DE3310584C2 - - Google Patents

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DE3310584C2
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Description

Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Patentansprüche.
Die eigene US-PS 41 23 530 beschreibt neue Piperazinderivate und deren Homologe der allgemeinen Formel worin R Wasserstoff, eine C₁-C₆-Alkylgruppe oder eine C₁-C₃- Hydroxyalkylgruppe ist und R₁ eine der folgenden Gruppen ist: Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert, Phenyl, gegebenenfalls substituiert, Norbornyl, Bornyl oder Cinnamyl,
XWasserstoff oder Methyl, n2 oder 3 und m1, 2 oder 3 ist.
Zwei der Verbindungen der Formel (II) haben sich als unter pharmakologischem Gesichtspunkt besonders brauchbar erwiesen, da sie eine beträchtliche antisekretorische und Antigeschwüraktivität bieten. Es sind N-Cyclohexyl-1-piperazinylacetamid und N-4-Methylcyclohexyl- 1-piperazinylacetamid.
Die Verbindungen der oben erwähnten US-PS können jedoch nicht in allen pharmazeutischen Formen angewandt werden, und zwar aufgrund ihrer hohen Basizität.
Auch die anorganischen und organischen Säure-Salze, die gewöhnlich in der pharmazeutischen Industrie eingesetzt werden, können nicht in allen pharmazeutischen Formen angewandt werden, mit Ausnahme des Monohydrochlorids, das jedoch bemerkenswerte Herstellungsprobleme bietet, da u. a. eine von disubstituiertem Produkt freie N- Cyclohexylpiperazinylacetamid-Base verwendet werden muß.
Organometall-Anionen, wie sie sich durch Kombinieren von Aluminiumhydroxid mit α-Hydroxycarbonsäuren ableiten, sind aus der technischen Literatur bereits bekannt. Im allgemeinen werden sie durch Salzbildung mit Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan (THAM, auch als TRIS-Puffer bezeichnet), kombiniert. TRIS-Puffer ist eine organische Base mit Puffer-Vermögen, die jedoch keinerlei pharmakologische Eigenschaft systematischen Charakters besitzt.
Es sind auch bereits Puffermittel bekannt. So ist in "MARTINDALE, The Extra Pharmacopoeia" von The Pharmaceutical Press, 21. Auflage von 1982, Seite 73, rechte Spalte, Absatz 3 und 4 von unten eine pharmazeutische Zubereitung mit dem Freinamen "Magaldrat" aus getrocknetem Aluminiumhydroxid und Magnesiumhydroxid beschrieben.
Aus der "Gaz. Med. It." 134, 95-102 (1975) ist Tris-(hydroxymethyl)- aminomethangluconat-dihydroxyaluminat mit Pufferwirkung bekannt, die im folgenden abgekürzt als "Tris" bezeichnet ist.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, verbesserte Puffermittel zu schaffen.
Diese Aufgabe wird durch das Komplexsalz des Anspruches 1 gelöst.
Das erfindungsgemäße Komplexsalz ist eine puffernde, sekrethemmende Verbindung mit Antiulucus-Wirkung. Es ist voll wasserlöslich. Seine Summenformel ist C₁₈H₃₆AlN₃O₁₀, sein Molekulargewicht beträgt 480,461.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird im folgenden Beispiel im einzelnen angegeben. Es läuft kontinuierlich ohne Isolierung der Zwischenstufen in praktisch quantitativer Ausbeute ab.
Beispiel 1
In einen mit einem Heizmantel, Thermometer, Rückflußkühler mit Sammelkopf für das Destillat und Rührer ausgestatteten 5-l-Reaktor werden 329,5 g einer 50 (Gew.-/Gew.-) prozentigen wäßrigen Lösung von C. P. Gluconsäure (MG 196,16; 0,840 Mol) gebracht, und dann werden nach Verdünnen mit 480 ml Wasser 175,07 g 98%iges Aluminiumisopropylat (entsprechend 171,57 g 100%ig; MG 204,25; 0,840 Mol) eingeführt und das Gemisch 4 h bei 75°C unter Rühren unter einem Stickstoffstrom erwärmt, um die Bestandteile vollständig zu lösen. Beim Erwärmen erfolgt Sammeln verdünnten Isopropanols. Ist die Umsetzung beendet, wird das Gemisch wieder mit Wasser auf das Ausgangsvolumen gebracht, kann sich auf Raumtemperatur abkühlen, Diatomeenerde (Celite) wird zugesetzt und das anfallende Gemisch filtriert, um kleine suspendierte Teilchen zu entfernen. Eine komplexometrische Titration erfolgt zur Kontrolle des Titers sowie der Ausbeute, die sich als praktisch quantitativ erweist (188,9 g 100%iges Aluminiumgluconat; MG 225,131; 0,839 Mol).
