DE1695789C3 - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von BenzodiazepinderivatenInfo
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Description
N-CO-CH2-O-SO2-^ >
Chem, Bd. 27 (1962), Seiten 3788-3796 und DE-PS 11 36 709 werden ζ. B. 2-(2-Halogenacetamido)-benzophenonderivate
mit vergleichsweise großen Mengen an Ammoniak in einem inerten Lösungsmittel oder mit
flüssigem Ammoniak umgesetzt Außer beim Arbeiten in flüssigem Ammoniak, das jedoch für eine großtechnische
Verfahrensdurchführung wegen seiner Kompliziertheit, Gefährlichkeit und mangelnden Wirtschaftlichkeit
ausscheidet, sind die erzielbaren Ausbeuten
ίο wenig befriedigend und liegen in der Regel zwischen
etwa 30 und höchstens 70%.
Aus der GB-PS 10 21 381 ist es ferner bekannt, neben
2-(2-Halogenacetamido)-benzophenonen auch 2-(2-Tosyloxyacetamido)-benzophenone
mit Hydroxylamin unter anderem zu Benzodiazepinon-4-oxiden umzusetzen.
Für die dabei erzielbaren Ausbeuten gilt dasselbe wie für die übrigen aufgezeigten bekannten Verfahren.
Aufgabe der Erfindung ist es, ein besonders einfaches
und auch in technischem Maßstab in wirtschaftlicher Weise durchführbares Verfahren zur Herstellung von
halogensubstituierten 1 -Alkyl-Benzodiazepinderivaten
anzugeben, welches die Verfahrensproduktc in vergleichsweise
hohen Ausbeuten zugänglich macht
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gckennzeichnet, daß man ein 2-(Tosyloxyacetamido)-benzophenonderivat der aligemeinen Formel
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gckennzeichnet, daß man ein 2-(Tosyloxyacetamido)-benzophenonderivat der aligemeinen Formel
C=O
in der Ri und R; die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen, mit Ammoniak in einer Konzentration von 0,1 bis 2% (Gewicht/Volumen) in Chloroform oder
Chlorbenzol umsetzt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel
R1 C)
Γ Ii
NC
R,
CH,
C N
in der Ri einen niedermolekularen Alkylrest und R2 ein
Halogenatom bedeuten.
Die nach dem crfindungsgcmällcn Verfahren hergestellten
nen/odiii/epincleriviite weisen ausgezeichnete
Aktivitäten auf ;ils Tranquilizer. Miiskclrclaxanticn und
Antikonviilsivii und sind ausgesprochen wertvoll als
Arzneimittel.
Zur Herstellung derartiger flcn/.od'a/epinone sind
bereits zahlreiche Verfahren bekannt. (iemüU |. Org.
N-CO-CH2-O-SO2-^-V-CH3
in der Ri und R2 die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen, mit Ammoniak in einer Konzentration von 0,1 bis 2% (Gewicht/Volumen) in Chloroform oder
Chlorbenzol umsetzt.
Zur Herstellung der Ausgangsverbindungen wird ein entsprechendes 2-Aminobenzophenon mit einem Tosyloxyacetylhalogenid in einem geeigneten Lösungsmittel
wie Chloroform, Benzol, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Toluol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd umgesetzt zu einem 2-(Tosyloxyacetamido)-ben-
zophenonderivat der obigen Formel. Die Umsetzung wird im allgemeinen.zwischen Zimmertemperatur und
Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt. Wenn dem Reaktionsgemisch ein Halogenwasserstoffakzeptor, wie Ätzalkali, Alkalicarbonat, Alkalicarbonat,
Triethylamin oder Pyridin, zugesetzt wird, verläuft die Umsetzung glatter.
Die erfindungsgemäße Umsetzung der 2-(Tosyloxyacetamido)-benzophenonderivate mit Ammoniak kann
bei Zimmertemperatur erfolgen, doch wird durch Erhitzen des Reaktionsgemisches die vollständige
Umsetzung des Reaktionsgemisches in kürzerer Zeit und eine Erhöhung der Ausbeute an Vcrfahrcnspmdukt
bewirkt.
Hei der Umsetzung von Ammoniak mit dem
2-( Tosyloxyacetamidojbenzophenondcrivaf. das am
.Stickstoffatom eine Alkylgruppc trägt, kann, wenn die
Konzentration an Ammoniak ziemlich hoch ist, das gewünschte Hcnzodia/cpindcrivat nicht in befriedigen-
der Ausbeute erhalten werden infolge einer Nebenreaktion (Zersetzung in ein 2-Alkylaminobenzophenonderivat).
Der Übelstand scheint am größten zu sein bei einer Ammoniakkonzentration von 10% (G/V), wobei %
(GAO den Wert »g Ammoniak, enthalten in 100 ml
Lösung« bedeutet
Überraschenderweise wird bei einer Konzentration von 0,1 bis 2% (G/V) Ammoniak das gewünschte
Benzodiazepinderivat in sehr guter Ausbeute erhalten, wenn die Umsetzung in Chloroform oder Chlorbenzol
als Lösungsmittel erfolgt Auf diese Weise werden Gesamtausbeuten von Ober 80% erzielt, und das
Rohprodukt ist ziemlich rein.
