DE1068709B - Verfahren zur Synthese von Verbindungen der Axerophtyliden-Reihe - Google Patents

Description

Der Axerophthyliden-Rest (I) ist charakterisiert durch das Kohlenstoffgerüst des Vitamins A und dessen Lage der Doppelbindungen, insbesondere der in ^-Stellung im Ring:

C H₃ C H₃

c-

/ \ 7 fl Q m 11 19 - t! υ ις

C-CH=CH-C=CH-CH=CH-C=CH-Ch="

IO

H₂C C

CH.

CH,

Cxi2 CrIg

Verfahren zur Synthese

von Verbindungen
der Axerophthyliden-Reihe

Anmelder:

Badische Anilin- & Soda-Fabrik

Aktiengesellschaft,

Ludwigshafen/Rhein

Von den wenigen bisher bekannten Verbindungen der Axerophthyliden-Reihe sind die Carotine die wichtigsten. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Axerö- ao phthyliden-Reihe aus Vitamin A bzw. seinem Dehydratisierungsprodukt, dem Anhydrovitamin A, gibt es noch nicht.

Es wurde nun gefunden, daß man Verbindungen der Axerophthyliden-Reihe erhält, wenn man Vitamin A (II) oder Anhydrovitamin A (III)

CH,

CH,

II

[-H₂O]

CH-CH=C-CH=CH-CH=C-CH=Ch₉

Dr. Horst Pommer und Dr. Wilhelm Sarnecki,

Ludwigshafen/Rhein,
sind als Erfinder genannt worden

CH,

CH,

III

mit einem Triarylphosphin und einem Protonendonator oder mit einem Hydrosalz eines Triarylphosphins einerseits und mit einer Oxoverbindung unter Vermittlung eines Protonenakzeptors andererseits umsetzt.

Das als Ausgangsmaterial verwendete Vitamin A kann natürlichen oder synthetischen Ursprungs sein. Das Anhydrovitamin A kann entweder totalsynthetisch aufgebaut werden (vergleiche z. B. britische Patentschrift 753 157) oder ist leicht aus Vitamin A durch Behandlung mit Säuren erhältlich (vergleiche z. B. O. Isler und Mitarbeiter, HeIv. CMm. Acta, Bd. 30, 1947, S. 1927).

Als Protonendonatoren eignen sich vornehmlich anorganische Säuren, insbesondere die Halogenwasserstoffsäuren und die Sauerstoffsäuren des Schwefels. Darüber hinaus sind alle solche Säuren geeignet, die mit Triarylphosphinen Salze vom Typ i

CH=CH-C = CH-CH=CH-C = CH-CH₉Oh

^R\

R-PH

bilden (R steht für gleiche oder verschiedene aromatische Reste). Χ^Θ steht für den Rest einer anorganischen oder starken organischen Säure, z. B. Benzolsulfonsäure oder Trichlor essigsäure.

Von den vielen für die Umsetzung geeigneten Oxoverbindungen seien als Beispiele genannt: Acetaldehyd, Acrolein, Tiglinaldehyd, ^-Methylcrotonaldehyd, a-Methylhexadienal,2,6-Dimethyloctatrien-(2,4,6)-al-(l),_iff-Me- thylcrotonsäure, /J-Methylcrotonsäureester, y-Acetoxytiglinaldehyd, y-Alkoxytiglinaldehyde, a-Methyl-jS-äthoxyacrolein, 7 - Carboxy-2,6 - dimethylheptatrien- (2,4,6)-al-(1), 8-Alkoxy-2,6-dimethyloctatrien- (2,4,6) -al- (1), 7-Carbalko3y-2,6-dmethy]heptatrien- (2,4,6) -al- (1), 8-Acetoxy-2,6-dimethyloctatrien-(2,4,6)-al-(l), Vitamin-A-aldehyd, g-p'.o'.o'-Trimethylcyclohexen-(2')-yl-(l')]-3,7-dimethylnonatetraen-(2,4,6,8)-al-(l) und 3,7,11,15-Tetramethylhexadecahexaen-(2,4,6,8,10,14) -al- (1); auch

909 648/432

Dialdehyde sind geeignet. Ameisensäureester sind im Sinne der erfindungsgemäßen Arbeitsweise ebenfalls zu Oxoverbindungen zu rechnen.

