DE2456098A1

DE2456098A1 - Xanthen- und thioxanthen-derivate und deren saeureadditionssalze, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel

Info

Publication number: DE2456098A1
Application number: DE19742456098
Authority: DE
Inventors: Peter Bregnedal Hansen; Georg Ujvari
Original assignee: Kefalas AS
Current assignee: Kefalas AS
Priority date: 1973-11-30
Filing date: 1974-11-27
Publication date: 1975-06-05
Also published as: CH605895A5; NO744310L; GB1480593A; ATA952174A; DE2456098C3; FR2253510B1; DK624774A; IE40261L; IE40261B1; NO140795B; FI339574A; AU7561574A; NL7415177A; SE7414983L; BE822710A; US3951961A; JPS5093973A; ES432439A1; DE2456098B2; DK137575C

Description

γ ,t, ί τ. --Λ» '--Λ

Lu

HBB

KEFALAS A/S, Ottlliavej 7 - 9, DK-25OO Kopenhagen-Valby

(Dänemark)

Xanthen- und Thioxanthen-Derivate und deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel

Die vorliegende Erfindung.betrifft neue Xanthen- und Thioxanthen-Derivate der folgenden allgemeinen Formel

Y το g> -CH=CH-

/■-

I,

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in der Y für ein Schwefel- oder Sauerstoffatom steht, R ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Trifluormethyl- oder DimethyIsulfamoy!gruppe bedeutet, R ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellt und jedes der Symbole Yr und R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet mit

"5 4
der'Maßgabe, daß R-' und R nicht beide gleichzeitig ein

Wasserstoffatom darstellen, und ferner üP und R zusammen unter Einbeziehung des Stickstoffatoms einen Piperazin- oder Piperidin-Ring bedeuten/ der gegebenenfalls in 4-Stellung durch eine Methylgruppe oder eine 2-Hydroxyäthylgruppe substituiert ist, die - gewünschtenfalls - durch eine aliphatisehe Carbonsäure mit 1 bis einschließlich 17 Kohlenstoffatomen verestert ist, und sie betrifft auch die nicht-toxischen' Säureadditionssalze derselben.

Es ist ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, die Verbindungen der Formel I verfügbar zu machen, ferner ein Verfahren zur Herstellung derselben zu entwickeln und weiter eine Methode zur Erleichterung, Linderung, Abschwächung oder Inhibierung der Manifestationen gewisser physiologisch-psychologischer Anomalien von Lebewesen mit diesen Verbindungen zu schaffen und ferner der Fachwelt pharmazeutische Mittel zur Verfügung zu stellen, welche die neuen Verbindungen als Wirkstoffe enthalten. Weitere Gegenstände sind für den Fachmann offensichtlich und im übrigen können noch weitere Gegenstände aus der nachfolgenden Beschreibung entnommen werden.

Seit einigen Jahren haben sich aminoalkyliden-substituierte Thioxanthene, die einen Substituenten in 2-Stellung der Phenylringe aufweisen, als brauchbare Tranquilizer und Neuroleptica für die Behandlung von Psychosen erwiesen, und unter diesen sind anzuführen das Chlorprothixen

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(trans-9-(5-Dimethylamfhöpropyliden)-2-chlorthioxanthen)i · Clopenthixbi' {9-2T5^(^--(2^k-Hydröxyäthyl)-piperazinyl-(l)■)·- propylideri_T--2-chlorthioxanthen) und Flupenthixöl· (9--ZTj- ■ (4-(2-Hydroxyäthyi)-piperazinyi-(l))-propyliden_7-2-tri- ··■^; fluormethyithioxanthen). J ■-'--"■ -■-' ^'[ -'-■■'■-■■* -:..

Eine verläßliche'Methode, die-sich als brauchbar für die . Herste llung'⁷ dies er Thioxanthene erwiesen hat, besteht in : der Addition eines Amins an ein 9-AllylidenthiOxanthen, wobei Aminopröpylidenthioxanthene in technisch befriedigend en Ausbeuten erhaiten werden, wenn die Umsetzung bei erhöhten Temperaturen durchgeführt wird. Die Umsetzung kann durch das nachstehende Reaktionsschema veranschaulicht werden: ^:

Y₁₀ 9G=CH-CH=CH₂

C=CH. CH₂CH₂NIrR

Es ist nun im Rahmen der Entwicklung des Verfahrens der vorliegenden Erfindung überraschenderweise gefunden worden, daß man dann, wenn man eine Verbindung der Formel II,

• 1 2 ' ·

in der Y, R und"R die oben angegebenen Bedeutungen haben,

mit einem Arain der Formel ■ · .