Obwohl die Konzentration an Ammoniak niedrig ist, ist die Reaktionsausbeute so hoch, daß die Kapazität der
erforderlichen Reaktionsapparatur in bezug auf das gewünschte Verfahrensprodukt nicht sehr groß zu sein
braucht, wenn der Ammoniak in einer geeigneten Zuführung unter konstantem Partialdruck eingeführt
wird, wobei die Reaktionsgeschwindigkeit ziemlich hoch gehalten wird.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher
erläutern ohne sie zu beschränken.
Zur Herstellung der Ausgangsverbindung wurden 34,5 g Tosyloxyessigsäure mit 62 g Thionylchlorid
umgesetzt unter Bildung von Tosyloxyacetylchlorid, das mit 190 ml Chloroform und 19 g 2-Methylamino-5-chlorbenzophenon
versexzt wurde, worauf das Gemisch 2 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt wurde. Das
Reaktionsgemisch wi/^de in etwa 400 ml Eiswasser
geschüttet, und die Chloroformschicht wurde abgetrennt und mit 5%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung
und zweimal mit Wasser gewaschen. Die erhaltene Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert, wobei eine ölige Substanz zurückblieb. Zu der
öligen Substanz wurden 30 ml Methanol zur Ausfällung zugegeben, und es wurden 31,1 g (88,2%) weiße
Kristalle von 5-Ch!or-2-(N-methyl-tosyIoxyacetamido)-benzophenon erhalten.
Elementaranalyse für C2)H2oCINO;S:
Berechnet: C 60,33, H 4,37, N 3,06%;
gefunden: C 59,98, H 4,50, N 3,18%.
gefunden: C 59,98, H 4,50, N 3,18%.
Eine Lösung von 9,15 g (0,02 Mol) 5-ChIor-2-(N-methyl-tosyloxyacetamido)-benzophenon
in 400 ml Chloroform, das 1,0% (G/V) Ammoniak enthielt, wurde bei Zimmertemperatur 4 Tage lang gerührt. Ein gebildeter
Niederschlag wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde destilliert unter Bildung eines Rückstands,
der in 10 ml Methanol gelöst wurde. Die Lösung wurde abkühlen gelassen und ergab Kristalle, die filtriert und
mit einer geringen Menge Petrolbenzin gewaschen wurden unter Bildung von 7-Chlor-l-methyl-5-phenyl-1,3-dihydro-2
H-1 ^-benzodiazepin^-on,
F= 127,5-1300C.
F= 127,5-1300C.
Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockene konzentriert, und der gebildete Feststoff
ίο wurde in 25 ml Chloroform gelöst und mit 25 ml
4 η-Salzsäure extrahiert Die wäßrige Schicht wurde mit Natriumcarbonat auf pH 9 eingestellt und erneut mit 25
ml Chloroform extrahiert Die Chloroformschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und
is die Lösung wurde abdestilliert unter Bildung eines
Rückstands, der in 2,5 ml Methanol gelöst wurde. Die beim Abkühlen gebildeten Kristalle wurden durch
Filtration gesammelt und ergaben 0,36 g einer zweiten Kristallfraktion von /-Chlor-l-methyl-S-phenyl-l^-dihydro-2
H-1 ^-benzodiazepin^-on, F = 127,5 - 129° C.
Die Gesamtausbeute betrug 82,5%.
Elementaranalyse für CibHI3CINjO:
Berechnet: C 67,50, H 4,50, N 9,83, Cl 12,45%;
gefunden:
gefunden:
Erste Kristallfraktion:
C 67,81, H 432, N 10,01, Cl 12,32%,
Zweite Kristallfraktion:
Zweite Kristallfraktion:
C 67,81, H 4,47, N 10,13, Cl 12,42%.
!n Beispiel 2
Ein Gemisch aus 9,16 g 5-Chlor-2-(N-methyl-tosyloxyacetamido)-benzophenon
und 400 ml Chlorbenzol, das 0,3% (G/V) Ammoniak enthielt, wurde bei
)5 Zimmertemperatur 6 Tage lang gerührt. Nachdem der
gebildete Niederschlag durch Filtration entfernt worden war, wurde das Filtrat unter vermindertem Druck unter
Bildung eines Rückstands destilliert, der in 10 m!
warmem Methanol gelöst wurde. Ein weißes Granulat,
κι das beim Abkühlen anfiel, wurde dmch Filtration
gesammelt und mit einer kleinen Menge Petroläther gewaschen und ergab 3,76 g 7-Chlor-l-methyl-5-phenyI-
\3-dihydro-2 H-l,4-benzodiazepin-2-on, F= 125.5-128°
C.
4ϊ Das Filtrat wurde mit den Waschlösungen vereinigt
und dann zur Trockene eingedampft, der Rückstand wurde gelöst in 2 ml Methanol und die Lösung wurde
abkühlen gelassen. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und ergaben 0,85 g 7-Chlor-
->n l-methyl-5-phenyl-l,3-dihydro-2 H-l,4-benzodiazepin-2-on, F=I24-127°C als zweite Kristallfraktion. Die
Gesamtausbeute betrug 81,0%.
Claims (1)
- Patentanspruch;Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten der allgemeinen FormelCH1in der Ri einen niedrigmolekularen Alkylrest und R2 ein Halogenatom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-(Tosyloxyacetamido)-bcnzophcnonderivat der allgemeiner! Forme!
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |