Blutdruckes um 30 £
während einer Zeitspanne von 10 Minuten oder
mehr.
- 10 109887/1954
OB)QfNAt i
bei 15 mg/kg; Verminderung des mittleren Blutdrucks um 16 $>
für eine Zeltspanne von 15 Minuten. bei 20 mg/kg: Verminderung dee mittleren Blutdrucks um 50 f«
für eine Zeitspanne von 20 Minuten oder mehr.
Beim Hund (intraduodenal)
bei 25 mg/kg: Erniedrigung des mittleren Blutdrucks um 60 Ji
während einer Zeltspanne von 1 Stunde odar mehr. m
Antiangiotensinwlrkung (oral)
bei 75 mg/kg: Erniedrigung rler hypertensiven Aktivität von
Angiotensin um 35 #.
Vasodilatatorlsche Aktivität (intraarterleil)
bei 250 Mikrogramm/kg: ErhöJmig des Schenkeldurchflussea vm m
100 #.
Beim Hund
bei 125 Mikrofcraraiii/kgt Erl;öl.\ing des Schenkeldurchflueeos vm
50 %.
- 11 -
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ORIGINAL
bei 25 mg/kg t Unterdrückung der durch Verabreichung von Bariumchlorid hervorgerufenen Extraeystolen.
Bei der Maus Aktimetrie:
Dosis mit 50 i>
Hypomotilisierung = 250 mg/kg. Entweichteet auf der geneigten Platte: Dosis mit 50 f>
Hypomotilisierung « 180 mg/kg.
Inhibierung der durch elektrische Stimulierung erseugten Aggressivität: 50 * Dosis » 145 mg/kg.
4-(2f. 4t-Dlchloroinnamoyl)-l-(äthoxycarbonylmethyl)-piperazinhvdrocM orid
auf oralem Weg 450 mg/kg *
bei 20 mg/kg: 6-stündige Erhöhung der Ausscheidung von Wasser
um 60 ^, von Cl um 25 %* von Ba um 40£. Der Ka-
- 12 -
109887/195A
CAÖ
liumgehalt des Urins "bleibt stabil.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können therapeutisch nach folgender Dosierung angewendet werden:
Tabletten mit 100 mg: 1 bis 3 pro Tag. Tabletten mit verlängerter Wirkung mit 300 mg: 1 pro Tag.
Injezierbare Lösung mit 100 mg (Ampullen mit 2 ml): 1 bis 2
Ampullen pro Tag bei intravenöser oder intramuskulärer Verabreichung.
- 13 -109887/1954
8AD ORIGINAL
Claims (1)
- ff l/yb402Patentansprüche1. Derivate der 1-Piperazinoessigsäure mit der allgemeinen Formel:CH m OH - OO - % B-OH2- OOOH (1)worin R1, R2. R*, R^ und R5 gleich oder verschieden Bind und WasserBtoff, ein Halogen (F, Cl, Br), einen Alkylreet mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Niedrigalkoxyrest, eine Methylendioxygruppe oder einen Nitroreet und R einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest sit 1 bis 6 Kohlenetoffatomen bedeuten.2. Säureadditionasalze dar Verbindungen nach Anspruch 1.3. 4-(01nnamoyl)-l-(äthoxycarbonylmethyl)-piperaBin.4. 4-.(4'-Methoiyoinnamoyl)-l-(äthoiycarbonylfflethyl)-pipera*in.5· 4-(3', 4l-Bimethoxycinnamoyl)~l-(äthoxycarbonylmethyl)-piperasin.6· 4-(3% 41» S'piperaein, dessen Hydrochiorid und dessen Haleat.- 14 -1 09887/19547. 4-(3'i 4' piperazinβ. 4-(4·-Chlorcinnamoyl)-1-(äthoxycarbonylmethyl)-piperazin.9. 4-(2f, 4I-Dichlorcinnamoyl)-l-(äthoxycarbonylmetliyl)-piperasiii.10. 4-(4 · -Huoroinnamoyl >-l- (äthoxyearhciiyl™e thyl) - piperazin.11. 4-(4'-Nitrocinnajnoyl)-l-(äthoxycarl3Oijylmethyl)-piperft»lix· m12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Seter der 1-Piperazinoessigsäure mit der Formel (2)ES \ - CH2 - COOR (2)mit einem Säurehaiogenid der Formel (5) R2R1CH - CO - Hal(3)wobei Rt R1, R2* R«» Ώ* und Rc die oben angegebene Bedeutung besitzen und Hai ein Halogen darstellt, in Gegenwart eines alkalischen Agens, wie Natriumcarbonat, Natronlauge oder Pyridin, das in der Lage ist, sich mit der im Verlauf der Reaktion gebildeten Halogenwasserstoffsäure zu vereini-- 15 -109887/1954gen, und vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Benzol, umsetzt, wobei die Semperatur im Bereich ' zwischen Umgebungstemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsmediums liegt.13. Verfahren zur Herstellung der Säureadditionsealee der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet» daß man die Verbindungen gemäß Anspruch 1 mit einer anorganischen oder organischen Säure umsetzt.- 16 -109887/1954BAD ORJGINVM.
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