DE1086234B - Verfahren zur Herstellung von ª‰-Lactamen - Google Patents

Description

DEUTSCHES

Olefine der allgemeinen Formel RR'C: CR"R"', in der R einen Kohlenwasserstoffrest und R', R" und R'" Kohlenwasserstoffreste und/oder Wasserstoffatome bedeuten, reagieren mit N-Carbonylsulfamidsäurechlorid im allgemeinen unter Bildung von /MLactam-N-sulfochloriden der Konstitution:

: C — C

R"

¹R'"

Verfahren zur Herstellung
von ß-Lactamen

N-CO

SO₂Cl

die gegenüber Wasser weitgehend beständig sind. Bei der Hydrolyse der Verbindungen in saurem oder alkalischem Medium gelingt es zwar, die am Stickstoffatom gebundene Sulfochloridgruppe abzuspalten, jedoch wird gleichzeitig auch der jS-Lactamring aufgespalten.

Es wurde nun gefunden, daß die Herstellung der freien /?-Lactame der allgemeinen Formel

R' R"
R—C —C —R'"

HN- CO

in der R einen Kohlenwasserstoffrest und R', R" und R'" Kohlenwasserstoffreste und bzw. oder Wasserstoffatome Anmelder:

Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft

vormals Meister Lucius & Brüning,

Frankfurt/M., Brüningstr. 45

Dr. Roderich Graf, Hofheim (Taunus),
ist als Erfinder genannt worden

bedeuten, gelingt, wenn man auf die entsprechenden /J-Lactam-N-sulfochloride reduzierend wirkende Mittel, gegebenenfalls in Gegenwart säurebindender Mittel, einwirken läßt.

Dabei bilden sich intermediär wahrscheinlich instabile N-Sulfinsäuren, die im Sinne der nachstehenden Reaktionsgleichung unter Verlust von Schwefeldioxyd die freien /^-Lactame liefern:

—C —C—
N-CO

SO₂Cl

2H

_c r

V·» V>

N-CO
SO₂H

HCl

—C —C 1- SO₂

! I

HN-CO

Als reduzierend wirkende Mittel sind verfahrensgemäß die verschiedenartigsten Stoffe wirksam. Beispielsweise seien genannt: Metallpulver, wie Zinkstaub, Aluminiumpulver, Calciumspäne; reduzierend wirkende Salze, wie Chrom(II)-acetat, Natriumhypophosphit, Natriumdithionit, Natriumthiosulfat, Kaliumiodid oder Gemische dieser Stoffe; ferner Verbindungen mit beweglichem

Wasserstoff, wie die Wasserstoffverbindungen
Schwefels, Selens, Tellurs oder Mercaptane.

Bei der Umsetzung von beispielsweise /?-Amino-hydrozimtsäure-lactam-N-sulfochlorid mit Thiophenol in Methanol erfolgt bei Zusatz von Pyridin als Chlorwasserstoffakzeptor bei Raumtemperatur Reaktion im Sinne der Gleichung

+ SO₂ + HCl

SO₂Cl

Als Reaktionsmedium verwendet man Wasser oder zur Erhöhung der Löslichkeit der /S-Lactam-N-sulfochloride Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, gegebenenfalls in Mischung mit Wasser. Die Umsetzung erfolgt mit ausreichender Geschwindigkeit schon bei Raumtemperatur. Im allgemeinen wird man, je nach den

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Bedingungen, im Temperaturgebiet zwischen 0 und 60°C arbeiten. Wegen der erheblichen Reaktionswärme ist eine Kühlung des Reaktionsgemisches zweckmäßig.

Bei der Reduktion mit Metallpulvern wird das Chlor der Sulfochloridgruppe unmittelbar an das Metall unter Bildung der entsprechenden Chloride gebunden. Der bei der Umsetzung mit reduzierenden Salzen gebildete Chlorwasserstoff wird an die diesen Salzen zugrunde liegenden Basen gebunden. Bei der Reduktion mit Stoffen, die nicht in der Lage sind, den frei werdenden Halogenwasserstoff zu binden, ist es zweckmäßig, diesen durch Zugabe alkalisch reagierender Stoffe, beispielsweise von Alkali- oder Erdalkalihydroxyden oder -carbonaten oder von tertiären Basen, wie Pyridin, zu neutralisieren. Die Reaktionsmischung soll jedoch neutral oder vorzugsweise stets mindestens schwach sauer reagieren, da in alkalischem Medium die /J-Lactam-N-sulfochloride leicht eine Aufspaltung des Lactamringes erleiden. Andererseits sind die Ausgangsstoffe und auch die gebildeten Lactame gegen nicht allzu hohe Säurekonzentrationen genügend stabil, so daß man in Gegenwart der reduzierend wirkenden Mittel keinen andersartigen Reaktionsverlauf zu befürchten braucht.