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etwa bei Raumtemperatur und unter Lichtausschluß behandelt, eine Verbindung der Formel I erhält, die entweder als freie Base oder in Form eines nicht-toxischen Säureadditionssalzes isoliert werden kann, und man kann in dem Fall, in dem die Verbindung der Formel Γ eine freie Hydroxylgruppe enthält, diese gewünschtenfalls mit einem reaktionsfähigen Derivat einer aliphatischen Carbonsäure, die 1 bis einschließlich 17 Kohlenstoffatome enthält, umsetzen und den so gebildeten Ester in Form der freien Base oder eines nicht-toxischen Säureadditionssalzes derselben isolieren. Die Addition wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z.B. Äthanol, und unter Anwendung eines Überschusses des Amins der Formel III durchgeführt.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II werden durch Umsetzung eines Xanthens oder Thioxanthene der Formel

C=O

1 2
in der Y, R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Allyl-magnesiumbromid, Hydrolysieren des gebildeten Grignard-Komplexes und Dehydratisieren des Xanthenols oder Thioxanthenols in an sich bekannter Weise, wie es z.B. in der USA-Patentschrift Z> 116 29I beschrieben ist, hergestellt,

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Verbindungen, die bei der vorliegenden Erfindung bevorzugt in Frage kommen, sind solche Verbindungen der Formel I, bei denen Y für ein Schwefelatom steht, R ein Chloratom, eine Trifluormethyl- oder Dimethylsulfamoylgruppe in 2-Stellung

2 '
bedeutet, R ein Wasserstoff- oder Fluoratom in 6-Stellung

3 4 ■
darstellt und Br und R zusammen unter Einbeziehung des Stickstoffatoms einen 2-hydroxyäthyl-substituierten Piperazinring bedeuten; der gegebenenfalls durch den Rest einer aliphatischen Carbonsäure mit 1 bis einschließlich 17 Kohlenstoffatomen verestert ist.

Die Erfindung umfaßt auch die pharmazeutisch verträglichen Salze der Basen der Formel I mit nicht-toxischen organischen und anorganischen Säuren. Solche Salze können mit Hilfe der zum Stand der Technik gehörigen Methoden le'icht hergestellt werden. Die Base wird entweder mit der berechneten Menge der organischen oder anorganischen Säure in einem wassermischbaren Lösungsmittel, wie Aceton oder Äthanol, umgesetzt, wobei die Isolierung des Salzes durch Konzentrieren und Eindampfen erfolgt, oder es wird mit einem Überschuß der Säure in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Äthyläther oder Chloroform, umgesetzt, wobei sich das gewünschte Salz direkt abscheidet. Als Beispiele von solchen Salzen sind anzuführen die Salze mit Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Embonsäure, Bernsteinsäure, Bis-methylen-salicylsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Citraconsäure, Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glykolsäure, p-Aminobenzoesäure, Glutaminsäure, Benzolsulfonsäure und Theophyllinessigsauren und ebenso die 8-Halogentheophylline, z.B. das 8-Bromtheophyllin.

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Als Beispiele von solchen anorganischen Salzen sind anzuführen die Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure. Selbstverständlich können diese Salze auch nach der klassischen Methode der doppelten Umsetzung geeigneter Ausgangssalze hergestellt werden, wie sie dem Fachmann geläufig ist.

Die neuen Verbindungen der Formel I können in Form von 2 geometrischen Isomeren existieren. Die einzelnen Isomeren weisen die wertvollen pharmacodynamischen Wirkungen in unterschiedlichem Ausmaß auf. Die einzelnen Isomeren und deren Isolierung fallen gleichfalls unter den Umfang der vorliegenden Erfindung.

Die Verbindungen der Formel I und die nicht-toxischen Säureadditionssalze derselben können sowohl oral als auch parenteral verabfolgt werden, z.B. in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirupen oder Lösungen für Injektionszwecke.

Will man die Ester der Verbindungen der Formel I, die eine Hydroxygruppe enthalten,_Aσ.η/ in dem Fall, in dem Fr und

h.
R zusammen unter Einbeziehung des Stickstoffatoms einen Piperazin- oder Piperidin-Ring bilden, der in 4-Stellung durch eine 2-Hydroxyäthylgruppe substituiert ist, dann besteht das reaktionsfähige Derivat der in Rede stehenden aliphatischen carbonsäure vorzugsweise aus einem Halogenid oder Anhydrid der Säure. Als Säuren, die für diesen Zweck geeignet sind, können angeführt werden die Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Oenanthsäure, Caprinsäure, Uhdecylsäure und Palmitinsäure. Andere Säuren können jedoch ebenso gut verwendet werden.

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— T —

Die folgenden Beispiele werden angeführt, um das Verfahren und die Produkte der vorliegenden Erfindung näher zu erläutern, sie haben¹jedoch beispielhaften Charakter und sollen keine Einschränkung der Erfindung bedeuten. .

Beispiel:1 ' ■ . , .

2-Trifluormethyl-6-f'luor-9-(3-(4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin (ΙΙΙ

Das Ausgangsmaterial, das 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-allylidenthioxanthen,-wurde auf folgende Weise hergestellt:

200 g 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-thioxanthon wurden zu einer Grignard-Lösung gegeben, die aus l6o g Allylbromid und 192 g Magnesium in 1 Liter Äther hergestellt worden war. Das Gemisch wurde 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt, abkühlen gelassen und in wäßrige Ammoniumchloridlösung gegossen. Die Ätherphase wurde abgetrennt, mit J500 _mi Wasser dreimal extrahiert und die Ätherphase im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in J500 ml Benzol gelöst, und es wurden 70 ml Essigsäureanhydrid, j ml Acetylchlorid und 1 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure zugegeben. Das Gemisch wurde auf einem Dampfbad auf etwa 65⁰C erhitzt, bis die Dehydratation einsetzte, und danach noch weitere I5 Minuten. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch auf zerstoßenes Eis gegossen, mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht, mit 1 Liter Äther extrahiert, dreimal mit 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die Ausbeute an 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-allylidenthioxanthen, das als ein gelbes öl anfiel, betrug 210 g.

