DE2316881A1

DE2316881A1 - Biologisch aktive verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate

Info

Publication number: DE2316881A1
Application number: DE2316881A
Authority: DE
Inventors: Kurt Engel; David Edward Thorne
Original assignee: Beecham Group PLC
Current assignee: Beecham Group PLC
Priority date: 1972-04-04
Filing date: 1973-04-04
Publication date: 1973-10-11
Also published as: RO63069A; ZA731853B; JPS49100091A; CH576961A5; NL7304610A; CA999868A; FR2182933A1; HU165731B; ATA286773A; ES413279A1; PL96043B1; IE37412B1; BE797715A; BG20352A3; AT339301B; IL41825A; FR2182933B1; IE37412L; IL41825A0; RO62274A

Description

Prioritätί A- April 1972, GroRBbritannieu, ITr. 15 280/72

Die Erfindung "betrifft Verbindungen, die. hypofilyl-cärnische Aktivität beiiitzen und zur Behandlung von hyporglykäni-sche-n Zuständen, vie Dlabetcc mellitus, · geeignet sind, ein Verfahren zu ihr ei* Herstellung uud diese Verbindunpen enthaltende Arzneipräparate.

Zur Zeit "beruht" die antidiabetisciie Therapie auf der Verabreichung von entweder SuIfonylharristoff- oder Biguariid-Verbiridungen." 8ul\Oiiylharnstoff-Verbindungen setzen Insulin aus dem Pankreas frei, Biguanidverbindungen hemmen die Glukose-Aufnähme aus dem Dünndarm und die Gluloneogenese in der Leber und erhöhen unter gewissen Bedingungen die periphere Glukose-Verwertung .

309841/1168 OKüMAL IHSrüCTED-

Es wurde mm festgestellt, dass eine Anzahl von basischen /ithe3"n zur Behandlung des Diabetes mellitus gegenüber den. bisher erhältlichen Sulfonylharnstoff- und 'Biguanid-Verbindungen Vorteile haben. Vorversuche haben gezeigt, dass diese basischen Äther bei mit Alloxan behandelten Mäusen eine hypoglykanische '. Aktivität haben. Weitere Versuche mit normalen Hausen und an-

deren Tieren, wie Ratten, Meerschweinehen und Totenkopfäffchen, bestätigen diese Vorverauche.

Gegenstand der Erfindung sind somit Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder· (II) sowie deren Säureadditionssalze, ·

A - Py

in denen Py einen gegebenenfalls substituierten 2-, 3- oder 4-Pyridylrest, einen N-oxydierten oder quartären Pyridylrest und. A einen Rest der Formeln (IIIA), (IIIB) oder (HIC) bedeutet^

4- ALK-O -l·- -f- O-ALK ~]~ -[-τAIK-O-ALK -}— (ΙΙΙΛ) (IIIB) . (IIIC)

in denen ALK einen geradkettigen oder versv/eigten Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R^ eine Carboxylgruppe oder

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ORIGINAL INSPECTED

- — 3 —

eine Gruppe dars-fcellt, die im menschlichen Körper la eine Carboxyl- oder Acylgruppe umgewandelt wird, P^₁ R-* und R. je ein Wasserstoffatosi, eine Carboxylgruppe, ein? Gruppe, die im menschlichen Körper in eine Carboxylgruppe umgewandelt wird, eine Acyl-, gegebenenfalls veresterte Hydroxyl-, Nitro- oder Aminogruppe, einen Alkoxy-, Ary!alkoxy- ode-r Aryloxyrest odex' ein Halogenatoia bedeuten, mit der MassgaLe, dass R. Tee ine Methyl-, Cyan- oder Methoxycarbonylgruppe sein kann, v/enn Py ein 2-I^ridyl- oder 5-Äthylpyrid-2-yl-Kest, A einen Rest der Formel -^~O-CH₂_7- und R₂, R, und R, je ein Viasserst-off- oder Halogenatoia sind.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln (I) oder (TI), das dadurch gekennzeichnet ist, dass nan eine Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Forrael (V) kondensiert,

(IV) B -. (AtK)-OH HO - (AtK)_1n" -Py (V)

in denen α und m je den liert 0 oder 1 haben, vorausgesetzt n+m / 0, AJQK und Vj wie in den Pormeln (I) oder (II) definiert sind und B einen Rest der Formeln (IA) oder (HA) bedeutet,

(IA) (IIA)

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in denen R₁, K₂> ^E~ ^{und E}/ ^{wie in} lOriacl'.(l) oder (II) definiert sind.

Diese Kondensationsreaktion wird mit Hilfe eines Kondensationsraittels, wie einem Carbodiimid, z.B. DieyclohexylcarbodliEnd, oder einem Carbonyldiiioidazol, durchgeführt. Man kann aber auch ein Halogenid, z.B. ein Chlorid oder Broinid, der VerbIn-"dung der.Formel (IY) oder (V) mit eines) Salz, z.B. Kalium- oder ITatriumsalz , der entsprechenden Verbindung der Formel (V) bzw. (IV) umsetzen« Vorzugsweise werden die Substituenten im Phenyl- und/oder Pyridyl'ring tisch der Kupplungsreaktion verändert. Bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (τ) oder (IJ), in denen R-, oder jeder andere Substituent eine ivmid- oder Carboxylgruppe ist, stellt man daher vorzugsweise" z-uerstdie entsprechende Verbindung,■in der R₁ oder jeder andere Substituent eine Carbonsäureestergruppe ist, her und wandelt diese Gruppe dann in eine Carboxyl- oder Amidgruppe in an sich bekannter Viei.se um. Weitere Einzelheiten des erfindungsgemässen-Verfahrens können den Beispielen entnommen werden.