Zur so erhaltenen Lösung wird allmählich unter Kontrolle mit Hilfe eines pH-Meßgeräts eine 10(Gew.-/Vol.-)prozentige wäßrige Lösung sehr reinen N-Cyclohexyl-1-piperazinoacetamids in einer 0,839 Mol äquivalenten Menge gegeben, d. h. 189,05 g 100%ig (MG= 225,3), wobei der pH auf 8,35-8,36 eingestellt wird. Eine vollständige Lösung wird erhalten, die mit einem Sprühtrockner getrocknet wird.
Das trockene Produkt hat einen Titer von 98,5-99% bei einer Ausbeute von 97-98%.
Identifizierung des erhaltenen Produkts Elementaranalyse
¹³C-NMR, i-Dioxan, Lösungsmittel deuteriertes Wasser, Spektrum total entkoppelt von Wasserstoff, Signale ausgedrückt als δ ppm von Tetramethylsilan (TMS), Gerät: Varian XL 100
183 (COO); 170 (CONH); 77,2 (CHOH in a zum Carbonyl); 74,6 (CHOH in β zum Carbonyl); 70,8 und 69,6 (2 CHOH in γ und δ zum Carbonyl); 62,8 (CH₂OH); 60,3 (COCH₂N); 31,9, 25,0 und 24,5 (CH₂ des Cyclohexan- Rings).
Pufferwirkung
Zu 4,6 g der Probe in einem 1000-ml-Becherglas werden 400 ml 0,015 n HCl gegeben, wobei die Temperatur bei 37°C (Thermostat) gehalten wird. Der pH-Wert wird nach 30 min gemessen, wobei kontrolliert wird, daß er zwischen 4,8 und 5,0 bleibt. Dann wird mit einer Bürette 0,1 n HCl mit einer Geschwindigkeit von 1 ml/min eingebracht, um einen pH von 3,0 einzustellen. Als Mindestmenge müssen 165 ml 0,1 n HCl verbraucht werden.
Pharmako-toxikologische Ergebnisse
Die akute Toxizität des Komplexsalzes des Dihydroxyaluminiumgluconats von N-Cyclohexyl-piperazinoacetamid wird nach dem üblichen pharmakotoxikologischen Test an der Ratte und der Maus oral geprüft, die Ergebnisse finden sich in der foglenden Tabelle.
Tabelle 1
Die Toxizität ist sehr gering, selbst in Relation zu der hohen therapeutischen Dosis, die in diesem Falle erforderlich ist.
Was die pharmakologische Aktivität betrifft, zeigt das erfindungsgemäße Komplexsalz eine neutralisierende Wirkung bei Magenübersäuerung, begleitet von einer antisekretorischen und Antigeschwürwirkung, was durch die ED₅₀-Werte an der Ratte in Erscheinung tritt, wie nachfoglend angegeben.
Pufferwirkung
Ratte, ED₅₀=156 mg/kg os.
Antisekretorische Aktivität
Ratte, ED₅₀=330 mg/kg os.
Die Antigeschwüraktivität wurde an der Ratte für verschiedene Arten von experimentellem Ulcer getestet. Die erhaltenen Werte finden sich in Tabelle 2.
Tabelle 2
Das erfindungsgemäße Komplexsalz kann vorteilhaft als orale pharmazeutische Form, gekennzeichnet durch ein starkes Dispersionsvermögen, besonders Kautabletten mit hohem Zerfallsgrad, und Suspension von Granulaten oder mikroverkapselten Pulvern in inerten, pharmazeutisch annehmbaren Trägern verwendet werden.
