DE1068709B - Verfahren zur Synthese von Verbindungen der Axerophtyliden-Reihe - Google Patents
Verfahren zur Synthese von Verbindungen der Axerophtyliden-ReiheInfo
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Description
Der Axerophthyliden-Rest (I) ist charakterisiert durch
das Kohlenstoffgerüst des Vitamins A und dessen Lage der Doppelbindungen, insbesondere der in ^-Stellung im
Ring:
C H3 C H3
c-
/ \ 7 fl Q m 11 19 - t! υ ις
C-CH=CH-C=CH-CH=CH-C=CH-Ch="
IO
H2C C
CH.
CH,
Cxi2 CrIg
Verfahren zur Synthese
von Verbindungen
der Axerophthyliden-Reihe
der Axerophthyliden-Reihe
Anmelder:
Badische Anilin- & Soda-Fabrik
Aktiengesellschaft,
Ludwigshafen/Rhein
Von den wenigen bisher bekannten Verbindungen der Axerophthyliden-Reihe sind die Carotine die wichtigsten.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Axerö- ao phthyliden-Reihe aus Vitamin A bzw. seinem Dehydratisierungsprodukt,
dem Anhydrovitamin A, gibt es noch nicht.
Es wurde nun gefunden, daß man Verbindungen der Axerophthyliden-Reihe erhält, wenn man Vitamin A (II)
oder Anhydrovitamin A (III)
CH,
CH,
II
[-H2O]
CH-CH=C-CH=CH-CH=C-CH=Ch9
Dr. Horst Pommer und Dr. Wilhelm Sarnecki,
Ludwigshafen/Rhein,
sind als Erfinder genannt worden
sind als Erfinder genannt worden
CH,
CH,
III
mit einem Triarylphosphin und einem Protonendonator oder mit einem Hydrosalz eines Triarylphosphins einerseits
und mit einer Oxoverbindung unter Vermittlung eines Protonenakzeptors andererseits umsetzt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Vitamin A kann natürlichen oder synthetischen Ursprungs sein. Das Anhydrovitamin
A kann entweder totalsynthetisch aufgebaut werden (vergleiche z. B. britische Patentschrift
753 157) oder ist leicht aus Vitamin A durch Behandlung mit Säuren erhältlich (vergleiche z. B. O. Isler und Mitarbeiter,
HeIv. CMm. Acta, Bd. 30, 1947, S. 1927).
Als Protonendonatoren eignen sich vornehmlich anorganische Säuren, insbesondere die Halogenwasserstoffsäuren
und die Sauerstoffsäuren des Schwefels. Darüber hinaus sind alle solche Säuren geeignet, die mit Triarylphosphinen
Salze vom Typ i
CH=CH-C = CH-CH=CH-C = CH-CH9Oh
R\
R-PH
bilden (R steht für gleiche oder verschiedene aromatische Reste). ΧΘ steht für den Rest einer anorganischen oder
starken organischen Säure, z. B. Benzolsulfonsäure oder Trichlor essigsäure.
Von den vielen für die Umsetzung geeigneten Oxoverbindungen seien als Beispiele genannt: Acetaldehyd,
Acrolein, Tiglinaldehyd, ^-Methylcrotonaldehyd, a-Methylhexadienal,2,6-Dimethyloctatrien-(2,4,6)-al-(l),iff-Me-
thylcrotonsäure, /J-Methylcrotonsäureester, y-Acetoxytiglinaldehyd,
y-Alkoxytiglinaldehyde, a-Methyl-jS-äthoxyacrolein,
7 - Carboxy-2,6 - dimethylheptatrien- (2,4,6)-al-(1), 8-Alkoxy-2,6-dimethyloctatrien- (2,4,6) -al- (1),
7-Carbalko3y-2,6-dmethy]heptatrien- (2,4,6) -al- (1), 8-Acetoxy-2,6-dimethyloctatrien-(2,4,6)-al-(l),
Vitamin-A-aldehyd, g-p'.o'.o'-Trimethylcyclohexen-(2')-yl-(l')]-3,7-dimethylnonatetraen-(2,4,6,8)-al-(l)
und 3,7,11,15-Tetramethylhexadecahexaen-(2,4,6,8,10,14)
-al- (1); auch
909 648/432
Dialdehyde sind geeignet. Ameisensäureester sind im Sinne der erfindungsgemäßen Arbeitsweise ebenfalls zu
Oxoverbindungen zu rechnen.
Als Protonenakzeptoren eignen sich säurebindende Mittel, z. B. Alkalihydroxyde, Erdalkalihydroxyde, Alkali-
und Erdalkaliamide, Alkali- und ErdaLkah'enolate von Ketonen, Ammoniak, stark basische Amine, Alkali-
und ErdalkaJialkoholate und auch metallorganische Verbindungen,
z. B. Lithiummethyl, Natriummethyl, Phenylnatrium, PhenyUithium, ButyUithium, Natriumacetyhd,
Indenylkalium und Grignardverbindungen, wie Äthylmagnesiumbromid.
Die Umsetzung wird vorteilhafterweise in Lösungsmitteln vorgenommen, die man entsprechend der Oxoverbindung,
dem Protonendonator und -akzeptor auswählen kann. Geeignet sind beispielsweise Äther, wie
Tetrahydrofuran, Dimethyltetfahydrofuran, Dioxan, Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan,
Cyclooctan, Isooctan, Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Propanol, Butanol und Benzylalkohol,
Fettsäureester, wie Essigsäureäthylester, Butylacetat. Bevorzugt sind stark polare Lösungsmittel, wie
Nitrobenzol, Dimethylformamid, Acetonitril und N-Methylpyrrolidon. Es ist nicht in allen Fällen erforderlich,
die Anwesenheit von Wasser zu vermeiden.
Die Reaktionstemperaturen können in weiten Grenzen, etwa von —SO bis +1000C, variiert werden und sind
unter anderem abhängig vom Schmelz- bzw. Siedepunkt des Lösungsmittels. Im allgemeinen arbeitet man vorteilhaft
bei Temperaturen um 00C.
Das Mengenverhältnis der Reaktionskomponenten wählt man vorteilhaft etwa stöchiometrisch, obwohl ein Überoder
Unterschuß der einen oder anderen Komponente den gewünschten Ablauf der Reaktion im allgemeinen
nicht stört. Ein Überschuß des Protonenakzeptors kann insbesondere dann von Vorteil sein, wenn saure Gruppen
enthaltende Oxoverbindungen umgesetzt werden sollen oder wenn auch der Protonendonator im Überschuß
angewendet "wurde.
Die Ausbeuten können noch verbessert werden, wenn man das Umsetzungsgemisch durch ein reaktionsträges
oder besser durch ein inertes Gas, z. B. Stickstoff oder Argon, vor Zutritt von Luftsauerstoff schützt.
Der Mechanismus der neuen Reaktion ist noch nicht in allen Einzelheiten geklärt. Da bekannt ist, daß Vitamin
A (II) durch Behandlung mit Säuren außerordentlich leicht in Anhydrovitamin A (III) übergeht, kann man
aber annehmen, daß bei Verwendung von Vitamin A als Ausgangsstoff zunächst Anhydrovitamin A gebildet wird,
das dann in der gewünschten Weise reagiert. Diese Annahme ist jedoch experimentell nicht gesichert, und es
ist noch nicht mit Bestimmtheit auszuschließen, daß bei der Wahl von Anhydrovitamin A und Vitamin A als
Ausgangsmaterial zwei voneinander verschiedene Reaktionsmechanismen ablaufen, die beide zu einem instabilen
in Substanz nicht isolierten Zwischenprodukt gleicher Konstitution führen. Dieses noch unbekannte Zwischenprodukt
müßte dann als eigentliches Ausgangsmaterial der neuen Synthese angesehen werden.
Die neue Reaktion sei an zwei besonders charakteristischen Anwendungen durch Formeln erläutert. Dabei
ist als Triarylphosphin das Triphenylphosphin, als Protonendonator die Salzsäure, als Protonenakzeptor das
Natriummethylat und als Lösungsmittel Dimethylformamid gewählt:
So erhält man einen neuen wertvollen physiologisch wirksamen bioaffinen Farbstoff, den Homobisisoprenovitamin
A-säureäthylester (V) durch Umsetzung von Vitamin A (II) mit y-Carbäthoxy^.ö-dimethylheptatrien-(2,4,6)-al-(l)
(IV).
H3 | C \ |
C I |
C \ |
CH3 |
\ | I C \ |
|||
H2 | ||||
H2 | \ C-CH Il |
|||
Il C /N CH2 |
||||
\ CH3 |
— CH = CH — C = CH — CH = CH — C = CH — CH9 — 0H
CH,
CHa
II
-C = Ch-CH = CH-C = CH-COOC2H
2H5
CH,
C H3
+ (CeH5)3P + HCl
in Dimethylformamid
+ NaOCH3
in Dimethylformamid
+ NaOCH3
C—CH=CH-C=CH-CH=CH-C=CH-CH = CH-C = CH-CH = CH- C = CH-COOC2H,
CH,
CH,
CH,
CH,
CH» CH,
+ (C6H5)3PO + NaCl + CH3OH + H2O
5 6
Das jÖ-Carotin (VII) erhält man z. B. durch Umsetzung von Anhydro vitamin A. (III) mit Vitamin A-aidehyd (VI),
Hq C C Hq
H2C C = CH-CH = C-CH = CH-CH = C-CH = Ch2 III
ΧΛ.2 C C CHg
\ / \ CH CH,
H,C
CH,
CH3
H2C C — CH = CH — C = CH — CH = CH — C = CH—CHO
I Il _ . I ■ ■ I
H2 OC C Hg C<
Hg
IV
C Hn C Hq
+ (C6Hs)3P + HCl
in Dimethylformamid
+ NaOCH3
in Dimethylformamid
+ NaOCH3
H2C
H, C
H, C
= CH — C = CH-
CH,
CH,
H3 C CH3
CH = CH — CH = C — CH = CH — CH = C — CH = CH — C.
VII
CH, CH,
+ (C6Hg)3PO + NaCl + CH3OH
H3C
CH9
An der Verknüpfungsstelle (C-Atom 15) bildet sich die neue Doppelbindung zunächst als Gemisch des eis,
trans-Isomeren aus. Durch eine nachträgliche Behandlung mit isomerisierenden Mitteln, z. B. mit Halogenen,
Licht bestimmter Wellenlänge oder Säuren, lassen sich die entstandenen cis.trans-Isomeren-Gemische meist leicht
in Verbindungen der alltrans-Reihe umlagern.
Die nach dem neuen Verfahren erhältlichen Verbindungen der Axerophthyliden-Reihe werden als Pharmazeutika
und als Lebensmittelfarbstoffe verwendet.
Die in den Ausführungsbeispielen genannten Teile sind Gewichtsteile. Diese verhalten sich zu den genannten
Volumteilen wie Kilogramm zu Liter.
Zu einer auf 0°C abgekühlten Lösung von 30 Teilen Vitamin A-alkohol in 150 Volumteilen Dimethylformamid
werden 36 Teile Triphenylphosphinhydrochlorid langsam eingetragen; das Gemisch wird bis zur klaren, gelbroten
Lösung — etwa 8 Stunden — bei 0° C gerührt. Aus zwei getrennten Vorratsgefäßen läßt man nun langsam — etwa
innerhalb von 30 Minuten — gleichzeitig eine Lösung von 14 Teilen ß-Fonnylcrotonsäureäthylester in 50 Volumteilen
Dimethylformamid und eine etwa 30 °/oige Lösung von 8 Teilen Natriummethylat in Methanol zulaufen.
Man rührt das Gemisch noch 3 Stunden bei O0C und 1 Stunde bei Zimmertemperatur, überschichtet dann mit
Petroläther und fügt 10 %ige wäßrige Schwefelsäure bis zur sauren Reaktion zu. Nach gründlicher Durchmischung
trennt man die orangegelbe Petrolätherlösung ab und schüttelt noch zweimal mit Petroläther nach. Die vereinigten
Petrolätherauszüge werden mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen über Natriumsulfat im
Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält ein orangerotes Öl, das bei Zugabe von etwas Isopropanol
teilweise kristallisiert. Die Kristalle werden aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 17 Teile 13-[2',6',
o'-Trimethylcyclohexen- (1') -yl- (1')] -3,7,11 -trimethyltridecahexaen-(2,4,6,8,10,12)-säure-(l)-äthylester
(Homoisoprenovitamin A-säureäthylester) in Form leuchtendorangeroter
Blättchen vom F. 111° C, lmax (Methanol)
399 ΐημ, ε = 73 000.
Mit Antimontrichlorid in Chloroform zeigt sich eine grüne, langsam in Blau übergehende Farbreaktion.
Man suspendiert 28 Teile Anhydrovitamin A gemeinsam mit 36 Teilen Triphenylphosphinhydrochlorid in
130 Volumteilen Dimethylformamid und rührt das Gemisch
12 Stunden bei +10° C. Zu der danach klaren, gelbroten Lösung, die auf 00C abgekühlt wird, läßt man
aus zwei getrennten Vorratsgefäßen gleichzeitig 14 Teile jff-Formylcrotonsäureäthylester, in 50 Volumteilen Dimethylformamid
gelöst, und eine etwa 30%ige Lösung
von 8 Teilen Natriummethylat in Methanol zulaufen. Weiter verfährt man wie im Beispiel 1 beschrieben. Man
erhält 14,5 Teile Homoisoprenovitamin A-säureäthylester
vom F. lirC.
