DE2630756A1 - Verfahren zur herstellung von formylverbindungen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von formylverbindungen

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DE2630756A1
DE2630756A1 DE19762630756 DE2630756A DE2630756A1 DE 2630756 A1 DE2630756 A1 DE 2630756A1 DE 19762630756 DE19762630756 DE 19762630756 DE 2630756 A DE2630756 A DE 2630756A DE 2630756 A1 DE2630756 A1 DE 2630756A1
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F Hoffmann La Roche AG
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F Hoffmann La Roche AG
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Description

Patentanwälte · 9 e O Π 7 R R
D, -rr-nz l.ndsrer Z ο ο υ / ο ο
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RAN 4211/109
F. Hofiinann-La Rochc & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Verfahren zur Herstellung von Formylverbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Formylverbindungen der allgemeinen Formel
O-C-R1
Il
in der R, niederes Alkyl bedeutet.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
ou/ii.6.1976 609883/1364
D
0-C-Ri
!la
OR2
in der R, niederes Alkyl und R~ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten,
mit einem ringöffnenden Mittel behandelt, oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel Ha mit einem Halogenierungsmittel in ein Halogenid der allgemeinen Formel
0-C-R1
in der R, niederes Alkyl bedeutet und X Halogen darstellt,
überführt, dieses durch Behandeln mit Ammoniak, einem durch niederes Alkyl substxtuxerten aliphatischen Amin, einem aro matischen oder heterocyclischen Amin in ein Amin der allgemeinen Formel O
Il
0-C-R1
Vl
S098Ö3/138Ä
in der R, niederes Alkyl bedeutet, X Halogen darstellt und Y Ammoniak, ein durch niederes Alkyl substituiertes Amin, ein aromatisches oder heterocyclisches Amin bezeichnet,
umwandelt und dieses unter Eliminierung des Restes -Y ^ in eine Verbindung der allgemeinen Formel
O-C-R1
VII
In der R, niederes Alkyl bedeutet,
,überführtr welche in einem tautomeren Gleichgewicht mit der Verbindung der allgemeinen Formel
VHl
in der R-, niederes Alkyl bedeutet,
steht, und letztere Verbindung durch Einwirken der freigesetzten -Y ^ X ^ Gruppe oder mit Hilfe eines anderen Isomerisierungskatalysators isomerisiert.
Die Behandlung der Verbindung der Formel Ha mit einem ringöffnenden Mittel wird mit einem alkoholabspaltenden und zugleich isomerisierenden Mittel durchgeführt, z.B. mit einer Niederalkylsulfonsäure, Arylsulfonsäure, Niederalkylarylsulfon- : . ,. B09883/136Ä ■■'''*'
säure, Niederalkylcarbonsäure, sowie mit einem Gemisch der genannten Säuren mit den Anhydriden von Niederalkylcarbonsäuren oder Lewissäuren.
Die Verbindung der Formel Ha kann ebenso auch mit Hilfe einer katalytischen Menge eines Aminhydrohalogenids in Gegenwart eines polaren, aprotischen Lösungsmittels.in einem zwischen 80 und 200 C liegenden Temperaturbereich aufgespalten werden.
Die Eliminierung des Restes -Y ^ X ^ aus der Verbindung der Formel VI unter Bildung des Gemisches der Verbindungen der Formeln VII und VIII wird, ebenfalls in einem Lösungsmittel, in einem zwischen etwa 75 und etwa 150 C liegenden Temperaturbereich durchgeführt.
Das Verfahren zur Herstellung der Formylverbindungen der Formel I ausgehend von den Pyranderivaten der Formel Ha kann durch das folgende Reaktionsschema erläutert werden:
B09883/138Ä
OR
Ua
HX
R2OH
Vl
• γΘχΘ
0-C-R1
γ®ΧΘ
VIII
VII
In dem Schema bedeuten R, niederes Alkyl, R2 Wasserstoff oder niederes Alkyl, X Halogen und Y Ammoniak, ein durch niederes Alkyl substituiertes Amin, ein aromatisches oder heterocyclisches Amin.
B09883/138A
Die niederen Alkylgruppen, unverzweigt oder verzweigt, enthalten 1-6 Kohlenstoffatome, wie Methyl, Aethyl, Propyl, Butyl u.a.
Die niederen Alkoxygruppen, unverzweigt oder verzweigt, enthalten ebenfalls 1-6 Kohlenstofatome, wie Methoxy, Aethoxy, Propoxy u.a.
Niedere Alkylengruppen, unverzweigt oder verzweigt, enthalten desgleichen 1-6 Kohlenstoffatome,wie Methylen, Aethylen, Butylen, Isobutylen u.a.
/Auch die Acylgruppen enthalten 1-6 Kohlenstoffatome, wie Formyl, Acetyl und Propionyl.