Man führt die beanspruchte Umsetzung so durch, daß man das jS-Lactam-N-sulfochlorid beispielsweise in verdünntem Alkohol löst bzw. suspendiert und dann unter Kühlen und Rühren das Reduktionsmittel zusetzt. Mit Vorteil kann man aber auch so arbeiten, daß man die gesamte Menge des benötigten Reduktionsmittels, in dem Reaktionsmedium gelöst oder suspendiert, vorlegt und das /S-Lactam-N-sulfochlorid anteilweise zusetzt. Die Abspaltung des Schwefeldioxyds aus den in der Zwischenstufe entstehenden, offensichtlich sehr labilen N-SuMnsäuren erfolgt so leicht, daß keine besonderen Verfahrensmaßnahmen erforderlich sind.

Eine besondere Modifizierung des Verfahrens besteht darin, daß man die Abspaltung der am Stickstoffatom gebundenen Sulfochloridgruppe durch katalytische Mengen von Jodiden in Gegenwart säurebindender Mittel bewirkt. Der Mechanismus dieses Vorganges beruht darauf, daß das Sulfochlorid mit dem Jodion in einem hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittel unter 'Bildung von freiem Jod und der N-Sulfinsäure reagiert. Das aus der N-Sulfinsäure abgespaltene Schwefeldioxyd wird durch das gebildete Jod in Gegenwart von Wasser zu Schwefelsäure oxydiert und dabei das freie Jod wieder in Jodion zurückverwandelt, das aufs neue mit dem N-SuIfochlorid reagiert im Sinne der Ionengleichungen:

I
-C-C- + 2 J'

N-CO
SO₉Cl

— C —C—+ J₂ + Cl'

N-CO - - -

so/

-C-C- + J₂

! I

N-CO ·

-1
so/

+ 2H₂O —e—c— + SO₄" + 3 H' + 2 j'

HN-CO

In Gegenwart eines säurebindenden Mittels wird durch diesen Redoxprozeß letzten Endes die Gruppe > N — SO₂Cl zur Gruppe >NH unter Bildung von Chlorid und Sulfat hydrolysiert.

Die Isolierung der Lactame ist an sich sehr einfach. In manchen Fällen kristallisieren die Verbindungen aus dem Reaktionsgemisch je nach dem gewählten Lösungsmittel von selbst aus, oder aber sie scheiden sich als Öle ab, die in einfacher Weise von dem Lösungsmittel getrennt werden können. Darüber hinaus besteht die Möglichkeit, die Lactame durch Extraktion mit geeigneten Lösungsmitteln, beispielsweise Methylenchlorid, dem Reaktionsgemisch zu entziehen.

Besondere Vorteile bei der Redoxhydrolyse der jä-Lactam-N-sulfochloride bietet diejenige Arbeitsweise, bei der ein zweiphasig-flüssiges Reaktionsmedium, wie Wasser—Methylenchlorid verwendet wird, oder die Lactam-N-sulfochloride unmittelbar als Lösung, beispielsweise in Methylenchlorid, angewendet werden. Die leichte Löslichkeit von Ausgangsstoff und Reaktionsprodukt in der zweiten flüssigen, nicht wäßrigen Phase ist der Umsetzung der /9-Lactam-N-sulfochloride und e₅ nach beendeter Umsetzung der Isolierung der Lactame förderlich.

. Die.Verfabrensprodukte dienen als Zwischenprodukte zur Herstellung- von Textilhilfsmitteln, Arzneimitteln, Schädlingsbekämpfungsmitteln und Kunststoffen.