Zu der auf O0C gehaltenen Lösung von 30 Teilen
Vitamin A-alkohol und 26 Teilen Triphenylphosphin in
100 Volumteilen Dimethylformamid wird langsam eine Lösung von 3,6 Teilen Salzsäuregas in 40 Volumteilen ίο
Methanol (HCl-Gehalt titrimetisch bestimmt) zugetropft.
Man rührt das Gemisch noch 12 Stunden bei +50C und
fügt 10 Teile trans-jS-Formylcrotonsäure (F. 66° C, durch
alkalische Verseifung des Diäthylacetals des ß-Formylcrotonsäureäthylesters
und Entacetalisierung des Reaktionsproduktes erhalten) hinzu. Man kühlt die Mischung
auf — 5°C ab und fügt schnell eine etwa 300/„ige Lösung
von 20 Teilen Natriummethylat in Methanol hinzu. Es erfolgt eine heftige exotherme Reaktion. Man rührt das
Gemisch noch 15 Minuten bei Raumtemperatur, fügt ao 40 Volumteile Isopropanol hinzu und säuert mit 10 °/oiger
Schwefelsäure bis zur kongosauren Reaktion an. Man rührt die Mischung noch 2 Stunden bei Raumtemperatur
und arbeitet die ausgefallenen orangeroten Kristalle auf. Man erhält 13 Teile lS-P'.o'.o'-Trimethylcyclohexen^l')-yl-(1')]
-3,7,11 -trimethyltridecahexaen- (2,4,6,8,10,12) säure-(l)
(Homoisoprenovitamin Α-säure) in Form feiner orangeroter Nadeln (nach Umkristallisieren aus Isopropanol),
F. 188 bis 189°C, Xmax (Hexan) 400 πιμ,
ε = 65 000.
25 Teile eines 60%igen Konzentrates von 9-[2',6',6'-Trimethylcyclohexen
- (2) -yliden - (1')] -3,7 - dimethylnonatetraen-(l,3,5,7)
(Anhydrovitamin A), 25 Teile Triphenylphosphin und 30 Teile Methanol werden bei Raumtemperatur
unter Stickstoff gerührt. Man tropft zu dem Reaktionsgemisch 50 Volumteile 2,2 η methanolische
Schwefelsäure hinzu, rührt es 5 Stunden bei Raumtemperatur und läßt es gleichzeitig mit 50 Volumteilen 2,2 η 4ο
methanolischer Kalilauge bei 00C unter Stickstoff in eine
Suspension von 14 Teilen 7-Carbäthoxy-2,6-dimethylheptatrien-(2,4,6)-al-(l) in 60 Teilen Methanol einlaufen.
Hierauf wird das Gemisch noch 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt; dabei fallen 14 Teile des Äthylesters
der 17-[2',6',6'-Triinetliylcyclohexen-(l ')-yl-(l ')]-3,7,l 1,
15-tetramethylheptadecaoctaen-(2,4,6, 8,10,12,14,16)-säure-(l)
aus. Die isolierte Substanz enthält noch anorganische Salze. F. nach Umkristallisieren aus Alkohol:
132°C, lmax = 436 πιμ, 462 πιμ; ε43β = 100 200. Die
Mutterlauge enthält weitere 6 Teile des Esters, die daraus durch Versetzen mit Wasser und Extraktion dieses
Gemisches mit Äther gewonnen werden können.
55
90 Teile eines 6O°/oigen Konzentrates aus 9-[2',6',6'-Trimethylcyclohexen-(2')
-yliden- (1')] -3,7-dimethyhionatetraen(-l,3,5,7) (Anhydrovitamin A) und 90 Teile Triphenylphosphin
werden mit 100 Teilen wasserfreiem Alkohol unter Stickstoff gerührt. Dazu werden bei Raumtemperatur
70 Volumteile 5 η alkoholische Salzsäure getropft. Das Gemisch wird 24 Stunden gerührt und
dann unter Stickstoff gleichzeitig mit 90 Volumteilen alkoholischer 4n-Kaülauge zur Lösung von 60 Teilen
Vitamin A-aldehyd in 60 Teilen wasserfreiem Alkohol bei 00C getropft. Nach 2stündigem Rühren wird der Niederschlag
abfiltriert und das Filtrat nach Zugabe von 40 Teilen Wasser mit Cyclohexan extrahiert. Der Niederschlag
wird mit Cyclohexan in Gegenwart von etwas Wasser digeriert. Dabei geht er in Lösung. Die vereinigten
Cyclohexanschichten werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand beträgt 150 Teile. Er wird aus Benzol— Methanol umkristallisiert. Dabei erhält man 35 Teile
jS-Carotin vom F. 176° C.