Für die aus der Literatur schon bekannten Verbindungen der -Formel (i) oder (II), in denen Py ein 2-Pyridyl- oder 5-A'tbylpyrid~2-yl-Rest, A eine Gruppe der Formel -/~0-CH₂_/- » R₁ eine Methyl-, Cyan- oder Methoxycarbonylgruppe und Rp, R-, und R, je ein Wasserstoff- oder Halogeuatom sind, ist nur eine insektizide oder fungizide Wirkung beschrieben. Die hypoglykämische Wirkung der Verbindungen der Formeln (I) und (II) ist do.-her neu und überraschend.

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Pur afm Reut ALIC der Formel (IHA), (TIIB) oder (IIIC) ist eine Methylen-, Äthylcti- oder n--propylen-G-ruppe bevorzugt.

Es wurde festgestellt, dass eine M -oxydierte oder quart iiro Pyridylfp uppe die hypoglykanische Aktivität eier Verbindungen der F/or-ael (l) oder (ll) vermindert. Daher wird für Py ein gegebenenfalls substituierter 2~, 3- oder 4-Pyridylrest bevorzugt. Besonders bevorzugt sind 2- und 3-Pyridylreste. Beispiele für geeignete Substituonten sind Halogenatome, niedei^e Alkyl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Ary!alkoxy- oder Acylrcste , Hydroxy-, -Amino-, Nitro- odor Carboxylgruppen oder deren Salz, Ester- oder Amid derivate* Vorzugsweise befinden sieh die Substituenteu des'Pyridj^rlringes in meta- oder para-Stellung zum liest A. Vorzugav/eioe ist der Hing mit Carboxylgruppen oder mit Gruppen, die im menschlichen Körper in eine Carboxyl- oder Acylgruppe übergeführt werden, substituiert. Beispiele für derartige Gruppen sind SaI^e, Ester- oder Araidderivate von Carboxylgruppen, Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynylfeste, insbesondere solche mit einer ungeraden Anzahl von Kühlenstoffatomen, und Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynylreste, die mit einem Alkoxy-, Aryloxy- oder Arylalkoxyrest oder einer gegebenenfalls veresterten Hydroxyl- oder Carboxylgruppe oder deren Salz, Esteroder Amidderivat substituiert sind.

Es wurde festgestellt, dass Substituenten in Stellung 2 des Phenylringes die hypoglykämische Aktivität der erfindungsgemässen Verbindungen vermindern. Daher sind in den Verbindungen der Formel (i) oder (II) IU und E, vorzugsweise Was-

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ORIClIIAt INSPECTED

ser-stoffatoTue.

Die untersuchten Verbindungen sind stark sau^r. Die bevorzug"· ten/Verüiuri'ui'igeu üov/ie deren Säureadöitionssalse haben die Formel (Vl) ·

in der Py ein 2«, 3« oder 4-Pyriclylrest, der ."„gegebenenfalls in meta- oder para-Steilung zur Gruppe. Py~A-Bindung mit einer C&rbuxylgrvippe·oder deren Salz, Ester oder Amid, einem Allcylrest mit einer ungeraden Anzahl an Kohlenstoffatomen oder einen mit einer Carboxylgruppe, deren Salz, Ester oder Air id. substituierten Allcylrest mit einer geraden. Anzahl an Kohlenstoff atomen, substituiert ist, A ein Rest der Formeln (IIIA), (IHB) oder (IHC) bedeutet, .

.-4-0-AIK-J- 4- ALK-O-]- 4- A-DC-O-ALK 4-(HIA) (HIB) (HIC)

in denen ALK ein geradkettiger Alkylrest mit 1 bis 6, insbesondere 1 bis 3 * Kohlenstoffatomen und R und R, ;]e ein Wasserstoff atom oder eine Carboxylgruppe, deren Salz, Ester oder Amid oder ein Alkylrest mit einer ungeraden Anzahl an Kohlenstoffatomen oder ein mit einer Carboxylgruppe, deren Salz,

mit einer geraden Anz&hl_#an Kohlenstoffatomen Ester oder Amid substituierter Alkylrest/ist', wobei mindestens einer der Reste R_& und R-, kein Wasserst off atom ist, mit der

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QfUQlHAL IMSPECTED -

M'cu;sgabe_} class veder R₈ noch E^ eine Methyl- oder l-lethoxycarbony'l gruppe ist, wenn Py ein 2-.pyridyl- oder 5-Xthylpyrid-2-yl-Rest und I. ein Rost der J-or τη el

Folgende Verbindungen sowie deren pharaalcologiscb vertrrigliche Säurt.additiornjsal2:e sind besonders bevorzugt, da ihre liypoßlylcäi-iische Alibivität besonders hoch lot :

4-Mö fchylp}iencc-:y-3'-pyridylraethan 4 -n~Prop;y !phenoxy ~2' -pyrid y line than 4-MethyJ.benayloxy-2 '-pyridyläthan .1 - ( 4~Met'hy Ibenssyl oxy) -'$- (2' -pyridyl) -n-pr opari

4-Garboxypheiiccf.y-2 '-pj^r 4-CarboxyiTi8thylphenoxy--2' -pyriöylmethan 4~Carboxyätbylpheno>:.y-2' -pyrid.yliaethan 4-Carboxyätliyläthylenpheiio:cy-~2' -pyridylne than 4-ß'-Carboxyät}iyl-e,thylphenoxy-2' -pyridylrnethan 4-Carbi.miy3-phenoxy-2 '-pyridyliaethan 4-Carba.inylphenoxy~3^T -pj'ridjrlinethan 4-CarbamyD. phenoxy-4' -pyridyliaetham 4-Garboxyäthy]phenoxy-3'-pyridylnuthan 3- (6-Methyl )-pyridoxy-4' -methyl plienylmethan

3-(6-Methyl)-pyridoxy-4^!-carboxyäthylpheny!methan.