_; - Beispiel 1

Zu einer Mischung von 246 g jS-Amino-hydrozimtsäurelactam-N-sulfochlorid und 11 Methanol läßt man unter Rühren und Kühlung bei 20 bis 25° C eine Mischung aus 220 g Thiophenol und 79 g Pyridin im Laufe einer Viertelstunde zufließen. Das Reaktionsgemisch erstarrt danach rasch zu einem farblosen Kristallbrei. Man saugt ab und erhält 180 g Diphenyldisulfid vom Schmelzpunkt 60 bis 61⁰C. Das Filtrat liefert nach dem Verdampfen des Methanols einen farblosen kristallinen Rückstand, den man zur Entfernung des Pyridinhydrochlorids mit kaltem Wasser auswäscht. Durch Ausziehen des Kristallkuchens mit mehreren Litern heißenWassers erhält man nach Abtrennung eines, in heißem Wasser unlöslichen öligen Anteiles von DiphenyldisulfLd beim Abkühlen etwa 90 g eines Kristallisats, welches bei 105 bis-107⁰C schmilzt. Nach nochmaligem Umkristallisieren aus verdünntem Methanol stellt das Produkt dünne farblose Prismen vom Schmelzpunkt 107 bis 109°C dar, deren Analysenwerte einer Verbindung der Formel C₉H₉ON entsprechen. Die Verbindung läßt sich bei 0,2 Torr leicht sublimieren und bildet dann farnähnliche, gebogene Nädelchen vom Schmelzpunkt 109° C. Sie läßt sich bei etwa 1 Torr bei 130 bis 133° C unzersetzt destillieren und ist in Alkohol, Methylenchlorid, heißem Benzol leicht löslich, mäßig löslich in heißem Wasser, wenig löslich in kaltem Wasser, .. , .... .

5 6

Eine nicht zu verdünnte Lösung der Verbindung in Beismel 4

konzentrierter Salzsäure siedet beim Erwärmen auf etwa

6O⁰C bei gleichzeitiger plötzlicher Temperatursteigerung In eine Lösung von 10 g Kaliumjodid in 50 ecm Wasser

auf und scheidet beim Erkalten das Hydrochlorid der trägt man im Laufe von 2 Stunden unter Rühren und jff-Aminohydrozimtsäure kristallin aus. Die Verbindung 5 unter Kühlung bei 20 bis 30° C anteilweise 1900 g des

schmilzt bei 217 bis 218° C. durch Umsetzung von Trimethyläthylen mit N-Carbonyl-

_ . -ίο sulfamid-säurechlorid erhältlichen 2,3-Dimethyl-2-amino-

" propan-l-carbonsäure-lactam-N-sulfochlorids ein und bin-

In eine Mischung aus 620 g Natriumthiosulfat, 10 g det die frei werdende Mineralsäure durch allmählichen Kaliumjodid, 11 Methanol und 11 Wasser werden unter io Zusatz einer Lösung von 1600 g Ätzkali in 1,51 Wasser, Rühren und Kühlen bei 20 bis 25° C im Laufe einer wobei man Sorge trägt, daß das Reaktionsgemisch stets Stunde 226 g 2,3-Dimethyl-3-aminobutan-2-carbonsäure- mindestens schwach saure Reaktion zeigt. Das Reaktionslactam-N-sulfochlorid anteilweise eingetragen. Das Reak- gemisch bildet einen durch etwas freies Jod schwachtionsgemisch rührt man dann noch eine Zeitlang bei etwa bräunlich gefärbten, gut rührbaren Salzbrei, den man 5O⁰C, entfernt die Hauptmenge des Methanols durch 15 nach der Beendigung der Umsetzung durch Zusatz von Destillation und nitriert vom ausgeschiedenen Schwefel beispielsweise wenig Bisulfit entfärbt und mit Lauge ab. Beim Abkühlen kristallisiert ein Großteil des gebilde- schließlich neutral stellt. Man verrührt nun weiter unter ten 2,3-Dimethyl-3-amino-butan-2-carbonsäure-lactams Kühlung mit etwa 1 kg Pottasche, saugt ab und preßt aus, einen anderen Teil gewinnt man durch Extrahieren den Salzkuchen scharf ab. Von dem zweiphasigen Filtrat der Lösung mit Methylenchlorid. Die Ausbeute beträgt 20 trennt man die obere, ölige Schicht ab, trocknet diese 110 g. mit Pottasche und erhält durch Destillation bei 0,5 Torr

