DE1279680B

DE1279680B - Verfahren zur Herstellung von ª‰-Lactam-N-sulfochloriden

Info

Publication number: DE1279680B
Application number: DEF42553A
Authority: DE
Inventors: Dr Hans Biener
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1964-04-08
Filing date: 1964-04-08
Publication date: 1968-10-10
Also published as: US3297683A; NL6504300A; CH456603A; BE662258A; GB1098678A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C07d

Deutsche KL: 12p-5

Nummer: 1279 680

Aktenzeichen: P 12 79 680.4-44 (F 42553)

Anmeldetag: » 8. April 1964
Auslegetag: 10. Oktober 1968

Zur Herstellung von /i-Lactam-N-sulfochloriden unter Verwendung von N-Carbonylsulfamidsäurechlorid und Olefinen ist eine Reihe von Verfahren bekannt, von denen jedes meist nur Lactamderivate eines bestimmten Substitutionstyps zugänglich macht.

Es wurde nun gefunden, daß man ß-Lactam-N-sulfochloride.der allgemeinen Formel

N-

CO

SO₂Cl

in der Ri und R2 aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, die auch unter Bildung eines monocyclischen Ringes mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen miteinander verbunden sein können, bedeuten, erhält, wenn man N-Carbonylsulfamidsäurechlorid mit Olefinen der allgemeinen Formel

R₁ — CH = CH — Ra

bei Temperaturen zwischen 10 und 180 C, vorzugsweise zwischen 30 und 120C, umsetzt.

Aus der deutschen Patentschrift 1 112 063 war bekannt, daß sich Olefine der allgemeinen Formel

R — CH = CH — R

worin R einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, praktisch nicht mit N-Carbonylsulfamidsäurechlorid umsetzen lassen. Weiterhin wird in »Annalen der Chemie«, Bd. 661 (1963). auf S. 156 ausdrücklich festgestellt, daß das einzige /i-Lactamderivat, dessen Herstellung aus einem Olefin des Typs _R _ CH = CH — R gelang, das aus Bicyclo[2,2,l> hepten-(2) war. Dieses Olefin unterscheidet sich auf Grund seiner hohen Ringspannung grundsätzlich von den verfahrensgemäß als Ausgangsmaterialien verwendeten Olefinen, die keine oder allenfalls nur eine sehr geringe Ringspannung aufweisen. Es mußte daher angenommen werden, daß eine Umsetzung von N-Carbonylsulfamidsäurechlorid mit Olefinen der allgemeinen Formel

Ri — CH - CH — R₂

nicht möglich sei.

Beispiele für Olefine der allgemeinen Formel

R, — CH = CH — R₂

die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangs verbindungen verwendet werden können, sind geradkettige Olefine, wie Buten-(2), Penten-{2) sowie

Verfahren zur Herstellung von
^-Lactam-N-sulfochloriden

Anmelder:

Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft
vormals· Meister Lucius & Brüning,
6000 Frankfurt

Als Erfinder benannt:

Dr. Hans Biener, 6231 Schwalbach

ihre Homologen, bei denen die Doppelbindung auch weiter im Innern der Kette liegen kann, wie beim Hepten-(3), Decen-(5) oder Octadecen-(9), ferner Olefine mit verzweigten oder auch zu einem Ring geschlossenen Substituenten, wie 2,2-Dimethylhexen-(3), 3,6-Diäthyl-octen-(4), l-Cyclohexyl-buten-(2), Cyclohexen, Cycloocten oder l-Methyl-cyclohexen-(2) und Olefine mit mehreren nicht konjugierten Doppelbindungen, wie beispielsweise Nonadien-(2,7), Cyclooctadien-(l,5) oder Cyclododecatrien-(1,5,9), sofern die durch eine Doppelbindung miteinander verbundenen Kohlenstoffatome noch mit je einem Wasserstoffatom verbunden sind.