Als Protonenakzeptoren eignen sich säurebindende Mittel, z. B. Alkalihydroxyde, Erdalkalihydroxyde, Alkali- und Erdalkaliamide, Alkali- und ErdaLkah'enolate von Ketonen, Ammoniak, stark basische Amine, Alkali- und ErdalkaJialkoholate und auch metallorganische Verbindungen, z. B. Lithiummethyl, Natriummethyl, Phenylnatrium, PhenyUithium, ButyUithium, Natriumacetyhd, Indenylkalium und Grignardverbindungen, wie Äthylmagnesiumbromid.

Die Umsetzung wird vorteilhafterweise in Lösungsmitteln vorgenommen, die man entsprechend der Oxoverbindung, dem Protonendonator und -akzeptor auswählen kann. Geeignet sind beispielsweise Äther, wie Tetrahydrofuran, Dimethyltetfahydrofuran, Dioxan, Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan, Cyclooctan, Isooctan, Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Propanol, Butanol und Benzylalkohol, Fettsäureester, wie Essigsäureäthylester, Butylacetat. Bevorzugt sind stark polare Lösungsmittel, wie Nitrobenzol, Dimethylformamid, Acetonitril und N-Methylpyrrolidon. Es ist nicht in allen Fällen erforderlich, die Anwesenheit von Wasser zu vermeiden.

Die Reaktionstemperaturen können in weiten Grenzen, etwa von —SO bis +100⁰C, variiert werden und sind unter anderem abhängig vom Schmelz- bzw. Siedepunkt des Lösungsmittels. Im allgemeinen arbeitet man vorteilhaft bei Temperaturen um 0⁰C.

Das Mengenverhältnis der Reaktionskomponenten wählt man vorteilhaft etwa stöchiometrisch, obwohl ein Überoder Unterschuß der einen oder anderen Komponente den gewünschten Ablauf der Reaktion im allgemeinen nicht stört. Ein Überschuß des Protonenakzeptors kann insbesondere dann von Vorteil sein, wenn saure Gruppen enthaltende Oxoverbindungen umgesetzt werden sollen oder wenn auch der Protonendonator im Überschuß angewendet "wurde.

Die Ausbeuten können noch verbessert werden, wenn man das Umsetzungsgemisch durch ein reaktionsträges oder besser durch ein inertes Gas, z. B. Stickstoff oder Argon, vor Zutritt von Luftsauerstoff schützt.

Der Mechanismus der neuen Reaktion ist noch nicht in allen Einzelheiten geklärt. Da bekannt ist, daß Vitamin A (II) durch Behandlung mit Säuren außerordentlich leicht in Anhydrovitamin A (III) übergeht, kann man aber annehmen, daß bei Verwendung von Vitamin A als Ausgangsstoff zunächst Anhydrovitamin A gebildet wird, das dann in der gewünschten Weise reagiert. Diese Annahme ist jedoch experimentell nicht gesichert, und es ist noch nicht mit Bestimmtheit auszuschließen, daß bei der Wahl von Anhydrovitamin A und Vitamin A als Ausgangsmaterial zwei voneinander verschiedene Reaktionsmechanismen ablaufen, die beide zu einem instabilen in Substanz nicht isolierten Zwischenprodukt gleicher Konstitution führen. Dieses noch unbekannte Zwischenprodukt müßte dann als eigentliches Ausgangsmaterial der neuen Synthese angesehen werden.

Die neue Reaktion sei an zwei besonders charakteristischen Anwendungen durch Formeln erläutert. Dabei ist als Triarylphosphin das Triphenylphosphin, als Protonendonator die Salzsäure, als Protonenakzeptor das Natriummethylat und als Lösungsmittel Dimethylformamid gewählt:

So erhält man einen neuen wertvollen physiologisch wirksamen bioaffinen Farbstoff, den Homobisisoprenovitamin A-säureäthylester (V) durch Umsetzung von Vitamin A (II) mit y-Carbäthoxy^.ö-dimethylheptatrien-(2,4,6)-al-(l) (IV).