60 g 2-Trifluormethyl-6-fluor-9~allylidenthioxanthen wurden in 200 ml N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin gelöst, und die

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Lösung wurde 100 Stunden bei Raumtemperatur in der Dunkelheit stehen gelassen. Das Gemisch wurde dann in einen Liter Wasser gegossen und mit 1 Liter Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde abgetrennt, dreimal mit 200 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wurde das Dihydrochlorid aus-der Ätherpha.se direkt mit einer ätherischen Lösung von trockenem Chlorwasserstoff ausgefällt. Der Äther wurde abdekantiert, und das Dihydrochlorid kristallisierte aus einem (1 : I)-2-Propanol/Aceton-Gemisch aus. Nach dem Umkristallisieren aus 99 #Lgem Äthanol/Äther (1 : 1) lag der Schmelzpunkt bei 199 bis 202°C. Die Ausbeute an dem Dihydrochlorid des 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(5-(4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-(l)-yl)-l-propenyl)-thioxanthens betrug 16,5 g.

Beisgiel_2

2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(3-(4-methylpiperazin-(l)-yl)-1-propenyl^-thioxanthen und dessen Dihydrochlorid.

50 g 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-allylidenthioxanthen wurden mit 50 g N-Methylpiperazin vermischt, und das Ganze wurde 150 Stunden bei Raumtemperatur im Dunkeln stehen gelassen. Das Gemisch wurde dann in 1 Liter Wasser gegossen und mit 1 Liter Äther extrahiert, die Ätherphase danach dreimal mit 200 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Dihydrochlorid wurde durch Zusatz von Äther, der mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt war, ausgefällt und die Ätherphase abdekantiert. Es kristallisierten 9 g des Dihydrochloride des 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-0-(4-niethylpiperazin-(l)-yl)-lpropenyl)-thioxanthens aus 99 ^igem Äthanol/Aceton (1 : 1) aus; sein Schmelzpunkt lag bei 268 bis 270⁰C.

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Bei spie 1J5

2-Trifiuormethyl-6-fluor-9-(3-dimethylamino-l-propenyl)-thioxanthen und_dessen Hydrochlorid.

50 g 2-Trifluorraethyi-6-fluor-9-allylidenthioxanthen wurden in einer 30 $igen Lösung von Dimethylamin in Äthanol gelöst, und die Lösung wurde I50 Stunden in der Dunkelheit bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Gemisch wurde, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, aufgearbeitet mit der Abänderung, daß das Hydrochlorid des 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(3-dimethylamino-1-propenyl)-thioxanthene aus Äther gefällt und aus Aceton/Äther (1:1) umkristallisiert wurde; sein Schmelzpunkt lag bei 177 his l8o°C, und die Ausbeute betrug 14 g.

Beispiel Jl·

2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-(1^-yl^-l-propenyl^-xanthen und dessen Dioxalat.

Das Ausgangsmaterial, das 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(2-allylidenxanthen, wurde auf folgende weise hergestellt:

162 g 92 ^iges Natriumäthylat wurden in 750 ml Dimethylformamid gelöst, und es wurden 26o g 3-Fluorphenol, 530 g 2-Chlor-5-trifluormethylbenzonitril, 25 g eines Adams-Kupferkatälysators und 25 g Cuprojodid zugegeben. Das Gemisch wurde ohne Rückflußkühler auf 150⁰C erhitzt, worauf ein Rückflußkühler auf einen Hals des Kolbens aufgesetzt und das Erhitzen 3 Stunden bei 16O°C fort- ' gesetzt wurde. Das Dimethylformamid wurde im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde in Wasser suspendiert und mit Chloroform extrahiert, die Chloroformschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, filtriert und einge-

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- ίο -

dampft. Der Rückstand wurde in I500 ml 96 #Lgem Äthanol und 500 ml Wasser gelöst, und, danach wurden 530 g Kaliumhydroxid in kleinen Teilmengen zugesetzt, wonach das Gemisch 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt wurde. Es wurden 700 ml konzentrierte Salzsäure tropfenweise zugegeben, und das Äthanol wurde abgedampft, wonach das Gemisch abgekühlt und mit 200 ml Äther extrahiert wurde. Die Ätherphase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand bestand aus-2-(3-Fluorphenyloxy)-5-trifluormethy!benzoesäure in Form eines ^:3ls;. die Ausbeute betrug 700 g.

700 g 2-(3-Fluorphenyloxy)-5-trifluormethy!benzoesäure wurden in 3000 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst, wobei die Temperatur auf 6o°C anstieg. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 45 bis 50°C gerührt und dann auf 10 Liter zerstoßenes Eis gegossen. Die Ausfällung wurde abfiltriert, in lOOO ml Aceton suspendiert, mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak alkalisch gestellt und mit Eis und Wasser bis zu einem Volumen von 10 Liter wieder ausgefällt. Die Ausfällung wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, worauf sie umkristallisiert wurde, um I67 g 2-Trifluormethyl-6-fluorxanthen-9-on vom Schmelzpunkt 14O bis 142°C zu ergeben.

121 g Allylbromid wurden tropfenweise zu I4o g Magnesiumspänen in 2000 ml trockenem Äther gegeben, worauf das Gemisch 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt wurde. Die Ätherphase wurde abdekantiert, und die Magnesiumspäne wurden zweimal mit 200 ml trockenem Äther gewaschen. Zu den vereinigten Ätherphasen wurden 164 g 2-Trifluormethy1-6-fluorxanthen-9-on gegeben, und das Gemisch wurde 30 Minu-

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- li -

ten unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde dasGemiseh in " ' ' eine wäßrige AmmOniumchloridlösung gegossen* Die Äther- ■ ■ phase wurde abgetrennt, und die Ätherphase wurde dreimal mit 5ÖO ml Wasser gewaschen, die Ätherphase dann über ■ -.:■--wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet- und im Vakuum '. eingedampft. Der Rückstand bestand aus.220 g 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-allylxanthen-9-ol, die in 250 ml trockenem -Benz öl gelöst und mit 70 ml Acetanhydrid und 5 ml Acetylchlorid versetzt wurden. Das Gemisch wurde vorsichtig auf 60⁰C erwärmt, wo die Reaktion einsetzte. Nach 10 Minuten wurde das Gemisch auf zerstoßenes Eis gegossen, es wurden 200 ml konzentrierte Natriumhydroxidlösung zugegeben, und das entstandene Gemisch wurde mit 1000 ml Äther extrahiert, die Ätherphase abgetrennt, dreimal mit 200 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wonach 200 g 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-allylidenxanthen in Form eines gelben Öls erhalten wurden.

50 g 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-allylidenxanthen wurden in 50 g N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin gelöst, wozu noch 50 ml 99 #iges Äthanol kamen, und das Gemisch wurde I90 Stunden im Dunkeln bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Gemisch wurde dann in 1000 ml Wasser gegossen und mit 1000 ml Äther extrahiert, die Ätherphase abgetrennt,'dreimal mit 200 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Dioxalat wurde durch Zugabe einer Lösung von Oxalsäure in Aceton ausgefällt. Die Ätherphase wurde abdekantiert und die Fällung aus Aceton umkristallisiert.

Es wurden 3,2 g des Dioxalats des 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-(l)-yl)-l- - ·

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propenyl)-xanthene in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 220 bis 222 ⁰C erhalten.

Beispiel_5

Wurde das Beispiel 4 unter Verwendung von 50 g 4-(2-Hydroxyäthyl)-piperidin an Stelle des N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazine durchgeführt, so wurden 14 g des Dioxalats des 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroxyäthyl)-piperidin-(1)-yl)-1-propenylxanthens als weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 109 bis Hl⁰C erhalten.

Beispiel 6

2-Chlor-9-(3-dimethylamino-l-propenyl)-thioxanthen, dessen_Hydrochlorid jand_Oxalat._

Wurde Beispiel j5 unter Verwendung von 50 g 2-Chlor-9-allylidenthioxanthen an Stelle von 50 g 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(2-propenyliden)-thioxanthen durchgeführt, so wurde das Hydrochlorid des 2-Chlort-(3-dime thy lamino-2-propenyl)-thioxanthens in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt I9I bis 195°C erhalten; die Ausbeute betrug 20 g.

Das entsprechende Oxalat schmilzt bei 157 bis l6o°C.

Beispiel_7

2-Chlor-9-(3-(4-(2-hydroxyäthyl)-piperasin-(l)-yl)-1 propenyl^-thioxanthen und dessen Dihydrochloride

Wurde Beispiel 1 unter Verwendung von βθ g 2-Chlor-9-allylidenthioxanthen an Stelle von 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-allylidenthioxanthen durchgeführt, so wurde das

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-.15 -

Hydrochlorid des 2-Chlor-9-(3-(4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-(l)-yl)-l-propenyl)-thioxanthens vom Schmelzpunkt 250 bis 2oO°C erhalten; die Ausbeute betrug 8 g.

Beispiel_8

2-Trifluormethyl-9-(3-(4-(2-hydroxyäthyl)-piperazinr-(l)-yl2;l;propenyl)-thioxanthen und_dessen Dihydrochlorid.

Wurde Beispiel 1 unter Verwendung von 60 g 2-Trifluormethyl-9-allylidenthioxanthen an Stelle des 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-allylidenthioxanthens durchgeführt, so wurde das Dihydrochlorid des 2-Trifluormethyl-9-(3-(4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-(1)-yl)-1-propenyl)-thioxanthens in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 205 bis 209°C erhalten.

Beispiel_9 Andere l-propeny^l-substituierte Thioxanthene_und_Xanthene.

In analoger Weise wurden bei Verwendung der entsprechend substituierten 9-Allylidenthioxanthene oder -xanthene als Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen hergestellt:

2-Dimethylsulfamoyl-6-fluor-9-(3-(4-methylpiperazinyl)-lpropenyl)-thioxanthen und dessen Dihydrochloride

2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(3-methylamino-l-propenyl)-thioxanthen und dessen Hydrochlorid;

2-Trifluormethyl-9-(3-dimethylamino-l-propenyl)-thioxanthen und dessen Hydrochlorid;

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2-Dimethylsulfamoyl-6-fluor-9-O-(4-(2-hydroxyäthyl)-lpiperidyl)-l-propenyl)-thioxanthen und dessen Maleat;

4-Chlor-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroxyäthy1)-piperazin-(I)-yl)-l-propenyl)-thioxanthen und dessen Diacetat;

4-Trifluormethyl-6-fluor-9-(3-dimethylamino-l-propenyl)-thioxanthen und dessen Hydrochlorid;

9-(3-(4-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin-l-yI)-I-propenyl)-thioxanthen und dessen Dihydrochlorld;

9-(3-Dimethylamino-l-propenyl)-thioxanthen und dessen Hydrochlorid.