Im Falle der vorgenannten speziellen Formen, in denen der disperse Zustand den Kontakt mit der Schleimhaut fördern soll, in der der pH-Anstieg erfolgen soll, kann das Komplexsalz mit den üblichen, pharmazeutisch annehmbaren Hilfsmitteln sowie Aromatisierungs- und Süßungsmitteln zusammengemischt werden.
Der erfindungsgemäß erhaltene Wirkstoff ist brauchbar zur Therapie aller Formen von Magenübersäuerung, wie bei Magen-Darm- Geschwüren, sowie zur Behandlung von Pyrose, Gastralgie und Gastritis.
Eine empfohlene Medikation ist 400 mg, 2-3mal täglich, bis insgesamt 800-1200 mg/Tag.
Zur Demonstration der Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindung gegenüber bekannten Puffermitteln wurden Vergleichsversuche ausgeführt, die im folgenden beschrieben sind.
Vergleichsversuche a. Puffer-Wirkung
Man hat Wistar-Morini Ratten, weiblichen Geschlechts, mit einem Gewicht von 200-220 g verwendet und sie bei homogenen Temperatur- und Feuchtigkeitsbedingungen in Ställen untergebracht. Vor dem Experiment wurden die Tiere 24 Stunden lang in nüchternem Zustand gehalten, in Käfigen mit einem weitmaschigen Netzboden, um das Kotfressen zu vermeiden und dann schritt man, unter leichter Narkose zur Abbindung des Pylorus.
Nach 5 Stunden Abbindung des Pylorus wurden die Tiere getötet, der Magen wurde entfernt und sein Inhalt 15 Minuten lang bei 3900 Umdrehungen zentrifugiert.
Für jedes Muster des Magensaftes wurden festgestellt:
- pH
- freie und totale Acidität
Die freie und die totale Acidität wurden mittels Titrierung mit NaOH 0,1 N in Gegenwart von 1%iger alkoholischer Phenolphthalein-Lösung und 0,5%iger alkoholischer Methylorange- Lösung als Indikatoren bestimmt und in mEq/l des H⁺ ausgedrückt.
Die Arzneimittel wurden sofort nach der Abbindung des Pylorus verabreicht, damit sie während der gesamten Dauer des Experiments im Magen verbleiben würden ("lokale" Wirkung).
b. Antisekretorische Aktivität
Es wurde das gleiche wie unter dem Punkt a angegebene Verfahren durchgeführt.
Die Arzneimittel sind dagegen nach der Abbindung endoduodenal verabreicht worden ("systemischer" Effekt).
Außer den obengenannten Parametern wurde auch das Magensaft-Volumen gemessen.
c. Antigeschwüraktivität
Man hat 5 Modelle von Versuchsgeschwüren verwendet: Geschwüre durch Phenylbutazon und Histamin, Geschwüre durch Indomethacin, Geschwüre durch Reserpin, Geschwüre durch Fasten und Duodenalgeschwüre durch Cystamin.
Als Versuchstiere hat man Wistar-Morini Ratten, weiblichen Geschlechts und mit einem Gewicht von 250-280 g verwendet. Alle Tiere wurden bei homogenen und konstanten Umweltsbedingungen in Ställen gehalten (Temperatur 22±1°C, relative Feuchtigkeit 55%±5) und mit in pellets abgewogenem Futter ernährt (MIL für Ratten) mit freiem Zugang zum Wasser. Als Vergleichsarzneien wurden Hexaprazol (Piperazin-1-yl-N-(cyclohexyl)- acetamid), Magaldrat und "Tris" verwendet.
Die Arzneimittel wurden in destilliertem Wasser gelöst oder in 5%igem Gummiarabikum suspendiert.
c.1 Geschwüre durch Reserpin
Es ist die von Adami und Mitt. (Adami E. - Marazzi Uberti L. - Turba C.: Arch. Int. Pharamcodyn; 147, 113, (1964)) beschriebene und von der Anmelderin teilweise geänderte Methoden verwendet worden. Die Tiere wurden 18 Stunden nach der Behandlung mit dem Reserpin (5 mg/kg i.p.) getötet, der Magen entfernt und geprüft. Es wurde die Anzahl der im Drüsenteil des Magens vorhandenen Geschwüre registriert.