Die Umsetzung kann dabei vorteilhaft in einem Überschuß des Olefins bzw. in Gegenwart eines durch seine Polarität reaktionsbeschleunigend wirkenden Lösungsmittels, das nicht mit N-Carbonylsulfamidsäurechlorid reagiert, durchgeführt werden. Als solche Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Acetonitril, Nitromethan oder flüssiges Schwefeldioxyd. Ein Überschuß des Olefins wirkt sich im allgemeinen auf die Reaktionsgeschwindigkeit und die Reinheit der Reaktionsprodukte günstig aus. Zweckmäßigerweise verwendet man einen 1,2- bis 15fachen, vorzugsweise 2- bis 8fachen molaren Überschuß.

Die Umsetzungstemperatur liegt zwischen 10 und 180 C, vorzugsweise zwischen 30 und 120'C.

Nach Beendigung der Umsetzung wird das gegebenenfalls vorhandene überschüssige Olefin bzw. das polare Lösungsmittel entfernt, indem man diese Verbindungen abdestilliert oder einen Gasstrom, beispielsweise Stickstoff, durch das Umsetzungsgemisch leitet. Die höhersiedenden Olefine und Lösungsmittel werden zweckmäßig im Vakuum abdestilliert, um die sehr empfindlichen /^-Lactam-N-sulfochloride zu schonen. Die /i-Lactam-N-sulfochloride werden dabei gewöhnlich in Form von viskosen ölen erhalten, die

809 620/576

meist schon verhältnismäßig rein sind, jedoch nur eine geringe Neigung zum Kristallisieren besitzen.

Bei der Umsetzung von N-Carbonylsulfamidsäurechlorid mit solchen Olefinen der allgemeinen Formel

Ri-CH = CH-R₂

in denen die Gruppen Ri und R2 voneinander verschieden sind, werden Isomerengemische erhalten. Die Bildung solcher Gemische ist darauf zurückzuführen, daß die Anlagerung des Stickstoffatoms (bzw. der Carbonylgruppe) des N-Carbonylsulfamidsäurechlorids sowohl an dem der Gruppe Ri als auch an dem der Gruppe R2 benachbarten Kohlenstoffatomen erfolgt.

Beispiel 1 *5

In einem Druckgefäß werden 283 g (2 Mol) N-Carbonylsulfamidsäurechlorid und 340 g (6 Mol) Buten-(2) bei einer Temperatur von 50⁰C etwa 60 bis 70 Stunden heftig gerührt, bis eine Probe des Reaktionsgemisches mit Wasser keine Kohlendioxydentwicklung mehr zeigt. Das Ende der Reaktion gibt sich durch eine Trübung des vorher klären, leicht gelbgefarbten Umsetzungsgemisches zu erkennen. Beim Abstellen der Rührvorrichtung trennt sich das ursprünglich homogene Gemisch in eine farblose Oberphase, die im wesentlichen aus überschüssigem Buten besteht, und eine gelbe, stärker viskose Phase, die aus dem Reaktionsprodukt und darin gelöstem Buten besteht. Nach dem Abdestillieren des Butens wird das l-Chlorsulfonyl-3,4-dimethylazetidinon-(2) in Form eines gelben, viskosen und verhältnismäßig zersetzlichen Öles erhalten.

Das erhaltene /J-Lactam-N-sulfochlorid kann wie folgt verseift werden: Man läßt zu 200 ml Wasser das Sulfochlorid und 6 η-Natronlauge bei 40 bis 50⁰C so zutropfen, daß ein pH-Wert zwischen 2 und 7 eingehalten wird. Nach beendeter Verseifung bringt man den pH-Wert auf 7 und extrahiert das gebildete freie Lactam mit Chloroform. Nach Abtrennung der organischen Phase und Abdestillieren des Chloroforms destilliert man das zurückbleibende /3-Lactam unter vermindertem Druck möglichst schonend. Man erhält 142 g 3,4-Dimethylazetidinon-(2) vom Siedepunkt 54°C bei 0,3 Torr.