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CFTCi^AL. IKSrEGTED

Zur Herstellung der Säureadditionssalz-e v/erden Säuren verwendet, die nach Umsetzung mit dor freien Base Salze bilden, deren Anion phai'makologisoh "verträglieh ist. Besonders "^ceignet sind anorganische Säuren, wie Salzsäure, Broiiiv/asöwrs'jof f~ säure j Salpetersäure, Phosphorsäure und Schwefelsäure sowie organische Säuren, wie Essig-, Zitronen-, Apfel-, Wein- und Milchsäure. Wird die Verbindung der Formel- (I)"oder (II) in Form ihres SaIg;es verwendet,- so ist der "basische Äther selbst der aktive Atiteil des therapeutisch wirksame*!. Moleküls*. Durch geeignete Wahl des Salzes, der Löslichkeit, -Absorption oder anderen Eigenschaften kann die Verbindung verändert "werden.

V/ie bereits erwähnt, wirken'" die erfindungsgemässeh Verbindungen hypoglykämisch und sind daher aur Behandlung der Diabetes mellitus geeignet. Ein weiterer Vorteil vieler Verbindungen der Formel . (i) oder (II) ist ihre hypolipämische Wirkung. Da erhöhte Serumcholesterin- und triglyceridspiegel bei Diabetes-Patienten oft vorkommen, int diese hypolipäinisclie·. Wirkung sehr erwünscht.

Die Dosis-abhängigen Eigenschaften der erfiudungsgemässcn

Verbindungen sind je nach Verbindung-verschieden. Die aktivste untersuchte Verbindung senkt den Blutzuckerspiegel in normalen und mit Alloxan behandelten Mäusen bei Dosen, von 30 bis 300 mg/kg. Bei Mäusen, Ratten, Meerschweinchen und Totenkopf äff ohen dauert die hypoglykämische Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen im allgemeinen zwischen

2 und 6 Stunden. Im Fall von 4-C^arboxyäthylphenoxy-2^t-pyridyl-

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,VAL SUSPECTED- . . -

raft than ißt ei-: geeigneter Dosi»bereich für den'Menschen, etwa 0,5 Ms :'O mg/kg/Tt¹g, vorzugsweise etv/a. 5 mg/kg/Tag»

Di e uj.'f.vndxin(iGgeri?.r?Gen Verbindungen, insbooondere

4~Carbo"yMtliylpheiioxy-2 ^f-pyridyl riotnaia, wirken auf andere V/eiee als dio Sulfonylharnstoffe,- da sie keiri Insulin freisetzen» V/ie die Biguanide hemmen die Verbindungen der .Formel (l) odei' (II) öle Clukoseaufnähme des Dünndarms; ihre V/irkung auf die periphere Glultosevervi&rtung 1st jedoch therapeutisch zufriedeaüte'Jleucier. Dio bevor rügten Verbindungen der Formel (I) oder (JT) verursachen vermutlich eine geringere Milchsäure-Acidose vmö. auch geringere gastrointestinale Heizungen als die Bigusuide..

Die Erfindung betrifft daher ferner .Arsneipräparate, die durch einen Gehalt an einer Verbindung der Pormel (l) oder (II) als V/irl?:stoff in Kombination nr.it pharjualcologisch. verträglichen ägnrstoffen und/oder Verdümiungsraitteln gekennzeichnet sind.

V/ie üblich v/erden diese Arisneipräpai^ate von einer geschriebenen oder gedruckten Verordnung oder Beschreibung zur Verwendung dieses Blutzucker öeukeuden Mittels begleitet.

Zur ICoufektionierung der Arzneipräparate werden die erfindungsgemässüh ' Verbindungen einem pharmakologisch verträglichen Trägerstoff, einem Getränk oder einem Nahrungsmittel einverleibt. Die Arzneipräparate können in Form von Tabletten, Lutschtabletten, Pulver, Kapseln, Brei, Pastillen oder Bonbons konfektioniert werden. Die Yfahl des Trägermittels

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richtet sich nach den gewünschten Eigenscha.ften des Arzneipräparates. In f c-uten-Arsneipräparaten werden als Trägermittel Magnesium sal κ κ, -Stärke, Lactose, Tails: oder Kreide /verwendet» Die Arsiieipräparate können aber auchin Form einer leicht verdaulichen -Kapsel , z.B. oiriGr Gelatine kapsel, die die erfin— duiigsgeriiäsöe Verbindung enthält, vorliegen,» Auch

ein Sirup, eine Lösung oder eine Süß pens ion ist geeignet.. Spezielle Beispiele für flüssige pharmakologisch verträgliche Verdünnungsmittel sind Äthylalkohol, Glycerin, Natriumchloridlösimg und Wasser, die gegebenenfalls herkömmliche Duft- oder Farbstoffe enthalten können. Die erfindungsgeaäss« Verbindung kann auch' in ein Nahrungsmittel, 2.B. in einen Keks, einverleibt werden. " .

