DE2902438C2

DE2902438C2 -

Info

Publication number: DE2902438C2
Application number: DE2902438A
Authority: DE
Inventors: Maurice Ward Strassburg/Strasbourg Fr Gittos; Gerard Jacques Souffelweyersheim Fr Letertre
Original assignee: MERRELL TORAUDE ET STRASSBURG/STRASBOURG FR Cie
Current assignee: MERRELL TORAUDE ET STRASSBURG/STRASBOURG FR Cie
Priority date: 1978-01-30
Filing date: 1979-01-23
Publication date: 1988-03-31
Also published as: IE47782B1; HK55387A; SE7813352L; DK18179A; FR2415630B1; CH640224A5; JPS6339587B2; IT7947795A0; DK551388D0; JPS54112860A; JPS62187440A; NZ189213A; SE8207302L; ES476919A1; DK551388A; PT69026A; SE8207302D0; ZA787116B; CA1132992A; PH14716A

Description

Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.

Zu den Salzen der Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R₁ die Hydroxylgruppe bedeutet, gehören Salze, die mit anorganischen Basen gebildet sind, z. B. Salze der Alkalimetalle, z. B. Natrium oder Kalium, oder der Erdalkalimetalle, z. B. Calcium oder Magnesium, oder Salze, die mit organischen Aminen gebildet werden, z. B. Salze mit Ethylamin, Cyclohexylamin oder Pyridin.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind 3-Carboxy- 5-vinyl-2-pyrrolidon, 3-Carboxamido-5-vinyl-2-pyrrolidon und 3-tert.-Butoxycarbonyl-5-vinyl-2-pyrrolidon.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden hergestellt, indem man ein 2-Vinylcyclopropan-1,1-dicarbonsäurederivat der allgemeinen Formel

in einem inerten polaren Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 25 bis 150°C für die Dauer von etwa 4 bis 24 Stunden mit Ammoniakgas umsetzt. Geeignete Lösungsmittel für diese Umsetzung sind z. B. Formamid, Dimethylformamid, N-Methylformamid oder niedere Alkohole, wie z. B. Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder n-Butanol.

In der vorstehenden allgemeinen Formel II können die Reste R₂ und R₃ jeweils gleich oder verschieden sein und eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy- oder tert.-Butoxygruppe bedeuten, oder R₂ und R₃ können gleich sein und eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, tert.-Butoxy-, Neopentoxy- oder n-Hexyloxygruppe, oder eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkenyloxygruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. die 2-Propenyloxy-, 1-Methyl-2-propenyloxy-, 2-Butenyloxy- oder Vinyloxygruppe, bedeuten, oder R₂ und R₃ zusammen können eine niedere Alkylendioxogruppe mit der Struktur:

darstellen, worin jeder der Reste R₄ und R₅, die gleich oder verschieden sein können, eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder n-Butylgruppe, bedeutet.

Wenn bei der Ammoniolyse-Reaktion eine Verbindung der allgemeinen Formel II eingesetzt wird, worin R₂ und R₃ zusammen die vorstehend beschriebene Gruppe

bilden, so wird die Verbindung der Formel I erhalten, bei der R₁ die Hydroxylgruppe bedeutet. Wenn bei der Ammoniolyse eine Verbindung der allgemeinen Formel II eingesetzt wird, worin entweder einer oder beide Reste R₂ und R₃ eine Alkoxygruppe mit einer tertiären Verzweigung am ersten Kohlenstoffatom bedeuten, so werden Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten, die als Substituenten R₁ die entsprechende Alkoxygruppe enthalten. Wenn entweder einer oder beide Reste R₂ und R₃ eine Alkenyloxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit keiner tertiären Verzweigung am ersten Kohlenstoffatom darstellen, so werden Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten, worin R₁ die Hydroxylgruppe oder die Aminogruppe bedeutet. Es wurde gefunden, daß niedrige Reaktionstemperaturen, d. h. Temperaturen von etwa 25 bis 60°C, die Bildung der Verbindung der Formel I begünstigt, worin R₁ die Hydroxylgruppe bedeutet, während höhere Temperaturen, d. h. Temperaturen von etwa 60 bis 150°C, die Bildung der Verbindung der Formel I begünstigt, worin R₁ die Aminogruppe bedeutet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R₂ und R₃ gleich oder verschieden sind und eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder R₂ und R₃ gleich sind und eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkenyloxygruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, sind bekannt oder können nach allgemein bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise können die Verbindungen der allgemeinen Formel II durch Kondensation eines geeigneten Malonats der allgemeinen Formel

mit 1,4-Dibrom-2-buten hergestellt werden, wie von R. W. Kierstead u. a. in J. Chem. Soc., 1952, S. 3610-3616, allgemein beschrieben wurde. In der vorstehenden allgemeinen Formel III sind R₆ und R₇ gleich oder verschieden und stellen geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen dar, oder R₆ und R₇ sind gleich und stellen geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettige oder verzweigtkettige Alkenyloxygruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen dar.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R₂ und R₃ zusammen eine niedere Alkylendioxogruppe der Struktur