Beispiel 10

2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(j5-(4-(2-hydrOxyäthyi)-piperidin^-l-propenyl^-thioxanthen und dessen Sulfat.

Wurde Beispiel 1 unter Verwendung von 4-(2-Hydroxyäthyl) piperidin an Stelle von N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin und von Schwefelsäure an Stelle von Chlorwasserstoff durchge führt, so wurde das Sulfat des 2-Trifluorraethyl-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroxyäthyl)-piperidin)-!-propenyl)-thioxanthene als eine weiße kristalline Substanz erhalten, die unscharf bei etwa 1OO°C schmilzt.

Beispiel_ll Palmitinsäureester des 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(!5-(4-

9 g 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(5-(^-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-(l)-yl)-!-propenyl)-thioxanthen wurden in 50 ml

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trockenem Aceton gelöst, und die Lösung wurde auf O C heruntergekühlt.' Bei dieser Temperatur wurden 10 g •Palmitoylchlorid zugegeben, und das Gemisch wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur im Dunkeln unter Rühren stehen gelassen. Danach wurde trockener Chlorwasserstoff in Äther in überschüssiger Menge zugesetzt und das Gemisch im Vakuum eingedampft» Es wurde trockener Äther zugesetzt und das Gemisch filtriert. Der wachsartige Niederschlag wurde in einem Exsiccator getrocknet, gepulvert und in die Base umgewandelt vermittels Extrahieren mit 200 ml Äther aus einer kalten alkalischen Lösung. Die Ätherphase wurde mit 100 ml 1-n-Natriumhydroxid lösung geschüttelt, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand, der 8,5 g wog, bestand aus dem Palmitinsäureester des 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(5-(4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-(l)-yl)-1-propenyl)-thioxanthene. Das UV-Spektrum ergab eine maximale Extinktion

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Das pharmakologische Testen der erfindungsgemäßen Verbindungen bestand in der Anwendung eines vorbeschriebenen, zuverlässigen Standard-Tests, bei dem die neuroleptische Aktivität der Verbindungen daran veranschaulicht wurde, daß sie der Wirkung von das Zentralnervensystem stimulierenden Verbindungen, wie Amphetamin und Methylphenidat, antagonistisch entgegenwirken. Der Methylphenidat-Test wurde ausgewählt, nachdem er sich als eine zuverlässige Test-Methode bei mehreren bekannten Neurolepticas erwiesen hat, und in diesem Zusammenhang wird auf die Arbeit von V. Pedersen und A. V. Christensen "Methylphenidate antagonism in mice as a rapid screening test for neuroleptic drugs" in Acta pharmacol. et toxicol., 1971, 29, Suppl. 4, 44 Bezug genommen.

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Der Test kann kurz wie folgt beschrieben werden:

Als Versuchstiere wurden "NMRl"-Mäusemännchen von 18 bis 25 g Gewicht verwendet, Pur jeden Dosierungsbereich wurden 5 x 2 Mäuse verwendet.

50 Minuten, 1 Stunde, 2 Stunden, 3 Stunden usw. nach der i.p.-Injektion der Testsubstanz wird Methylphenidat in einer Dosis von 60 mg/kg subcutan injiziert, oder p.o. verabfolgt. Zu jedem Zeitintervall wurden separate Gruppen von Mäusen verwendet. Nach Verabfolgung des Methylphenidats wurden die Mäuse in die Beobachtungskafige gesperrt, und zwar 2 in jeden Käfig, wo sie eine Stunde verblieben. Die Käfige werden auf Wellpappe gestellt, wobei die Rippen nach oben zeigen. Es wird untersucht, ob die Mäuse in die Wellpappe beißen oder nicht. Wenn das nicht der Fall ist, liegt hierin der Beweis, daß die Substanz eine antagonistische Wirkung besitzt. Falls eines oder mehrere der Kontrolltier-Pärchen gleichfalls nicht in die Wellpappe beißen, muß der Wellpappe-Test mit einem neuen Satz von Mäusen wiederholt werden. Für jedes Zeitintervall wurden separate Gruppen von Mäusen verwendet. Es wurde die Spitzenwirkung bei den Testsubstanzen und auch bei einer Anzahl von bekannten Neurolepticas bestimmt.

Der Test wurde mit einer Anzahl von neuen Verbindungen der Formel I und einer Anzahl von nahe verwandten Thioxanthenderivaten durchgeführt. Als Vergleichssubstanzen wurden die drei bekannten Neurolepticas Chlorprothixan, Clopenthixol und Flupenthixol in Form der reinen alpha-Isomeren verwendet, welche die wirkungsstärksten Isomeren sind, während die ß-Isomeren eine geringere Wirksamkeit besitzen.