H3	C \	C I	C \	CH3
	\	I C \
H2
H2	\ C-CH Il
Il C /N CH2
\ CH3

— CH = CH — C = CH — CH = CH — C = CH — CH₉ — 0H

CH,

CH_a

II

-C = Ch-CH = CH-C = CH-COOC₂H

₂H₅

CH,

C H₃

+ (C_eH₅)₃P + HCl
in Dimethylformamid
+ NaOCH₃

C—CH=CH-C=CH-CH=CH-C=CH-CH = CH-C = CH-CH = CH- C = CH-COOC₂H,

CH,

CH,

CH,

CH,

CH» CH,

+ (C₆H₅)₃PO + NaCl + CH₃OH + H₂O

5 6

Das jÖ-Carotin (VII) erhält man z. B. durch Umsetzung von Anhydro vitamin A. (III) mit Vitamin A-aidehyd (VI),

Hq C C Hq

H₂C C = CH-CH = C-CH = CH-CH = C-CH = Ch₂ III

ΧΛ.2 C C CHg

\ / \ CH CH,

H,C

CH,

CH₃

H₂C C — CH = CH — C = CH — CH = CH — C = CH—CHO

I Il _ . I ■ ■ I

H2 OC C Hg C< Hg

IV

C Hn C Hq

+ (C₆Hs)₃P + HCl
in Dimethylformamid
+ NaOCH₃

H₂C
H, C

= CH — C = CH-

CH,

CH,

H₃ C CH₃

CH = CH — CH = C — CH = CH — CH = C — CH = CH — C.

VII

CH, CH,

+ (C₆Hg)₃PO + NaCl + CH₃OH

H₃C

CH₉

An der Verknüpfungsstelle (C-Atom 15) bildet sich die neue Doppelbindung zunächst als Gemisch des eis, trans-Isomeren aus. Durch eine nachträgliche Behandlung mit isomerisierenden Mitteln, z. B. mit Halogenen, Licht bestimmter Wellenlänge oder Säuren, lassen sich die entstandenen cis.trans-Isomeren-Gemische meist leicht in Verbindungen der alltrans-Reihe umlagern.

Die nach dem neuen Verfahren erhältlichen Verbindungen der Axerophthyliden-Reihe werden als Pharmazeutika und als Lebensmittelfarbstoffe verwendet.

Die in den Ausführungsbeispielen genannten Teile sind Gewichtsteile. Diese verhalten sich zu den genannten Volumteilen wie Kilogramm zu Liter.

Beispiel 1

Zu einer auf 0°C abgekühlten Lösung von 30 Teilen Vitamin A-alkohol in 150 Volumteilen Dimethylformamid werden 36 Teile Triphenylphosphinhydrochlorid langsam eingetragen; das Gemisch wird bis zur klaren, gelbroten Lösung — etwa 8 Stunden — bei 0° C gerührt. Aus zwei getrennten Vorratsgefäßen läßt man nun langsam — etwa innerhalb von 30 Minuten — gleichzeitig eine Lösung von 14 Teilen ß-Fonnylcrotonsäureäthylester in 50 Volumteilen Dimethylformamid und eine etwa 30 °/oige Lösung von 8 Teilen Natriummethylat in Methanol zulaufen. Man rührt das Gemisch noch 3 Stunden bei O⁰C und 1 Stunde bei Zimmertemperatur, überschichtet dann mit Petroläther und fügt 10 %ige wäßrige Schwefelsäure bis zur sauren Reaktion zu. Nach gründlicher Durchmischung trennt man die orangegelbe Petrolätherlösung ab und schüttelt noch zweimal mit Petroläther nach. Die vereinigten Petrolätherauszüge werden mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält ein orangerotes Öl, das bei Zugabe von etwas Isopropanol teilweise kristallisiert. Die Kristalle werden aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 17 Teile 13-[2',6', o'-Trimethylcyclohexen- (1') -yl- (1')] -3,7,11 -trimethyltridecahexaen-(2,4,6,8,10,12)-säure-(l)-äthylester (Homoisoprenovitamin A-säureäthylester) in Form leuchtendorangeroter Blättchen vom F. 111° C, l_max (Methanol) 399 ΐημ, ε = 73 000.