75 Teile Viamin A-alkohol und 90 Teile Triphenylphosphin werden mit 100 Volumteilen wasserfreiem Alkohol
unter Stickstoff gerührt. Bei Raumtemperatur tropft man dann langsam 70 Volumteile einer 5 ri alkoholischen
Salzsäure zu. Man rührt das Gemisch 24 Stunden und tropft die erhaltene Lösung zugleich mit 90 Volumteilen
einer 4 η alkoholischen Kalilauge zu einer Lösung von 60 Teilen Vitamin A-aldehyd in 60 Volumteilen wasserfreiem
Alkohol. Durch Kühlen hält man die Temperatur auf 0°C. Nach 2 Stunden Rühren wird der entstandene
tiefrote Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wird nach Zusatz von 40 Volumteilen Wasser mit Cyclohexan
extrahiert. Mit dem tiefroten Extrakt wird der in Benzol gelöste Filterrückstand vereinigt. Zur Gewinnung des
Endproduktes wird das Gemisch mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Aus dem Rohprodukt erhält man durch Lösen in 600 Volumteilen heißem Benzol und Fällen mit
1200 Volumteilen Alkohol kristallisiertes all-trans-ß-Carotin;
F. 177 bis 178°C, lmax (Hexan) 452 πιμ, (ε = 147000)
und 481 πιμ (ε = 134 000); Ausbeute 97 Teile.
Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Axerophthyliden-Reihe, dadurch gekennzeichnet,
daß man Vitamin A oder Anhydrovitamin A mit einem Triarylphosphin und einem Protonendonator
oder mit einem Hydrosalz eines Triarylphosphins einerseits und mit einer Oxoverbindung unter Vermittlung
eines Protonenakzeptors andererseits, zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel,
bei etwa —50 bis +1000C umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Dimethylformamid,
Acetonitril oder Methanol vornimmt.
-3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet,
daß man. als Protonendonator anorganische Säuren, vorzugsweise Halogenwasserstoffsäuren,
verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Protonenakzeptor Alkalioder
Erdalkalialkoholate oder -hydroxyde verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Oxoverbindung die
/3-Formylcrotonsäure und deren Ester, Tiglinaldehyd,
7-Carboxy-2,6-dimethylheptatrien-(2,4,6)-al-(l) und seine Ester, 2,6-Dimethyloctatrien-(2,4,6)-al-(l), Vitamin
A - aldehyd, 9 - [2',6',6' - Trimethylcyclohexen-(2') -yl- (1')] -3,7-dimethylnonatetraen- (2,4,6,8) -al- (1)
und 3,7,11,15-Tetramethylhexadecahexaen-(2,4,6,8, 10,14)-al-(l) verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man alle Umsetzungen in Anwesenheit
eines inerten Gases, vorzugsweise Argon oder Stickstoff, ausführt.
©909 648/432 11.59
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1068709B true DE1068709B (de) | 1959-11-12 |
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ID=593998
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---|---|---|---|
DENDAT1068709D Pending DE1068709B (de) | Verfahren zur Synthese von Verbindungen der Axerophtyliden-Reihe |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE1068709B (de) |
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FR2361480A1 (fr) * | 1976-08-09 | 1978-03-10 | Basf Ag | Procede de preparation de carotenoides symetriques |
US5118866A (en) * | 1987-02-24 | 1992-06-02 | Basf Aktiengesellschaft | Preparation of polyene aldehydes |
CN103553917A (zh) * | 2013-11-22 | 2014-02-05 | 绍兴文理学院 | 3,7,11-三甲基-2,4,6,10-十二烷基四烯醇乙酸酯的制备方法及其应用 |
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- DE DENDAT1068709D patent/DE1068709B/de active Pending
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CN103553917B (zh) * | 2013-11-22 | 2016-04-06 | 绍兴文理学院 | 3,7,11-三甲基-2,4,6,10-十二烷基四烯醇乙酸酯的制备方法及其应用 |
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