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Es wurden die folgenden Verbindungen getestet:

2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-(l)-yl)-l-propenyl)-thioxanthen (Kurzbezeichnung "Lu 10-153");

2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroxyäthylpiperidin)-l-propenyl)-thioxanthen (Kurzbezeichnung "Lu 12-001");

2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(3-(4-methylpiperazin-(l)-yl)-1-propenyl)-thioxanthen (Kurzbezeichnung "Lu II-I85");

2-Trifluormethyl-o-fluor-9-(3-dimethylamino-1-propenyl)-thioxanthen (Kurzbezeichnung "Lu 11-186");

2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroxyäthyl)-piperidin-' 1-yl)-1-propenyl)-xanthen (Kurzbezeichnung "Lu 11-200");

2-Chlor-9-(3-dimethylamino-l-propenyl)-thioxanthen (Kurzbezeichnung "Lu 8-030");

2-Chlor-9-(3-(4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-(l)-yl)-lpropenyl)-thioxanthen (Kurzbezeichnung "Lu 9-24V) und

2-Trifluormethyl-9-(3-(4-(2-hydroxyäthylj-piperazin-(l)-yl)-l-propenyl)-thioxanthen (Kurzbezeichnung "Lu 9-212").

Die Ergebnisse sind aus der nachstehenden Tabelle zu entnehmen:

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Methylphenidat-Antagonismus

Substanz	Spitzen wirkung i.p. rag/kg	Dauer der Spitzen wirkung Std.	ED₅₀ mg/kg 24 Std. i.p.	Spitzen wirkung ßD,-₀ mg/kg ^J p.o.
Lu 10-155	0,02	50	0,06	0,03
Lu 12-001	0,1	72	0,1	0,2
Lu II-I85	0,5
Lu 11-186	0,05	8		0,08
Lu 11-200	0,04	17	1,6	0,2
Lu 8-050	5,1	5	>20	■ 5,5
Lu 9-244	0,5	10	14,1	0,22
Lu 9-212	0,11	10	>1O	0,15.
Oc -Chlor- prothixen	2,2	2	>20	2,6
<x-Clo- penthixol	0,7	6	>20	1,5
(X -PIu- penthixol	0,19	6	>20	0,22

Eine vergleichende Betrachtung der in der Tabelle zusammengestellten Ergebnisse macht deutlich, daß die Verbindung "Lu IO-I55" einzigartig ist insofern, als sie die stärkste Spitzenwirkung zugleich mit der längsten Wirkungsdauer verbindet, ausgedrückt in der Dauer der Spitzenwirkung und der EDc₀ ²^ Stunden nach Verabfolgung der Substanz. Vergleicht man die Substanzen "Lu 8-050", "Lu 9-244" und "Lu 9-212" mit den bekannten Vergleichspräparaten, die direkter vergleichbar sind, so erkennt man - insbe-

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sondere, wenn man Substanzen mit einer Trifluormethyl-.gruppe in 2-Stellung vergleichend betrachtet - eine Neigung zu einer stärker verlängerten Wirksamkeit, während die Spitzenwirkung etwa auf der gleichen Höhe bleibt oder etwas stärker ist. ' · - .

Die Verbindungen der Formel I und die nicht-toxischen Säureadditionssalze derselben können an Lebewesen, wie Hunde, Katzen, Pferde, Schafe ü. dgl., auch an Menschen, verabfolgt werden, und zwar sowohl oral als auch parenteral, und sie können z.B. in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirupen oder in Form von üblichen sterilen Lösungen für Injektionszwecke angewendet werden. Die Ergebnisse, die bei der Verabfolgung an Menschen erzielt werden, sind außerordentlich vielversprechend.

Am zweckmäßigsten werden die Verbindungen der Formel I oral in Einheitsdosierungs-Form verabfolgt, z.B. als Tabletten oder Kapseln, wobei jede Dosierungseinheit ein nicht-toxisches Säureadditionssalz einer der genannten Verbindungen in einer Menge von etwa .0,05 bis etwa 50 mg, vorzugsweise jedoch von etwa 0,5 bis 25 mg, als. freies Amin berechnet, enthält , und die Gesamt-Tagesdosis für gewöhnlich etwa 0,5 bis etwa^00 mg beträgt. Die genauen Einzeldosierungen und ebenso die Tagesdosierungen werden natürlich in jedem besonderen Fall von den wohlbegründeten medizinischen Grundregeln und durch die Anweisung des Arzte.s bestimmt.

Zur Herstellung der Tabletten wird der Wirkstoff in den meisten Fällen, mit gewöhnlichen Tabletten-Begleitstoffen, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Talkum, Magnesiumstearat, Gelatine, Milchzucker, Gummen u, dgl. vermischt.

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Besteht die Verbindung der Formel I aus einem Ester, vorzugsweise aus einem Caprinsaureester oder Palmitinsäureester, so kann das Mittel vorteilhafterweise eine ölige Lösung für Injektionszwecke sein, und solche Lösungen weisen häufig eine länger anhaltende Wirksamkeit auf, wenn man sie der entsprechenden nicht-veresterten Verbindung vergleichend gegenüberstellt.