Mit Antimontrichlorid in Chloroform zeigt sich eine grüne, langsam in Blau übergehende Farbreaktion.

Beispiel 2

Man suspendiert 28 Teile Anhydrovitamin A gemeinsam mit 36 Teilen Triphenylphosphinhydrochlorid in 130 Volumteilen Dimethylformamid und rührt das Gemisch 12 Stunden bei +10° C. Zu der danach klaren, gelbroten Lösung, die auf 0⁰C abgekühlt wird, läßt man aus zwei getrennten Vorratsgefäßen gleichzeitig 14 Teile jff-Formylcrotonsäureäthylester, in 50 Volumteilen Dimethylformamid gelöst, und eine etwa 30%ige Lösung

von 8 Teilen Natriummethylat in Methanol zulaufen. Weiter verfährt man wie im Beispiel 1 beschrieben. Man erhält 14,5 Teile Homoisoprenovitamin A-säureäthylester vom F. lirC.

Beispiel 3

Zu der auf O⁰C gehaltenen Lösung von 30 Teilen Vitamin A-alkohol und 26 Teilen Triphenylphosphin in 100 Volumteilen Dimethylformamid wird langsam eine Lösung von 3,6 Teilen Salzsäuregas in 40 Volumteilen ίο Methanol (HCl-Gehalt titrimetisch bestimmt) zugetropft. Man rührt das Gemisch noch 12 Stunden bei +5⁰C und fügt 10 Teile trans-jS-Formylcrotonsäure (F. 66° C, durch alkalische Verseifung des Diäthylacetals des ß-Formylcrotonsäureäthylesters und Entacetalisierung des Reaktionsproduktes erhalten) hinzu. Man kühlt die Mischung auf — 5°C ab und fügt schnell eine etwa 30⁰/„ige Lösung von 20 Teilen Natriummethylat in Methanol hinzu. Es erfolgt eine heftige exotherme Reaktion. Man rührt das Gemisch noch 15 Minuten bei Raumtemperatur, fügt ao 40 Volumteile Isopropanol hinzu und säuert mit 10 °/oiger Schwefelsäure bis zur kongosauren Reaktion an. Man rührt die Mischung noch 2 Stunden bei Raumtemperatur und arbeitet die ausgefallenen orangeroten Kristalle auf. Man erhält 13 Teile lS-P'.o'.o'-Trimethylcyclohexen^l')-yl-(1')] -3,7,11 -trimethyltridecahexaen- (2,4,6,8,10,12) säure-(l) (Homoisoprenovitamin Α-säure) in Form feiner orangeroter Nadeln (nach Umkristallisieren aus Isopropanol), F. 188 bis 189°C, X_max (Hexan) 400 πιμ, ε = 65 000.

Beispiel 4

25 Teile eines 60%igen Konzentrates von 9-[2',6',6'-Trimethylcyclohexen - (2) -yliden - (1')] -3,7 - dimethylnonatetraen-(l,3,5,7) (Anhydrovitamin A), 25 Teile Triphenylphosphin und 30 Teile Methanol werden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Man tropft zu dem Reaktionsgemisch 50 Volumteile 2,2 η methanolische Schwefelsäure hinzu, rührt es 5 Stunden bei Raumtemperatur und läßt es gleichzeitig mit 50 Volumteilen 2,2 η 4ο methanolischer Kalilauge bei 0⁰C unter Stickstoff in eine Suspension von 14 Teilen 7-Carbäthoxy-2,6-dimethylheptatrien-(2,4,6)-al-(l) in 60 Teilen Methanol einlaufen. Hierauf wird das Gemisch noch 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt; dabei fallen 14 Teile des Äthylesters der 17-[2',6',6'-Triinetliylcyclohexen-(l ')-yl-(l ')]-3,7,l 1, 15-tetramethylheptadecaoctaen-(2,4,6, 8,10,12,14,16)-säure-(l) aus. Die isolierte Substanz enthält noch anorganische Salze. F. nach Umkristallisieren aus Alkohol: 132°C, l_max = 436 πιμ, 462 πιμ; ε_43β = 100 200. Die Mutterlauge enthält weitere 6 Teile des Esters, die daraus durch Versetzen mit Wasser und Extraktion dieses Gemisches mit Äther gewonnen werden können.