Eine andere Möglichkeit zur Charakterisierung und Ausbeutebestimmung des oben erhaltenen Lactam-N-sulfochlorids besteht in der Umsetzung mit Anilin zum Anilid der 2-Methyl-3-(amino-N-sulfaniIido)-buttersäure: Das l-Chlorsulfonyl-S^dimethylazetidinon-(2) wird mit 600 ml Methylenchlorid verdünnt und mit 480 g Anilin unter Kühlung versetzt. Das ausgefallene Anilid wird abgesaugt, zur Entfernung des Anilinhydrochlorids mit Wasser gewaschen und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Man erhält 490 g 2-MethyI-3-(amino-N-sulfanilido)-buttersäureanilid, was einer Ausbeute von 70% der Theorie entspricht. Die Verbindung bildet farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 185° C.

Beispiel 2

283 g (2 Mol) N-Carbonylsulfamidsäurechlorid, 150 g (2,7 Mol) Buten-(2) und 320 ml flüssiges Schwefeldioxyd werden in einem Druckgefäß bei einer Temperatur von etwa 3O⁰C gerührt, bis eine mit Wasser versetzte Probe kein Kohlendioxyd mehr entwickelt. Die Reaktion ist nach etwa 20 Stunden beendet. Man entspannt und rührt dann noch kurze Zeit unter vermindertem Druck, um das in dem gelbbraunen Reaktionsprodukt gelöste Schwefeldioxyd möglichst weitgehend zu entfernen. Das nur kurze Zeit unzersetzt haltbare l-Chlorsulfonyl-3,4-dimethylazetidinon-(2) wird vorteilhaft sofort weiterverarbeitet.

Zur Charakterisierung des erhaltenen Sulfochlorids eignet sich die Alkoholyse zum Ester der 2-Methyl-3-aminobuttersäure. Hierzu wird eine Probe des l-Chlorsulfonyl-3,4-dimethylazetidinons-(2) zu der l,2fachen molaren Menge einer Lösung von Natrium in Äthanol zugetropft. Dann sättigt man das Reaktionsgemisch ohne zu kühlen mit gasförmigem Chlorwasserstoff. Nach 2stündigem Erhitzen unter Rückfluß wird der Alkohol abdestilliert und der Rückstand in möglichst wenig Wasser gelöst. Man schüttelt mit Äther aus, macht die wäßrige Phase mit konzentrierter Natronlauge stark alkalisch und extrahiert daraus den Aminosäureester mit Methylenchlorid. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der entstandene 2-Methyl-3-amino-buttersäureäthylester im Vakuum destilliert. Siedepunkt 71 bis 72 ⁰C bei 14 Torr; nf : 1,4285.

Bei der Verseifung des /S-Lactam-N-sulfochlorids in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise zum freien /3-Lactam erhält man 125 g 3,4-Dimethyl-azetidinon-(2), das mit der im Beispiel 1 beschriebenen Verbindung identisch ist.

Beispiel 3

Ein Gemisch aus 283 g (2 Mol) N-Carbonyl-sulfamidsäurechlorid und 385 g (5,5 Mol) Penten-(2) wird in einem Druckgefäß unter Rühren etwa 20 bis 23 Stunden auf 50⁰C erhitzt. Das Ende der Reaktion gibt sich dadurch zu erkennen, daß eine mit Wasser versetzte Probe des Reaktionsgemisches kein Kohlendioxyd mehr entwickelt. Nach dem Abdestillieren des überschüssigen Pentens-(2) wird ein Gemisch aus l-Chlorsulfonyl-3-methyl-4-äthylazetidinon-(2) und dem isomeren l-ChlorsulfonyW-äthyl-^methylazetidinon-(2) in Form eines gelben, viskosen Öles erhalten.

Bei der Verseifung der Sulfochloride in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise zu den freien Lactamen erhält man nach Extraktion mit Chloroform und schonender Destillation des im Vakuum vom Lösungsmittel befreiten Lactams 130 g eines Gemisches aus 3-Methyl-4-äthylazetidinon-(2) und 3-Äthyl-4-methylazetidinon-(2) vom Siedepunkt 64° C bei 0,02 Torr.