Typische Beispiele von Formulierungen für Mittel, welche das 2-Trifluormethy1-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroxyäthy1)-piperazin-(l)-yl)-l-propenyl)-thioxanthen (Kurzbezeichnung: "Lu 10-153") als Wirkstoff enthalten, sind die folgenden:

1. Tabletten, die 1 mg Lu 10-153, als freie Base berechnet, in Form des Dihydrochloride enthalten:

Lu 10-153 1 mg

Milchzucker 37 ^m&

Kartoffelstärke 74 mg

Gelatine 2 mg

Talkum . 8 mg

2. Lösungen für Injektionszwecke enthalten pro ml:

Lu 10-153 0,5 mg

Natriumchlorid 9*0 mg

steriles Wasser ad 1 ml

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^. Ein Sirup enthalt pro ml:

Lu 10-153 0,2 mg

p-Hydroxybenzoesäuremethylester 1,0 rag

p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,1 mg

Saccharose 4θΟ mg

Wasser ad 1 ml

4. Kapseln enthalten pro Kapsel:

Lu 10-153 2 mg

Milchzucker 4θ mg

Magnesiumstearat 0,5 mg

Es kann jeder andere pharmazeutische Tablettierungs-Begleitstoff verwendet .werden, vorausgesetzt, dai3 er mit dem Wirkstoff verträglich ist, und weitere Kompositionen und Dosierungsformen können jenen ähnlich gemacht werden, die derzeit für Neuroleptica,·wie Thiothixen, Clopenthixol oder Flupenthixol, Anwendung finden. Auch die Kombinationen von Verbindungen der Formel I und ebenso von deren nicht-toxischen Säureadditionssalze mit anderen Wirkstoffen, insbesondere anderen Neurolepticas, Thymolepticas, Tranquilizer u. dgl., sollen unter den Umfang der vorliegenden Erfindung fallen.

Wie oben bereits erwähnt, wird bei der Isolierung der Verbindungen der Formel I in Form der Säureadditionssalze die Säure vorzugsweise so gewählt, daß sie ein Anion aufweist, das nicht-toxisch und pharmakologisch verträglich ist, zumindest in den gewöhnlichen therapeutischen Dosen. Repräsentative Salze, die*zu dieser bevorzugt in Frage kommenden Gruppe gehören, sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Acetate, Phosphate, Nitrate, Methansulfonate, Äthansulfonate, Lac-

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täte, Citrate, Tartrate oder Bitartrate, Embonate und Maleate der Amine der Formel I. Auch andere Säuren sind in gleicher Weise brauchbar und können gewünschtenfalls angewendet werden. So können z.B. Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Salicylsäure, Bismethylensali cyIsäure, Propionsäure, Gluconsäure, Apfelsäure, Malonsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Citraconsäure, Stearinsäure, Palm!tinsäure, Itaconsäure, Glykolsäure, Benzolsulfonsäure und Sulfaminsäure gleichfalls als Säureadditionssalze bildende Säuren Anwendung finden.

Soll eine erfindungsgemäße Verbindung in Form der freien Base isoliert werden, so kann dies nach konventionellen Arbeitsweisen geschehen, z.B. durch Lösen des isolierten oder nicht-isolierten Salzes in V.'asser, Behandeln mit einem geeigneten alkalischen Material, Extrahieren der freigesetzten freien Base mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, Trocknen des Extrakts und Eindampfen desselben zur Trockne.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Erleichterung, Linderung, Abschwächung oder Inhibierung der Manifestationen gewisser physiologisch-psychologischer Anomalien von Lebewesen, indem man einem Lebewesen, einschließlich menschlichen Patienten, eine angemessene Menge einer Verbindung der Formel I oder eines nichttoxischen Säureadditionssalzes derselben verabfolgt. Eine angemessene Menge würde etwa 0,001 mg bis etwa 1 mg pro kg Körpergewicht in jeder Einheitsdosierung und etwa 0,003 mg bis etwa 3 mg pro kg Körpergewicht pro Tag sein.

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Selbstverständlich ist die Erfindung nicht auf die genauen Einzelheiten der Verfahrensweise öder die genauen Verbindungen oder Mittel, die. dargestellt und beschrieben sind, beschränkt, da offensichtliche Modifikationen und Äquivalente sich für den Fachmann von selbst ergeben.

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Claims

P_a_t_e n_t_a η s ρ r_ü ehe

Verbindungen der allgemeinen Formel

-CH=CH

-CH₂*]

in der Y für ein Schwefel- oder Sauerstoffatom steht, R ein Wasserstoff- oder 'Chloratom oder eine Trifluormethyl- oder Dimethylsulfamoylgruppe bedeutet, R ein Wasserstoff-

"5 oder Fluoratom darstellt und jedes der Symbole Tr und R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,

"5 4
mit der Maßgabe, daß Tr und R nicht beide gleichzeitig

-τ, h

Wasserstoffatome darstellen, oder ferner Jr und R zusammengenommen unter Einbeziehung des Stickstoffatoms einen Piperazin- oder Piperidin-Ring bilden, der ge- . gebenenfalls in 4-Stellung durch eine Methylgruppe oder eine 2-Hydroxyäthylgruppe substituiert ist, die gewünschtenfalls durch eine aliphatische Carbonsäure mit 1 bis einschließlich 17 Kohlenstoffatomen verestert ist, sowie die nicht-toxischen Säureadditionssalze derselben.