gemäß vorstehender Definition bilden, sind bekannt oder können hergestellt werden, indem man ein Gemisch aus 2-Vinylcyclopropan-1,1-dicarbonsäure und einem Vinylacetatderivat der allgemeinen Formel

oder von dessen Isomerem mit der Formel

oder einem Gemisch dieser Isomeren, wobei jeder der Reste R₈ und R₉ in den Formeln IV und V ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit konzentrierter Schwefelsäure behandelt, wie dies in den nachstehenden Beispielen noch näher erläutert wird.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind brauchbar zur Herstellung von 4-Aminohex-5-ensäure der Formel

Die Verbindung der Formel VI ist ein irreversibler Inhibitor der γ-Aminobuttersäure-Transaminase, wodurch sie eine brauchbare Verbindung zur Behandlung von Störungen der Funktion des Zentralnervensystems ist (vgl. US-PS 39 60 927).

Zur Herstellung der Verbindung der Formel VI oder eines Salzes dieser Verbindung wird eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit einem Überschuß einer starken Säure bei etwa 100 bis 150°C für die Dauer von etwa 2 bis 24 Stunden behandelt. Wahlweise kann eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit einem Überschuß einer starken Base und anschließend wie oben beschrieben mit einem Überschuß einer starken Säure behandelt werden. Geeignete starke Säuren sind z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Trifluoressigsäure. Geeignete starke Basen sind z. B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid. Wenn die freie Base der Verbindung der Formel VI gewünscht wird, wird das auf diese Weise gebildete saure Salz mit einer Base, z. B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid behandelt oder auf ein saures Ionenaustauscherharz aufgebracht.

Das vorstehende Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel VI bietet bestimmte Vorteile gegenüber bekannten Verfahren, wie sie in der US-PS 39 60 927 beschrieben werden, beispielsweise erhöhte Produktausbeuten und weniger Stufen. Das vorstehend beschriebene Verfahren ist darüber hinaus wirtschaftlicher und sicherer als die bekannten Verfahren.

Auch muß bei der Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I aus einem Cyclopropanderivat der allgemeinen Formel II gemäß vorstehender Beschreibung die Verbindung der allgemeinen Formel I nicht notwendigerweise isoliert werden, wenn sie in eine Verbindung der Formel VI umgewandelt werden soll.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1 6,6-Dimethyl-2-vinyl-5,7-dioxaspiro-(2,5)-octan-4,8- dion

Ein in einem Eiswasserbad gekühltes Gemisch aus 31,2 g 2-Vinylcyclopropan-1,1-dicarbonsäure und 26 g Isopropenylacetat wurde tropfenweise im Verlauf einer ½ Stunde mit 3,6 g konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für die Dauer einer weiteren Stunde bei Raumtemperatur gerührt, worauf die Lösung mit Ether verdünnt und mit 5%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen der flüchtigen Bestandteile blieb ein Rückstand zurück, der aus Hexan- Benzol (Verhältnis etwa 5 : 1) kristallisiert wurde. Auf diese Weise wurde das 6,6-Dimethyl-2-vinyl-5,7-spiro- (2,5)-octan-4,8-dion mit einem Schmelzpunkt von 51 bis 53°C erhalten.

Beispiel 2 1,1-Bis-ethoxycarbonyl-2-vinylcyclopropan

Eine Lösung von 18,4 g (2 Äquivalente) Natrium in 300 ml wasserfreiem Ethanol wurde rasch mit 164 g (1 Äquivalent) Diethylmalonat versetzt. Dann wurde die warme, gerührte Suspension von Natrium-diethylmalonat langsam im Verlauf von 15 Minuten mit 50 g (1 Äquivalent) 1,4-Dichlor-2-buten (98%iges Gemisch der cis- und trans- Verbindung von Aldrich) versetzt, worauf das Gemisch 3 Stunden am Rückfluß erhitzt wurde. Nach Abkühlen wurde das Gemisch in 1,2 l Wasser gegossen, und daraus wurde durch Extraktion mit Ether ein Öl isoliert. Der Etherextrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und destilliert, wobei das 1,1-Bis-ethoxycarbonyl-2-vinylcyclopropan mit einem Siedepunkt von 108 bis 116°C/14 mm erhalten wurde.

Beispiel 3 3-Carboxamido-5-vinyl-2-pyrrolidon

Durch eine Lösung von 3 g 1,1-Bis-ethoxycarbonyl-2- vinylcyclopropan in 20 ml Formamid ließ man für die Dauer von 16 Stunden bei 120 bis 130°C Ammoniakgas perlen. Anschließend wurde die Lösung unter einem hohen Vakuum konzentriert, der erhaltene Rückstand wurde in einer minimalen Menge Wasser gelöst, und die Lösung wurde mit Ether extrahiert. Aus der wäßrigen Lösung bildeten sich Kristalle, die abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert wurden, wobei das 3-Carboxamido-5-vinyl-2-pyrrolidon mit einem Schmelzpunkt von 215°C erhalten wurde.