Beispiel 4

Ein Gemisch aus 283 g (2 Mol) N-Carbonyl-suIfamidsäurechlorid und 250 g (2,5 Mol) n-Hepten-(3) wird 2 Stunden auf 70⁰C und dann noch etwa 16 Stunden auf 50⁰C erhitzt, bis sich alles N-Carbonyl-sulfamidsäurechlorid umgesetzt hat, was man beim Versetzen einer Probe mit Wasser an dem Ausbleiben der Kohlendioxydentwicklung erkennt. Nach dem Abdestillieren des überschüssigen Olefins unter vermindertem Druck erhält man ein aus 1-Chlorsulfonyl-3-äthyl-4-propylazetidinon-(2) und 1-ChlorsulfonyI-3-propyi-4-äthylazetidinon-(2) bestehendes Isomerengemisch in Form eines viskosen Öles, das nur kurze Zeit unzersetzt haltbar ist.

Nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man daraus durch Verseifung 148 g eines aus 3-Äthyl-4-propylazetidinon-(2) und 3-Propyl-4-äthylazetidinon-(2) bestehenden isomeren Lactamgemisches vom Siedepunkt 69°C bei 0,02 Torr.

Beispiel 5

Ein bei Raumtemperatur hergestelltes Gemisch aus 141,5 g (1 Mol) N-Carbonyl-sulfamidsäurechlorid und 200 g (1,8 Mol) Cycloocten wird langsam auf 40 bis 50⁰C erhitzt, bis eine leichte Gelbfärbung und ein spontaner Temperaturanstieg das Einsetzen der Reaktion anzeigen. Durch gelegentliches Kühlen hält man, solange noch Reaktionswärme frei wird, die Temperatur auf 50 bis 55°C und läßt dann das Umsetzungsgemisch langsam abkühlen. Die Umsetzung ist beendet, wenn eine Probe mit Wasser kein Kohlendioxyd mehr entwickelt, was nach etwa 1 bis Vfe Stunden der Fall ist.

Das gebildete 2-Aminocyclooctancarbonsäurelactam-N-sulfochlorid wird dann nach dem Abdestillieren des überschüssigen Olefins im Vakuum in der im Beispiel 1 angegebenen Weise zum freien Lactam verseift. Nach der Extraktion mit Chloroform, Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren aus Wasser oder Isopropyläther erhält man 94 g 2 - Aminocyclooctancarbonsäurelactam in großen, farblosen Kristallen, die bei 76 ⁰C schmelzen.

B e i s ρ i e 1 6

200 g (1,85MoI) Cyclooctadien-1,5 werden auf 45 ⁰C erwärmt. Unter Rühren läßt man im Verlauf von etwa 20 Minuten 141,5 g (1 Mol) N-Carbonylsulfamidsäurechlorid zulaufen, wobei eine Temperatur von 45 bis 50⁰C eingehalten wird. Das N-Carbonylsulfamidsäurechlorid hat sich bei dieser Temperatur bereits nach wenigen Stunden vollständig umgesetzt. Wenn eine Probe der Reaktionslösung mit Wasser kein Kohlendioxyd mehr entwickelt, ist die Anlagerung beendet. Das entstandene Lactam-N-sulfochlorid der 2-Amino~.l4-cyclooctencarbonsäure wird nach vorsichtigem Abdestillieren des überschüssigen Cyclooctadiens-(1,5) im Vakuum in Form eines viskosen Öls erhalten. Das erhaltene Sulfochlorid kann nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren zum freien Lactam verseift werden. Nach Extraktion mit Chloroform, Verdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren aus Wasser oder Isopropyläther erhält man 62 g 2-Amino-/14-cyclooctencarbonsäurelactam vom Schmelzpunkt 111⁰C.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von ß-Lactam-N-sulfochloriden der allgemeinen Formel

R₁ — CH — CH — R₂

N CO

SO₂Cl

in der Ri und R2 aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, die auch unter Bildung eines monocyclischen Ringes mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen miteinander verbunden sein können, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man N-Carbonylsulfamidsäurechlorid mit Olefinen der allgemeinen Formel

Ri — CH = CH — R₂

bei Temperaturen zwischen 10 und 18O⁰C umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Olefin im stöchiometrischen Überschuß verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart von Acetonitril, Nitromethan oder flüssigem Schwefeldioxyd durchführt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
österreichische Patentschrift Nr. 212 811;
Annalen der Chemie, Bd. 661, 1963, S. 111 bis 157.