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2. Verbindung gemäß Anspruch I₁ dadurch gekennzeichnet, daß in der angegebenen Formel Y für ein Schwefelatom

1 2 "5 4

steht ,und R , R , Br und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, sowie die nicht-toxischen Säureadditionssalze derselben.
3. Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie der allgemeinen Formel

l ρ ~*i 4 entsprechen, in der R , R , Br. und R die in Anspruch angegebenen Bedeutungen haben, sowie die nicht-toxischen Säureadditionssalze derselben.
4. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie der allgemeinen Formel

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-CH=CH* CH₂* N <^

3 4

entsprechen, in der Ir und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und die nicht-toxischen Säureadditionssalze dersaLben.
5. 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-(l)-yl)-l-propenyl)-thioxanthen und die nicht-toxischen Säureadditionssalze desselben.
6. 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-(l)-yl)-1-propenyl)-thioxanthene
7. 2-Trifluorraethyl-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-(l)-yI)-I-propenyl)-thioxanthen-dihydrochlorid.
8. 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroxyäthyl)-piperidin)-l-propenyl)-thioxanthen und die nichttoxischen Säureadditonssalze desselben.
9. 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroxyäthyl)-piperidin)-1-propenyl)-thioxanthen.

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10. 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroxyäthyl)-. piperidin)-l-propenyl)-thioxanthensulfat*
11. Der Palmitinsäureester des 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(j5-(4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-(l)-yl)-1-propenyl) thioxanthens.
12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

I,

in der Y für ein Schwefel- oder Sauerstoffatom steht, R ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Trifluormethyl-

p oder Dxmethylsulfamoylgruppe bedeutet, R ein Wasserstoff-

-5 Ii oder Fluoratom darstellt und jedes der Symbole Br und R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet

1 4
mit der Maßgabe, daß Rr und R nicht beide gleichzei-

-5 tig Wasserstoffatome darstellen, oder ferner R"^ und R zusammengenommen unter Einbeziehung des Stickstoffatoms einen Piperazin- oder Piperidin-Ring bilden, der gegebenenfalls in 4-Stellung durch eine Methylgruppe oder eine 2-Hydroxyäthylgruppe substituiert ist, die gewünschtenfalls durch eine aliphatische Carbonsäure mit 1 bis

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einschließlich 17 Kohlenstoffatomen verestert ist, sowie die nicht-toxischen Säureadditionssalze derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

-CH-CH=CH₂ ,

1 2
in der Y, R und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel

HN

"5 4
in der Br und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, bei Raumtemperatur und unter Lichtausschluß umsetzt und die Verbindungen der Formel I als freie Basen oder in Form eines nicht-toxischen Säureadditionssalzes isoliert, und in dem Fall, in dem die Verbindung der Formel I eine freie Hydroxygruppe enthält, die Verbindung gewünschtenfalls mit einem reaktionsfähigen Derivat einer aliphatischen Carbonsäure mit 1 bis einschließlich 17 Kohlenstoffatomen umsetzt und den gebildeten Ester entweder

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in Form der freien Base oder eines nicht-toxischen Saureadditionssalzes derselben isoliert.

3· Verfahren gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß in den angegebenen Formeln Y für ein Schwefelatom steht,

1 2 ■

R eine Trifluormethylgruppe bedeutet, R ein Fluoratom

-^ Ii.

darstellt und Ir und R zusammengenommen unter Einbeziehung des Stickstoffatoms einen Piperazin- oder Piperidin-Ring bedeuten, der in 4-Stellung durch eine 2-Hydroxyäthy!gruppe substituiert ist.

14. Pharmazeutisches Mittel in Einheitsdosierungs-Form, dadurch gekennzeichnet, daß es eine überwiegende Menge eines pharmazeutischen Trägerstoffs und als Wirkstoff eine pharmazeutisch wirksame Dosis einer Verbindung der Formel

-CH=CH· CH₂* N:

oder eines nicht-toxischen Säureadditionssalzes derselben enthält, in welcher Formel Y für ein Schwefel- oder Sauerstoffatom steht, R ein Wasserstoff- oder ChIoratom oder eine Trifluormethyl- oder Dimethylsulfamoyl-

2 ·

gruppe darstellt, R ein Wasserstoff- oder Fluoratom

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bedeutet und jedes der Symbole Fr und R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt, mit der Maßgabe,

3 4

daß Br und R nicht beide gleichzeitig Wasserstoffatome

■* 4
bedeuten, und ferner R^ und R zusammengenommen unter Einbeziehung des Stickstoffatoms einen Piperazin- oder Piperidin-Ring bilden können, der gegebenenfalls in 4-Stellung durch eine Methylgruppe oder eine 2-Hydroxyäthylgruppe substituiert ist, die gewünschtenfalls durch eine aliphatisehe Carbonsäure mit 1 bis einschließlich 17 Kohlenstoffatomen verestert sein kann.

15· Mittel gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in einer Menge von 0,05 bis 50 mg, als freies Amin berechnet, pro Einheitsdosis enthalten ist.

16. Mittel gemäß den Ansprüchen 14 oder I5, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in einer Menge von 0,1 bis 10 mg, als freies Amin berechnet, pro Einheitsdosis enthalten ist.

17. Mittel gemäß den Ansprüchen 14, I5 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff aus dem 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroxyäthy1)-piperazin-(1)-yl)-1-propenyl )-thioxanthen oder einem nicht-toxischen Säureadditionssalz desselben besteht.
13. Mittel gemäß den Ansprüchen 14, I5 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff aus dem 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroxyäthyl)-piperidin)-1-propenyl)-thioxanthen oder einem nicht-toxischen Säureadditonssalz desselben besteht.

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