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1 4-Carboxyäthylphenoxy-2' -pyridylmethan .'

17,5 g 2-Hydroxymethylpyridin in 80 ml Äthylacetat werden bei O⁰C unter Rühren mit 15 g Phosphoroxychlorid versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde im Wasserbad erhitzt und dann 5 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert,. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und"'die Lösung mit Fatriumcarbonatlösung alkalisch gemacht. Es bildet sich ein Öl, das mit Äther extrahiert wird. Die Ätherextrakte werden zweimal mit Wasser ge-, waschen und über'MgS0« getrocknet. Das Lösungsmittel wird wie-

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dc rum aMestilliert -und der Rückstand fraktionierte Man erhält 14 »5 6 (71 Prozent der Theorie) 2-Ohlorraethylpyridiu. Ein ρ Lösung von 2,B g 'Natrium in 100 ml Ätb&uol wird sunächot mit

-ilthV-Lr-'rtcr
Ig₅T. j.; .4-H?/cirox7/biiii^-Oi.-Kriure/ in 100 ml Äthanol und dann mit 15,0 g 2--Chloriaethylpyridin verseta+-; das Gemisch wird 4 Stunden απ Rückfluss erhitzt, flach dem Abkühlen v/ird das natriumchlorid abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der verbleibende Feststoff wird aus Äthanol umkribtallisiert. Man erhält 16,7 g (55 Prozent der üLeorio) der gewünschten Verbindung, Fp. 78 C.

Gemäss Beispiel l, d.h. Reaktion des Ijatrrumsalzes eines geeigneten Pyridinderivate) mit dem Chlorid eines geeigneten

-säur'-fjotf:r

Hydroxybenzoe/ , v/erden die in der nach stehend en Tabelle aufgeführten Verbindungen JTr. 1 bis 11, 15, 16, 18, 20, 22, 23, ?b, 28, 35 und 42 hergestellt. Die Struktur der Verbindungen v/ird

durch Ele1nentara.nal3rof.nis IR- und EMR-Spektren bestätigt. IR Tni&x (KBr): ?991, 1710, 1270, 768 cd"¹.

mi-J'.-l,?! d (J, ^Ji Hz, 1 arorpatlöchec Proton); 1,9-3 H. (7 χ aromatische Protonen); 4,75 S (CH_p); 5,65 q (J, 8 Hz, ); S.6h t (J, 8 Hz., 0-

B c i s ρ 1 e 1 2

.2,0 g der gemäss Beispiel 1 hergestellten Verbindung v/erden mit 50 ml einer 20prozentigen Natriumlauge 4 Stunden am RückfluRij erhitzt. Dann vfird "die Lösung abgekühlt und mit Eisessig angesäuert. Der sich abscheidende Feststoff wird abfiltriert, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 1,6 g (90 Prozent der Theorie) der gewünschten Verbindung, Fp.2i4°C.

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C.TC.:,\\M INSPECTED

G em üs s Beispiel-2, d.h. alkalische Hydrolyse eines geeigneten. Äthyl ester s, werden die Verbindungen Wr. 19, 24-,. 25 und 27 hergestellt. Auch hier wird die Struktur durch -Elemeataraaa-

lysen, IR- und !Tlili-Spektron bestätigt.

IR >rr^>: (Kßr)i -1690, l600, 1 ?bO, 768 c?r~^]. ,· / NrIR Tf(CO^j₂SOj-.-I₁ ^ c, (J, 4 H^ 1 aromatische;; Proton)? 2~} M (7 x aromatische protonen^; 4,75 S '(CH₀).

Bei s ρ i e 1 5

3--(6-Kethyl )-pyridoxy-4-tolylmethan

Eine Lösung von 1,2 g itfatriujn. in Äthanol v/ird nacheinander mit 5>5- g ^-Hydroxy-ö-methylpyridiu in 1^0 ml J';Iiano-l und 7 _s V g p-Äthylbenzyl chlor id. versetat", und dan Gemisch v/ird .5 Stuaden am RückfluBB erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das natriumchlorid abfiltriert und ds.s Lösungemittel unter vermindertem Drack. abdestilliert. Der verbleibende Peststoff v/ix^d aus Äthanol uiakristallisiert. Man erhält 4,6 g (42 Prozent der Theorie) der

gewünschten Verbindung, Fp. 71 C- -

Gem äs s Beispiel 3 v/erden die Verbindungen Hr. 36 und. 37 hergestellt. Die Struktur wird durch Elementaranalysen-, IR-- und

'BMR-Spektren bestätigt. ' '

IR VinaK (KBr).: 2920, 1255, 1010, 810 cm™¹.

NMR T^-(CD₅Cl^): .-1,75 d ('J, ;j> Hz, 1 aromatisches. Proton); 2,58 2,97 M (6 χ aromatische Protonen); 4,88 S (CH_Q>j 5.60 q (J, 8 Hz, -OCH₂CHO; 7,50 S (CH,); 8,62 t (J",^8 Hk/ 0-CH₂-CH₃).

B e i s ρ i e 1 i\

^S C a r b aiTi.y 1 ph en οχ ν -2' - pyrj 07 Lttc than--hydrnchlo r id

13 ,7 g 4-Ilydroxvbenzamid werden in 150 ml 2 ,3 g/Natrium ent-- -haltendein Isopropylalkohol bei 6O⁰C gelöst. Dann wird die Lösung mit 14,0 g 2-Picolylchlorid versetzt, und das Gemisch

tehen gelasse 0 9 8 4 1/116

5 Stunden bei 100⁰C stehen gelassen. Danach wird das Lösungs-

mittel abdßstiliiert und der· Rückstand in Äthanol gelöst. Die vnlik-3;'.chcn Stoffe werden abfiltrlert, der Alkohol wird abf ii'ti.Lpit _t T)s r verbleibende Rückstand wird in 2a Sal a säure £.;-'?löet UYi-'ΐ ekle Löf:uug mit Bolakohle entfärbt. /inuohliGDöend v/ird clic L';^;"ung aur Trockene oingodainpft, der Rückstand wird κv.'eriKiUl auu Äthanol umkristal'l isiert. Mau erhält 17,8 g (67-5 Probat der Theorie) der gewünnchteu Verbindung, Pp, ?0C bis 210⁰C.

Coiüäoü Beispiel 4 v^erden die Verbindungen Nr₀ 30 und 31'hergestellt. Die Struktur wird durch ElemeutaranalyBen, IR-- und IiK[I- Opel'tren bestätigt.

• Beispiel 5

3,0 g der- gemäss Beispiel 1 erhalteneu Verbindung und 10 ral Hydrasinhydrat werden auDämmen mit 20 ml- Äthanol am Rückfluss erhitzt. Die lieisse Lösung wird filtriert und abgekühlt. Per sich abscheidende Feststoff wird abfiltriert, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 2,0 g (71 Prozent der Theorie) der gewünschten Verbindung, Pp. 185 bis 186⁰O.

IR ymax. (KBr): 3360, 1620, I6OO, ?60 cm"¹.

WiJi ΊΓ{CD,)_oS07: -0,^}4 S (NII), 1,37 d (J, ²I Hz, 1 aromatisches

Protojt^; 2,1-3 M (Γχ aronu'--tische Protonen); 4,75 S (CH₂)j . 5,55 S (NH₂).

Beispiel β 4-( 1 -£~^>»5-Dimethylpyraζol^-cg^ony lphenoxy-2 ' ~pyridylmetjian

3,58 g der gemäss Beispiel 5 hergestellten Verbindung und 1,5 ml Acetylaceton werden zusammen in 100 ml Äthanol 3 Stunden am Rückfluss erhitzt. Danach wird die Lösung zur Trockene

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:. ι*-- 231688 T ■■;

eingedampft und -d-:--r RUrtKstand aus Fetrolätaer (Siedebereich 60 bis 80°C) umkristalliKicrt;, iian erhält' 1,26 π (?δ Prozent der■ Thεc-rie) cer gewünvobten Verbindung,, Fp, '106"C.

IR ^sx (KBr) r 1700, 15*5, 926. 7S8 c^^] _r

Ki-fR"OTCDCl-,/: -l,^-:':,07 Π (8 χ ^r >ηatU;ehe Proton?*); 3*9ö Ä (CH).;

B e i s ρ i e 1 7 4-(Äthoxyhippuryl o?.y )-2"♦ -pyridy'lm_eth.au

3,5 g GlyciuaLliylester-hydroclilorld werden in 75 ml Dioiiloriaetliarji suspendiert, 3 »4 ml Triäthylanrin v/erdeii ixinzugegeben _f und das Gemisch w L·. ^ 5 Minuten "gerührt. Danach wird das Gemisch filtriert und mit 5,7 g der gemäss Beispiel 2 erhaltenen Verbindung aowio 5,1 g Dicycloheii.ylcarbo&limid .versetzt. Das Gemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Unlösliche Stoffe v/erden dann abftitriert, die Lösirag wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Äthanol um-"kristallisiert. Man erhält 3»5 g (49 Prozent der Theorie) dor

gewünschten. Verbindung, Pp. 107 bis 1O8°C.

IR %ay, (KEr): 3275, 2900, 17^0, 1500, 855, 772 cm"¹. NMR T/XCTiJ) ₂S0 JΊ -1,35-3 M (8 χ aromatische -Protonen); 4,75 S (CH₂); 5,87 q (J, 8 Hz, 0-CH₂-CH₅); NH überlappt in q bei

₅ 5,87^; 6,72 S (CH₀); 8,8 t (J, 8 Hz,. 0-CH₀CH,.).

Beispiels 3~ (-6-HeJAyjO^y^

23,68 g p-Toluylsäure-äthylester, 23,5 g N.-Bromsucciriimid und 0,05 g O^-Azobutyronitril werden -zusammen in- Tetx-achlorkohlenstoff 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt, der Peststoff abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Man erhält 36,05 g P-Carboxyäthylbenzylbrornid. Davon werden 13,7 g einer Lösung von 6,2 g 3-Hydroxy~6-ir,ethylpyridin in 130 ml 1,3 g Natrium enthaltendem Äthanol hinzu-

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Ort!G:?IAL INSPECTED- .

■ - 15 -

f-.ogeben^ die LöEmug v/ird 3 Stunden .am Rüclrfru&s erhitzt* Bach dem Abkühlen vird des Natriumchlorid abfiltriert, die Lösung sur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Petrolfctlier (Siedebereicii 60 bis BO C) umkrist&lliBi ©j?t. Man erhält οϊ'^Λ' G (53 Prozent dor Theorie) dca? gr.vmnochten Verbindung, Ppc 61⁰C.

Bei.spiel 9 sy"1-Ojc.Y )-2-(2^l -pyridyl^-.Hljaan

13,0 g 2-(2-Hydroxyätbyl)-pyridin v/erdcn in 50 ml ?_f3 g Hs-trium enthaltendeia t-lethan gelöst und die Lösung unter vermindert οία Drude zur Trocliene eitigedampft. Das erhaltene Hatrium- sajζ wird in 50 ml Toluol suspendiert« Nach Zugabe von 24,0 g ^■-Brom-p-r-xylol v/ird dan Gemisch 5 Stvmden s.uf 100⁰C" erhitzt« Die Lösung wird abgekühlt, der Peststoff abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Dr-uct entfernt. Der Rückstand wird in 2n Salzsäure gelöst und mit Äthylacetat extrahiert. Die v/ässrige Phase wird mit Kaiiumcärbouatlösung alkalisch gemacht und mit iithylacetat extrahiert. Die AthylacetatpViase wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Rückstand v/ird unter vermindertem Druck destillierte Man erhält 3,0 g (14,8 Prozent der Theorie) der gewünschten Verbindung, Kp. 115 bis 118°C bei 0,15 mm.

Nach dem Verfahren von Beispiel 9 werden die Verbindungen Fr. 12 und 14 hergestellt. Die Struktur v/ird durch Elementaranalysen, IK- und WMi-Spektren bestätigt.

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_CRi««i£A. INSPECTED

Vmax (KBr)- 2.86ol 1593* 1095, 805, 755 cm""¹.

MM« J^(CDCI-.): -1,52 ύ (J₁. 4 Hz, 1 aromatisches Proton) 2.4-3,1 M - (7 x aromatische Protonen),· 5,55 S (CK₂.); 6,15 t (J, 7 Hz, -CH₂-CH₂.).; 6,9 t (J, 7 Hz, -CH₂CIi₂-); 7,75 3 (CH^>.

Elemen taranalyse;

C % ■ - H $ N ^

ber.: 79,29 7,48 6,17

gef·.: "78,62-..- '7,4o 5,60

gef..: 78,46 7,59 5,97

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Beispiel 10 4-Methylphonoyy-2^f - py r i d y line than-N~ ο x i^hyj r ο ohl_qrj_d_

5,Og 4-Methylphenoxy-2^l-pyridylmethan werden in 10 ml Essigsäure und 3,8 ml 30pjCOzentigem Wasserstoffperoxid suspendiert. Die Lösung wird ?4 Stunden auf 70°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Festetoff abfiltriert, mit Essigsäure gewaschen und nach Zugabe von Äther aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 5,5 g (87 Prozent der Theorie), der gewünschten Verbindung, Fp. 126 bis 127⁰C. . ·

"Beispiel 11

4-Methylphenoxy-1'-methylencarboxyäthyl~pyridinium-2'-ylmethanbromid

1,9 g 4-Methylphenoxy-2^l~pyridylmethan und 1,7 g Äthylbromacetat werden 4 Stunden bei 80⁰C in 20 ml Nitropropan erhitzt. Danach wird die Lösung abgekühlt und filtriert, der Feststoff wird mit Äther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält' 2,3 g (63 Prozent der Theorie) der gewünschten Verbindung, Fp. 187 bis 192⁰C. ■

Tabelle I enthält Daten über die Struktur und die hypoglykä- mische Wirkung einer repräsentativen Anzahl von Verbindungen. Die hypoglykämische Wirkung wurde an mit Alloxan behandelten.

ι '

Mäusen bestimmt. Die aufgeführten Werte wurden durch Messen der Blutzuckersenkung nach intraperitonealer Verabreichung einer 300 mg/kg Dosis in Carboxymethylcellulose festgelegt.

309841/1168 . ..

BewertungBSchlüssel

< 5 /α	■ 3	= 25	- 40
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= 15 - 25 Io			- ■

309841/1168

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Verbindung

Py

Hypoglykanische Wirkung

3-Methylphe:noxy-2'-pyridylmeth.an hydrochloric!

-OGK₂-

H · 2-Pyridyl

4-MethylpherLoxy~

2'-pyridylmethan- -OGH₂- OH₃ hydrochlorid

H 2-Pyridyl

3	4-Methylphencxy- 3'-pyridylmethan	-OCH₂-	GH₃	■ H	H	H	E	3-Pyridyl	4	. _
4	4-Methylphenoxy- 4'-pyridylmethan	-OCH₂-	CH^	■ H	H	H	H	4-Pyridyl	2	OO
5	4-1thylphenoxy- 2' -pyridylinethan	-OGH₂-	CH₃	H	H	H	H	2-Pyridyl	1

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309841/1 168

Tabelle I - Fortsetzung

Verbindung

Py

Hypoglykä

mische

Wirkung

4-Carboxyathylen-

■-'■ phenOxy-2' -pyridyl ' methan ', :

OCKo- -CH=GH-OO₀H H* H ■ H K , 2-PyridyI

·26 4-Carböxyäth.yläthylenphenpxy-
; a'-pyridylae-chan.

■> 27 4-ß-Car"bOxyätliyl-

-* ■■. phenoxy¹-?-¹ -pyridyl-

^ -. methan ' , \ ■

OCH₂- -CH=CH-CO₂C₂H₅H:' H 2-?yridy.l

OCH₂-

CH₂CH₂CO₂E

H 2-Pyridyl

co 28- 4-•ß-Oar'boxyäthyl-

äthylphenoxy-2'- ·. ,. pyridy-ljne-than

00Hg-¹^-OH₉CK₂OQ₂O₂Hr-E HH

H 2-Pyridyl

■ 4-CarToainylphenoxy 2' -pyri.yylinethan-,

.-.. hyd-rochlorid ■ . ..■■

OCH₂- -CONH₂

H- .H H 2-Pyridyl

4-Carbanylphenoxv 3' -pyridyl-iethp.n.

OCH₂-

-CONH

H , 2-Pyridyl

Tabelle I - Fortsetzung;

Verbindung

R^!

4-CarbarcyIphenoxy-4'idlth

pyy hydrochlorid

-OGH₂-

-00IiH

Z-

4-(A"thoxyhippuryl~ methan

OCH₀- 0Hp₅

(m· lim ff.

*^ 33 4- (1 -β* 5-Dinotliyl-Γ* pyraisolT^oarlionyl«-

phenoxy-2'-pyridyl methan

-OCH₂-

2-r'71-icSyl

2-Iyrictyl

4-CarbonylhyüraE-ino-phenoxy-2'-pyridylmethan

-OCH₂-

O It

-C-NKNH,

2-

H H · pyridyl

3-Oarboxyäthylphenoxy-4'-pyrid- y!methan

-OCH₀-

4-

H ti Pyridyl

co "cn

36

. Verbindung

Tabelle

Ι

- Fort

setzung

R²

H

R⁵

- So

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* .^"

37

2-Pyrid oxy-4'-
tolylnethan

A

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.H ■

Py

Hypoglyka
nische
V/irkung

ZZ
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3-Pyridoxy-4'-
tolylmethan

-CH₂O-

H

2-Pyridyl

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H
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-CH₂Ο

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2-Pyriajl

3 ■■ · .

■^ 38 3-(6-Methyl)-

o> pyridoxy-4'-

oo tolylsiethan

-CH₂O-

3-.(6-Methyl)-pyrido2cy-4'-carboxyäthylplienylinethan

-CH₂O-

CO₂C₂H₅

Ii

' 4-Methylphenoxy-2'-pyridylmethan-. N-oxid-hydrochlorid -OCH₀-,

CH

fl J

O) CO OO

4-Methylphenoxy-1 ' -r.ethylencarb-· oxyäthyl-pyridiniuni-2 '-ylid

-OCHo-

CE,

3r CHgC02C2J

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Anwendungsbeispiel ■

äug der vorstehenden Tabelle wurden eine. Reihe von VerVindüngen ausgewählt, im die hypoglyfcamisehe v/irlcung bei uurnalcu Mäusen festzustellen. Die Verbindungen wurden- entweder oral " oder intraperitoneal verabreicht«. G-leichseitig wurde die Scxi-.zität bestimmt* Bei den ausgesuchten Verbindungen·handelt es sich um die Verbindungen Fr, 2, 3, 6, 8, 11 , 16, 19, 2o, 21, 32, 38 und 42.

Nach Überprüfung der mit diesen Verbindungen erhielten Krgebnisse wurde die Verbindung Nr. 21 (4— Carboxyäthy] phGiioxy-2 ·- pyridylmethanj für weitere Bestimmungen ausgewählt. Biese Verbindung zeichnet sich durch gerrtige orale Toxisitä/t aus und hat schon bei geringen. Dosen eine gute hypoglyltämische Wirkung, d.h., die \^erbirtdung v/eist einen ausgezeichneten therapeutischen Index auf. Weitere biologische Daten über diese Verbindung sind in Tabelle II zusammengefasst.

ORKSKAL .K8PKIH) . 309 841/1168

Taliello II

Q!:ler· 'Dosis "verabreä--

!lit AlXo;-:un intraperi-

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'iüuGf.: 300 oral 50

300 oral 32

LiOl Jliäl C;	300 ·	■	100	oral	64	Wieder	2
	250			do
aohx-iQJ nchen		oral	30		1
So ten):: C]-f ~		oral	25		hol'iir-'
äffeher				sis
3unci Lii^n;^!:J.ü)

309841/1168

ORlGiMAL !NSPECTED

Claims

in denen I³Y einen gegebenenfalls substituierten 2-, 3~ oder 4-Pyridylrest,. einen !-oxidierten" oder quartär en 3?yridyl~ rest und A einen Rest der Formel (HlA)₅ (IUB) oder (IHC) bedeutet '

4-ALK-O-J- -f- O-ALK ·-]- -f-ALK-O-'ALK-J-(IHA) (HID) (.11IC)

in denen AlK einen geradkettigen oder verzv;eigten Alkylenrest mit 1 bio 6 Kohlenstoffatomen, R^ eine Carboxylgruppe oder eine Gruppe darstellt, die im menschllclien Körper in eine Carboxyl- oder Aeylgruppe umgewandelt v/ird,.Rp, R₇ und R. je ein Wasserstoffatom, eine Carboxylgruppe, eine Gruppe, die im menschlichen Körper in eine Carboxylgruppe umgewandelt wird, eine Acyl-, gegebenenfalls veresterte Hydroxyl·-, Nitro- oder Aminogruppe, einen Alkoxy-, Aryl-