Beispiel 4 3-Carboxy-5-vinyl-2-pyrrolidon

Durch eine Lösung von 5 g 6,6-Dimethyl-2-vinyl-5,7-dioxaspiro- (2,5)-octan-4,8-dion in 35 ml Dimethylformamid ließ man unter Rühren Ammoniakgas perlen. Die Temperatur des Gemisches stieg im Verlauf von 30 Minuten von 20 auf 55°C. Das Gemisch wurde 3,5 Stunden gerührt, und während dieser Zeit fiel die Temperatur wieder auf 20°C zurück. Anschließend wurde das Gemisch unter einem hohen Vakuum konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde mit verdünnter (5%iger) Chlorwasserstoffsäure behandelt und mit Ether extrahiert. Nach Eindampfen des (über Magnesiumsulfat) getrockneten Etherextraktes wurde das 3-Carboxy-5-vinyl- 2-pyrrolidon oder die 2-Oxo-5-vinyl-3-pyrrolidinylcarbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 143 bis 144°C erhalten.

Beispiel 5 4-Aminohex-5-ensäure

Ein Gemisch aus 1,5 g 3-Carboxamido-5-vinyl-2-pyrrolidon, 20 ml konzentrierter Salzsäure und 10 ml Eisessig wurde 16 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, worauf die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft wurde. Der erhaltene Rückstand wurde in einer minimalen Menge Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wurde mit Ether extrahiert, mit Tierkohle behandelt und unter Verwendung von 2 M wäßrigem Ammoniak neutralisiert. Die neutrale Lösung wurde auf eine Säule, die mit einem stark sauren Ionenaustauscherharz (Amberlit I.R. 120) gefüllt war, aufgebracht, und das Produkt wurde mit 2 M wäßrigem Ammoniak eluiert. Die Ammoniaklösung wurde eingedampft, wobei ein Rückstand zurückblieb, der aus wäßrigem Aceton umkristallisiert wurde und sodann die 4-Aminohex-5-ensäure mit einem Schmelzpunkt von 208 bis 210°C ergab.

Beispiel 6 4-Aminohex-5-ensäure

Durch eine Lösung von 30 g 1,1-Bis-ethoxycarbonyl-2- vinylcyclopropan in 150 ml Formamid ließ man für die Dauer von 16 Stunden bei 120 bis 125°C Ammoniakgas perlen. Anschließend wurde die Lösung unter einem hohen Vakuum konzentriert, und der erhaltene Rückstand wurde in einem Gemisch aus 75 ml Eisessig und 150 ml konzentrierter Salzsäure gelöst. Die Lösung wurde 16 Stunden am Rückfluß erhitzt, unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde mit 10 ml 5 N- Ammoniumhydroxid behandelt. Die Ammoniumhydroxidlösung wurde zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wurde mit 200 ml warmem Eisessig gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, die Essigsäure wurde unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde in einer minimalen Menge Wasser gelöst. Die Lösung wurde zunächst mit Tierkohle und dann mit Aceton behandelt, bis die 4-Aminohex- 5-ensäure, die einen Schmelzpunkt von 208 bis 210°C aufwies, kristallisierte.

Claims

1. 2-Pyrrolidonderivate der allgemeinen Formel worin R₁ eine Hydroxyl-, Amino- oder tert.-Butoxygruppe bedeutet, sowie die Alkalimetall, Erdalkalimetall und organischen Aminsalze, wenn R₁ die Hydroxylgruppe ist.

2. Verfahren zur Herstellung der 2-Pyrrolidonderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Vinylcyclopropan- 1,1-dicarbonsäurederivat der allgemeinen Formel worin die Reste R₂ und R₃ jeweils gleich oder verschieden sein können und eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder R₂ und R₃ gleich sind und eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkenyloxygruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R₂ und R₃ zusammen eine niedere Alkylendioxogruppe der Struktur bilden, worin jeder der Reste R₄ und R₅, die gleich oder verschieden sein können, eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, in einem geeigneten inerten polaren Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 25 bis 150°C für die Dauer von etwa 4 bis 24 Stunden mit Ammoniakgas umsetzt.

3. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 zur Herstellung von 4-Aminohex-5-ensäure oder eines Salzes dieser Säure durch Behandlung des erhaltenen Reaktionsgemisches oder des daraus isolierten entsprechenden 2-Pyrrolidonderivates mit einem Überschuß einer starken Säure, gegebenenfalls nach vorherigem Zusatz eines Überschusses einer starken Base, bei etwa 100 bis 150°C für die Dauer von etwa 2 bis 24 Stunden und anschließender Behandlung mit einer Base oder Aufbringen auf ein saures Ionenaustauscherharz, wenn die freie Base gewünscht wird.