Die zu prüfenden Arzneimittel wurden gleichzeitig mit dem Reserpin verabreicht.
c.2 Geschwüre durch Phenylbutazon und Histamin (FBZ+Hist.)
Es ist die von Carminati und Mitt. (Carminati G. M. - Chiabotto L. - Duzzi L.: Boll. Chim. Farm. 112, 45 (1973)) beschriebene und von der Anmelderin teilweise veränderte Methode durchgeführt worden.
Es wurden seit 48 Stunden nüchterne Tiere, mit freiem Zutritt zum Wasser, verwendet. Die Tiere wurden intraperitonal mit 100 mg/kg Histamin und 80 mg/kg Phenylbutazon behandelt.
Nach 4stündiger Behandlung mit den geschwürbildenden Mitteln wurden die Tiere getötet, der Magen herausgenommen und man zählte die im Drüsenteil desselben vorhandenen Geschwüre. Die zu prüfenden Arzneien wurden 5 Minuten vor den geschwürbildenden Mitteln verarbreicht.
c.3 Geschwüre durch Indomethacin
Man hat seit 48 Stunden nüchterne weibliche Ratten verwendet. Die Tiere erhielten durch orale Verabreichung 12 mg/kg Indomethacin eine Stunde nach der oralen Verabreichung des Arzneimittels.
Nach 6 Stunden wurden die Tiere getötet und die im Magen vorhandenen Geschwüre gezählt.
c.4 Geschwüre durch Fasten
Die zum Studium stehenden Arzneimittel wurden oral verabreicht an Tiere, die für 7 Tage in nüchternem Zustand gehalten und mit 20%iger Glukose getränkt worden waren. 10 Tage nach der Behandlung mit dem zu prüfenden Arzneimittel wurden die Tiere getötet, der Magen herausgenommen und die entstandenen Geschwüre klassifiziert:
- eine einzige Gruppe von Geschwüren= 1 - zwei oder mehr Gruppen von Geschwüren= 2 - geschwürige Läsionen auf zirka 50% der Magenoberfläche= 3 - Maximal Ulcus-Wertung= 4
c.5 Duodenal-Geschwür durch Cystamin
Die verfolgte Methodik ist die von Robert und Mitt. (Robert A. Nezamis J. R. - Lancaster C. - Baldamenti J. N.: Degestion 11, 199, (1974)) beschriebene.
Die Tiere wurden subcutan mit einer Dosis von 425 mg/kg Cycstamin behandelt und sofort danach führte man die orale Verabreichung der zu prüfenden Arzneimittel durch.
24 Stunden nach der geschwürfördernden Behandlung wurden die Tiere getötet, der Zwölffingerdarm entfernt und geprüft. Der Grad der duodenalen Geschürbildung wurde als Geschwürbildungsindex ausgedrückt und aus der Summe der folgenden Faktoren gewonnen:
- % der Tiere mit Geschwüren/10
- % der beobachteten Mortalität/10
- mittlerer Wert der jedem Tier zugesprochenen Wertung
- mittlerer Wert der Anzahl, der in jedem Tier vorhandenen Geschwür
Die den beobachteten Geschwüren zugesprochene Wertung ist folgende:
- keine Läsion= 0 - jedes kleine Geschwür= 0,5 - jedes große Geschwür= 1 - ein durchgebrochenes Geschwür= 3 - ein durchgebrochenes Geschwür und andere Geschwüre= 3 plus der dem beobachteten Geschwürtyp zugesprochene Wert.
d. Akute Toxizität
Methode zum Studium der Dosis letalis 50 (LD₅₀) in der Ratte nach einer einzigen Verabreichung.
Gruppen von 10 erwachsenen, weiblichen Wistar-Albino- Ratten (Körpergewicht 150-170 Gramm), nüchtern ab dem der Probe vorausgehenden Abend, wurden oral mit verschiedenen Dosen des zur Prüfung stehenden Arzneimittels, in Hydroxyäthylzellulose suspendiert (0,5% Gew./Vol.), behandelt.