309841/1 168

ORIGINAL INSPECTED' "

o^ä¹™ oder -Aryj-oxyrefci; oöcr ein Hs-logenatoM bedeuten, mit der Massgalie, dass S. lc eine Methyl-, Cyan- oder. Kethoxycarbonyl gruppe sein ka\m, wenn Py eiu 2-Fyx-idylodor 5-Äthylpyrid-2-yl-Eeßt, A ein Best der Formel -^""0-CHg_-T"- wad Rg, R und R* je ein Wasserstoff- oder Ralogena-fcom sind*

2» Verbindungen nach Anspruch 1 der Fcu'f.e.-l (Vl) sovJ.e deren S Mure ad αχ

in der Py ein 2-, ;>- oder ^-Pyrirjyj.reöt, öer gegebenenfal.lr; In insta- oder paca-St'.illung au? Gruppe Py-A-Binrlung reit fcinör Carboxylgruppe odor deren S&lz, Euter oder Amid» einem Alkylrt^st mit einer ungeraden Anzahl an Kohlenntoffätonien oder einen mit einer Carboxy .!gruppe, deren Salz, lister oder Anvid substituierten Alkylrest mit einer ; geradfixi Anzahl an Kohlonntoi'fatomen, substituiert ist, A ein Rest der Formeln (ΙΙΪΛ), (ΙΙΪΒ) oder (IIIC) bedeutet,

4-0-ΛΙΚ-^- -{- ALK--0 4- Hr AIJC-Q-ALK "3-■

(UTA) (IXIB) (IIIC)

in dr.non ALK ein geradkettig^r Alkylrcst mit 1 bis 6, ins-· besondere 1 bi.s ?j, Kohlc-nstOffe-tomen und R_ und R, je ein

to!:· oder eins Carboxylgruppe, deren Salz, Ester oder Amid oder ein Alkylrest mit einer ungeraden

Anzahl an Kohlenstoffatomen oder ein mit einer Carboxyl-309841/1168 "

ORIGINAL iNSFEGTED

gruppe, deren Salz, Enter od^r Amid substituierter Alkylrent mit einer gc-rnden". Arizehl an Kohlenstoffatonien ist, wobei mindestens einer dor Reste R und R₁ kein Wassere to:'T-atom ist, mit aer Με angabe, dass υeder R noch K cine

et D

Methyl-" oder Methoxycarbony!gruppe" ist, vie.nn ~-"v" ein 2-Pyridyl- oder 5~Sthylpyrid"2-yl-Rer.t und A cj.n Rost der Formel ~Ip-OlI₀J --' ist.

3. 4~Methylrherjoxy-3' -pyridylrnothan ' .

4. 4-n-PropyIph enoxy-2'-pyridy1me than .

5. ^-Methylbenzyloxy-S'-pyridj'lfithan . ". "

6. ]- (^-Methylbonzyloxy)-3-(2'-pyridyl)~n-propan 7» A-Hydroxyiiieth^Lphenoxy-^¹ ~pj?ridy Im ethan

•8,- ^-Carbox-yphenoxy-^^-pyridvlrnethaii

9. ^-Carboxyrnsthylphcnoxy-2' -pyrldylmethan

10. 4-Carboxyäthylphenoxy-2^t-pyridy!methan

11. 4-Carbo>r/äthyl-äthylenpbeno;.:y-2' -pyridylmethan

12. 4-ß-Carboxyäthyl-äthylpheriGxy-2^T -pyridylmethan 15. 4-Carbamylphenoxy-2^I-pyridylrnethan

14. 4-Carbainylphenoxy-."5' -pyridylmethan

15, 4-Carbamylphenoxy«4⁽-pyridylmethan

36. 4-Carboxyäthylphenoxy-3'-pyridylmethan

Ι?· 3-(6-Methyl)-pyridoxy--4'-methylphenylmethan

l8. 3-(6-Methyl)-pyridoxy~4^I -car'boxyäthylpheny!methan

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ORlOf^AL IMSPECTED"

19« Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach -AJ^pi'Uch 1 bio l8, dadurch g e k c η η s c lehne t,

dans man eine Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung üer Formel (V) kondensiert. ·

B-(ALK)_n-OH H0-(ALK)_m-Py (IV) . -(V)

in denen η und ni je den Wert 0 oder 1 haben, vorausgesetzt nun / ο, ALK und Py wie in Formel (-1) oder (II) definiert sind und B einen Rest der Formel (IA.) oder (UA) bedeutet-,

(IA) . (ILA)

in denen R₁, R₂, R, und R. wie in Formel (l) oder (II) definiert sind=

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ORlGlHAt lf4SFEGTED

20. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, da.GS man in Gegeuv/art von Carbodiiniid oder Carbonyldiimidazol kondensiert·

21. Verfahren nach Anspruch 1 und 2_} dadurch gekennzeichnet» dass man ein Halogenid, vorzugsweise ein Chlorid oder Bromid,' einer Verbindung der Forraol (IV) oder (V) mit einem Salz, vorzugsweise einem ITa tr ium-- odei^ Kaliumsalz, der entsprechenden Verbindung der I'ormel (V) bzw.. ( IV)

22. Arzneipräparat-,'gej-iennseichnet durch einen Gehalt a.n einer Verbindung . nach Anspruch . 1 als Wirkstoff in Korabination mit pha'rmakologisch verträglichen TrägerBtoffen und/oder Verdünnungsmitteln..

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ORIGINAL lh4SPECTED'