Die Verbindung läßt sich im Vakuum leicht subli- und 74 bis 75° C 740 g des l,2-Dimethyl-2-amino-propan mieren. Sie ist in den üblichen organischen Lösungs- 1-carbonsäure-lactams als farblose, etwas dickliche mitteln und in heißem Wasser leicht löslich, weniger Flüssigkeit. Die Verbindung ist mit den gebräuchlichen leicht in kaltem Wasser und schmilzt scharf bei 104⁰C. 25 organischen Lösungsmitteln ebenso wie mit Wasser und Kp.₁₈ 127 bis 128⁰C. Ihre Zusammensetzung entspricht Cyclohexan in allen Verhältnissen, mit Olivenöl nur nach den Analysenergebnissen der Formel C₇H₁₃ON. beschränkt mischbar. Aus ihrer nicht zu verdünnten Eine Lösung der Verbindung in konzentrierter Salzsäure wäßrigen Lösung ist sie durch Kochsalz, in höherem auf 6O⁰C erwärmt, siedet unter plötzlicher Temperatur- Maße durch Pottasche aussalzbar.

steigerung auf und scheidet beim Erkalten das Hydro- 30 Durch Nachwaschen des Filterkuchens und Auschlorid der 2,3-Dimethyl-3-aminobutan-2-carbonsäure schütteln der wäßrigen Phase mit Methylenchlorid erhält aus. Die Verbindung sublimiert beim Erhitzen, ohne zu man nach sinngemäßer Aufarbeitung weitere 160 g der schmelzen, rasch bei 250⁰C. Verbindung, so daß die Ausbeute etwa 92°/₀ der Theorie

-τ, . -ία erreicht.

^eisP^le 35 In ähnlicher Weise erhält man unter Verwendung einer

Man trägt 395 g 2-Methyl-2-amino-propan-l-carbon- Mischung von Methanol und Wasser als Reaktionsmedium säure-lactam-N-sulfochlorid anteilweise in eine Mischung aus dem Lactam-N-sulfoehlorid der Konstitution
aus 150 g Zinkstaub, 400 ecm Methanol und 250 ecm

Wasser unter Rühren und Kühlung bei 20 bis 30° C ein. CH₃ H CH₃

Die Reduktion verläuft nach dem anfangs etwas ver- 40 Il |

zögerten Einsetzen der Reaktion zügig. Dabei entweicht H₃C —-C —-C C-CH₃

reichlich Schwefeldioxyd. Nach beendeter Umsetzung | | |

saugt man den überschüssigen Zinkstaub und das aus- CH CO N

geschiedene Zinksulnt ab. Aus dem Filtrat verdampft 1

man das Methanol unter vermindertem Druck zum 45 cq q

größten Teil, filtriert gegebenenfalls nochmals von aus- ²

geschiedenem Zinksulnt ab und extrahiert das in der das l-tert.-Butyl^-methyl^-amino-propan-l-carbon-Lösung befindliche Lactam mittels Methylenchlorid. säurelactam als farbloses kristallines Produkt vom Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels und der Schmelzpunkt 76° C, das bei 1 Torr bei 70⁰C leicht Destillation des Rückstandes bei 0,8 Torr erhält man 50 sublimierbar ist.
150 gdes2-Methyl-2-amino-propan-l-carbonsäurelactams Beismel 5

als farblose, bei 67 bis 68° C übergehende, nahezu geruch-

lose Flüssigkeit, die mit Wasser in allen Verhältnissen In eine Mischung aus 240 ecm Methanol, 160 ecm

mischbar ist und aus dieser Lösung nicht durch Kochsalz, Wasser und 60 g Eisenpulver trägt man anteilweise wohl aber durch Pottasche aussalzbar ist. Die Verbindung 55 250 g 2-Ammo-2-phenyläthan-l-carbonsäurelactam-N-ist mit den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln sulfochlorid im Laufe einer halben Stunde unter Rühren in allen Verhältnissen, mit Cyclohexan nur beschränkt und Kühlung bei 35 bis 45° C ein. Die Luft in dem Rührmischbar, gefäß verdrängt man vorher durch Stickstoff. Man wartet Das analog aus 2,4,4-Trimethyl-2-amino-pentan-l-car- vor dem Eintragen jeder Portion des Sulfochlorids, bis bonsäure-lactam-N-sulfochlorid erhältliche Lactam der 60 die Reaktion, die sich durch spontanen Temperatur-Konstitution anstieg anzeigt, abgeklungen ist. Man erwärmt dann im CH₃ CH₃ Laufe von 15 Minuten bis 70° C und saugt die heiße j j Mischung von dem schwarzen Eisenschlamm ab.
H₃C — C — CH₂ — C-CH₂ Das noch warme, Eisen(II)-chlorid und schwefelige J I 65 Säure enthaltende Filtrat versetzt man mit dem gleichen