Beispiel 5

55

90 Teile eines 6O°/oigen Konzentrates aus 9-[2',6',6'-Trimethylcyclohexen-(2') -yliden- (1')] -3,7-dimethyhionatetraen(-l,3,5,7) (Anhydrovitamin A) und 90 Teile Triphenylphosphin werden mit 100 Teilen wasserfreiem Alkohol unter Stickstoff gerührt. Dazu werden bei Raumtemperatur 70 Volumteile 5 η alkoholische Salzsäure getropft. Das Gemisch wird 24 Stunden gerührt und dann unter Stickstoff gleichzeitig mit 90 Volumteilen alkoholischer 4n-Kaülauge zur Lösung von 60 Teilen Vitamin A-aldehyd in 60 Teilen wasserfreiem Alkohol bei 0⁰C getropft. Nach 2stündigem Rühren wird der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat nach Zugabe von 40 Teilen Wasser mit Cyclohexan extrahiert. Der Niederschlag wird mit Cyclohexan in Gegenwart von etwas Wasser digeriert. Dabei geht er in Lösung. Die vereinigten Cyclohexanschichten werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand beträgt 150 Teile. Er wird aus Benzol— Methanol umkristallisiert. Dabei erhält man 35 Teile jS-Carotin vom F. 176° C.

Beispiel 6

75 Teile Viamin A-alkohol und 90 Teile Triphenylphosphin werden mit 100 Volumteilen wasserfreiem Alkohol unter Stickstoff gerührt. Bei Raumtemperatur tropft man dann langsam 70 Volumteile einer 5 ri alkoholischen Salzsäure zu. Man rührt das Gemisch 24 Stunden und tropft die erhaltene Lösung zugleich mit 90 Volumteilen einer 4 η alkoholischen Kalilauge zu einer Lösung von 60 Teilen Vitamin A-aldehyd in 60 Volumteilen wasserfreiem Alkohol. Durch Kühlen hält man die Temperatur auf 0°C. Nach 2 Stunden Rühren wird der entstandene tiefrote Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wird nach Zusatz von 40 Volumteilen Wasser mit Cyclohexan extrahiert. Mit dem tiefroten Extrakt wird der in Benzol gelöste Filterrückstand vereinigt. Zur Gewinnung des Endproduktes wird das Gemisch mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Aus dem Rohprodukt erhält man durch Lösen in 600 Volumteilen heißem Benzol und Fällen mit 1200 Volumteilen Alkohol kristallisiertes all-trans-ß-Carotin; F. 177 bis 178°C, l_max (Hexan) 452 πιμ, (ε = 147000) und 481 πιμ (ε = 134 000); Ausbeute 97 Teile.

Claims (6)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Axerophthyliden-Reihe, dadurch gekennzeichnet, daß man Vitamin A oder Anhydrovitamin A mit einem Triarylphosphin und einem Protonendonator oder mit einem Hydrosalz eines Triarylphosphins einerseits und mit einer Oxoverbindung unter Vermittlung eines Protonenakzeptors andererseits, zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel, bei etwa —50 bis +100⁰C umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Dimethylformamid, Acetonitril oder Methanol vornimmt.

-3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man. als Protonendonator anorganische Säuren, vorzugsweise Halogenwasserstoffsäuren, verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Protonenakzeptor Alkalioder Erdalkalialkoholate oder -hydroxyde verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Oxoverbindung die /3-Formylcrotonsäure und deren Ester, Tiglinaldehyd, 7-Carboxy-2,6-dimethylheptatrien-(2,4,6)-al-(l) und seine Ester, 2,6-Dimethyloctatrien-(2,4,6)-al-(l), Vitamin A - aldehyd, 9 - [2',6',6' - Trimethylcyclohexen-(2') -yl- (1')] -3,7-dimethylnonatetraen- (2,4,6,8) -al- (1) und 3,7,11,15-Tetramethylhexadecahexaen-(2,4,6,8, 10,14)-al-(l) verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man alle Umsetzungen in Anwesenheit eines inerten Gases, vorzugsweise Argon oder Stickstoff, ausführt.

©909 648/432 11.59