In der Folge wurde den Tieren wieder Nahrung verabreicht.
Die ED₅₀ wurde mit der Methode Litchfield J. T. und Wolcoxon F. (J. Pharmacol. 96, 99-113, 1949) kalkuliert, unter Verwendung, der am 14. Tag nach der Verabreichung des zur Prüfung stehenden Arzneimittels, erhaltenen Mortalitätsdaten.
Resultate Puffer Wirkung
Aus der Tabelle 1 kann man sehen, daß die erfindungsgemäße Verbindung (CO/1287) das einzige aktive Arzneimittel ist, da das "Tris" und das Hexaprazol nicht imstande sind den Säuregehalt des Magensaftes um 50% zu reduzieren, auch nicht bei 400 mg/kg/os.
Antisekretorische Aktivität
Die in der Tabelle 2 wiedergegebenen Daten beweisen die gute Wirkung des CO/1287 bezüglich der Verminderung des Volumens des Magensaftes sowie der Konzentration von Hydrogenionen. Diese Aktivität ist etwas weniger, als die der Hälfte des Hexaprazols. Weder das Magaldrat noch das "Tris" resultieren aktiv, wie übrigens vorauszusehen war.
Antiulcus Aktivität
In der Tabelle 3 ist klar dargestellt, wie aktiv das CO/1287 bei allen experimentierten Geschwürarten, seien es gastrische (Reserpin, FBZ+Hist., Indomethacin, Fasten) oder duodenale (Cystamin) ist.
Vor allem ist die Aktivität des CO/1287 bei Geschwüren durch FBZ+Hist. interessant, wo die schädigende Wirkung der beiden geschwürbildenden Arzneimittel höchstens lokal, auf der Magenschleimhaut, ist.
Das CO/1287 hat eine um vieles höhere Aktivität als jene der beiden gastrischen Puffer Magaldrat und "Tris".
Akute Toxizität, Ratte
Aus der gleichnamigen Tabelle (4) entnimmt man die sehr große Verträglichkeit des CO/1287.
Schlußfolgerung
Das CO/1287 ist ein ausgezeichneter Puffer für die Magensäure, besser als das schon seit langer Zeit laufend in der Therapie der Magenhyperacidität verwendete "Tris".
In der Ratte, in Dosen nicht um vieles höher, als jene bei denen sich diese Aktivität auswirkt, scheint das CO/1287 auch als antisekretorisches (Parameter: pH des Magensaftes) Mittel und als Antiulcusmittel auf. Dieses Merkmal unterscheidet es von den Vergleichs-Magen- Puffern, da dieselben nicht diese beiden Aktivitäten besitzen.
Tab. 1 - Puffer-Wirkung. Orale Verabreichung
Tab. 2 - Antisekretorische Aktivität. Endoduodenal-Verabreichung
Tab. 3 - Antiulcusaktivität - Orale Verabreichung
Tab. 4 - Akute Toxizität, Ratte. Orale Verabreichung

Claims (3)

1. Komplexsalz, bestehend aus Dihydroxyaluminiumgluconat und N-Cyclohexylpiperazino-acetamid der folgenden Formel
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es in nur einer Stufe, ausgehend von einer 50%igen Gluconsäurelösung, unter Umsetzen mit einer stöchiometrischen Menge Aluminiumisopropylat, Erwärmen unter einem Stickstoffstrom bis zum Ende der Reaktion zur Bildung des Dihydroxyaluminiumgluconat-Anions und, nach Entfernen des Isopropylalkohols, Verdünnen der filtrierten Masse mit Wasser, wobei die tatsächliche stöchiometrische Menge durch Titration bestimmt wird, Salzbildung mit einer Äquivalent-Lösung von N-Cyclohexylpiperazino-acetamid und Trocknen des so erhaltenen Salzes durch Verdampfen durchgeführt wird.
3. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend die Verbindung gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem oder mehreren pharmakologisch inerten und nicht-toxischen Träger(n) und/oder Hilfsstoffen.
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