CH HN CO Volumen heißen Wassers, läßt kristallisieren und erhält

³ nach dem Erkalten durch Absaugen, Nachwaschen mit

bildet eine in seiner Konsistenz dem Glycerin ähnliche, etwas Wasser und Trocknen 120 g des 2-Amino-2-phenylfarblose Flüssigkeit vom Kp. 107 bis 108⁰C bei 1 Torr, die äthan-1-carbonsäurelactams als farbloses Kristallpulver in Wasser nur beschränkt löslich ist. 70 vom Schmelzpunkt 107 bis 108° C. Aus der Mutterlauge

lassen sich durch Ausschütteln mit Methylenchlorid nach dem Verdampfen des Lösungsmittels noch etwa 15 g des Produktes gewinnen. Das Produkt kann gegebenenfalls zur Reinigung aus verdünntem Methanol umkristallisiert werden.

Beispiel 6

In eine Mischung aus 300 ecm Äthanol und 250 g 2- Amino -2-phenyl - äthan-1- carbonsäurelactam - N- sulfochlorid trägt man im Laufe einer halben Stunde bei 20 bis 25°C anteilweise 250gZinn(II)-chlorid (SnCl₂ -2H₂O) unter Rühren und Kühlung ein. Beim anteilweisen Eintragen des Zinn(II)-chlorids erfolgt jedesmal ohne Verzögerung ein spontaner Temperaturanstieg. Das Zinndichlorid geht dabei in Zinn(IV)-chlorid über. Gleichzeitig wird Schwefeldioxyd frei, und das Sulfochlorid geht in Lösung. Nach beendeter Umsetzung bildet das Reaktionsgemisch eine homogene farblose Lösung. Zur Abscheidung des Lactams versetzt man mit 11 Wasser und rührt bei gleichzeitigem Einkühlen bei 0⁰C. Man saugt ab, löst das rohe, noch etwas Metazinnsäure enthaltende Produkt in 150 ecm warmem Methanol, nitriert von der Metazinnsäure ab, versetzt mit 300 ecm Wasser und läßt kristallisieren. Man erhält 120 g 2-Amino-2-phenyl-äthan-l-carbonsäurelactam vom Schmelzpunkt 108° C, Aus der Mutterlauge lassen sich durch Ausschütteln noch 10 bis 15 g der Verbindung gewinnen.

Bei im übrigen ganz ähnlicher Arbeitsweise kann man statt Zinn (II)-chlorid auch Verbindungen des dreiwertigen Titans, beispielsweise Titan(III)-chlorid oder dessen Ätherate verwenden, wie die hellblaue kristalline Doppelverbindung mit Tetrahydrofuran der Zusammensetzung TiCl₃^SC₄H₁₀O, die durch. Reduktion von Titantetrachlorid mit beispielsweise Aluminiumdiäthylmonochlorid zu braunem Titan(III)-chlorid und weitere Umsetzung mit Tetrahydrofuran erhältlich ist.

Statt Zinnchlorür sind ferner Verbindungen des zweiwertigen Chroms, z. B. Chrom(II)-acetat, verwendbar. Wegen der Sauerstoffempfindlichkeit der Verbindung des dreiwertigen Titans und des zweiwertigen Chroms führt man die Umsetzung vorteilhaft nicht in Luft, sondern beispielsweise unter Stickstoff durch.

Claims (1)

1. Patentanspruch·

   Verfahren zur Herstellung von /3-Lactamen der allgemeinen Formel

   R' R"

   R —C —C —R'"

   ! 1

   HN-CO

   in der R einen Kohlenwasserstoffrest und R', R" und R"' Kohlenwasserstoffreste und bzw. oder Wasserstoffatome bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man auf die entsprechenden /7-Lactam-N-sulfochloride reduzierend wirkende Mittel, gegebenenfalls in Gegenwart säurebindender Mittel, einwirken läßt.

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