Halogen umschliesst Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Als Beispiele für niederes Alkanol, unverzweigt oder · verzweigt, mit 1-6 Kohlenstoffatomen können genannt werden: Methanol, Aethanol, Isopropanol, Butanol u.a.
Die genannten Arylreste sind unsubstituiert, ein- oder mehrkernig,wie Phenyl, Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl u.a.
Die in der Beschreibung vorkommenden Aryl-niederalkylreste haben die vorstehend gegebene Definition.
Die Acylgruppen der niederen Acyloxyreste haben 1-6 Kohlenstoffatome,wie Formyl, Acetyl und Propionyl.
Die Ausgangsverbindung der Formel Ha wird von der Verbindung der allgemeinen Formel
Il
0 9 8 8CBlT2I 3 6
GOP ?
in der R2 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet und Q Formyl, niederes Alkoxycarbonyl, Hydroxymethyl oder Acyloxymethyl darstellt,
umfasst und ist durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel
III
Or2
in der R2 die oben gegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
IV
in der Q die oben gegebene Bedeutung hat, zugänglich.
Die Reaktionskomponenten III und IV werden in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, in einem zwischen -15 und +2000C liegenden Temperaturbereich zu der gewünschten Verbindung der Formel II umgesetzt. Als Lösungsmittel kommen in Frage: aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Heptan, Octan u.a.; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Xylol, Toluol, Naphthalin u.a.; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol u.a.; Amide, wie Formamid, Dimethylformamid, Tetramethylharnstoff, Hexamethylphosphorsäuretriamid; Aether, wie Dioxan, Anisol, Tetrahydrofuran; Ketone, wie Aceton, Cyclohexanon u.a. Auch andere Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxyd und N-Methylpyrrolidinon sind brauchbar. Alle genannten Lösungsmittel können einzeln oder auch kombiniert mit anderen verwendet werden.
609883/136
Von den Verbindungen der Formel
Il
O-C-R
Ha
in der R, and R- die oben gegebene Bedeutung haben,
ist diejenige bevorzugt, in der R, Methyl und R„ Aethyl bedeuten. Diese Verbindung ist neu.
Die Verbindung der Formel Ha kann gemeinhin dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel II, in der Q eine niedere Alkoxycarbonylgruppe darstellt, mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie für die Umwandlung von Estern in Alkoholen gebräuchlich, z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid, Natriumaluminiumhydrid, Diisobuty!aluminiumhydrid u.a. behandelt,und den erhaltenen Alkohol der Formel II mit einem der gebräuchlichen Acylierungsmittel umsetzt, z.B. mit Essigsäureanhydrid/Pyridin, Benzoylchlorid/Triäthylamin u.a.
Eine bevorzugte Ausfuhrungsform für die Herstellung der Ausgangsverbindung der Formel Ila besteht darin, dass man 1-Aethoxy-l,3-pentadien mit n-Butylglyoxylat zu einer Verbindung der Formel II, in der R„ n-Butoxycarbonyl bedeutet umsetzt und diese Verbindung, wie vorstehend beschrieben, reduziert und acyliert.
Die Reduktion und Acylierung kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines der vorstehend genannten Lösungsmittel durchgeführt werden. Der erwähnte Butylester der Formel II stellt eine bevorzugte Verbindung dar. Andere Ester sind jedoch keineswegs ausgeschlossen.
609883/13R4
Eine Variante zur Herstellung einer Verbindung der Formel II in der Q Formyl bedeutet, besteht darin, dass man 1-Aethoxy-l,3-pentadien mit Glyoxal kondensiert, die erhaltene Formy!verbindung, wie vorstehend beschrieben, reduziert> z.B. mit Natriümborhydrid, und den Alkohol acyliert, z.B. mit Essigsäureanhydrid .
Ist Q in Formel II Hydroxymethyl> so genügt eine einfache Acylierung, um die Verbindung II in die Ausgangsverbindung der Formel Ilä umzuwandeln.
Die Verbindungen der Formel fla werdeni wie erwähnt, unter Abspaltung von Alkohol in Gegenwart eines Isomerisierungsfcatälysators in diä Fdrmylverbindungen der Formel I umgewandelt.
Die Umwandlung kann auch stufenweise erfolgen^ indem man die Verbindung der Formel liä mit Hilfe eines der gebräuchlichen Halögeriierüngsiftittel in ein Halogenid der allgemeinen Formal
X —
überführt.
Typische Halogehierürigsmittel sind z;B. Thiönylchiorid, PX3, PXg, HX, H3C-C6H4-SOX, COX2, worin X Halogen bedeutet, u.a. Von dien Halogenen ist Chlor bevorzugt.
Öie Halogenierung wird in einem zwischen etwa 15 und etwa 200 C liegenden Temperaturbereich durchgeführt. Bei der Halogenierung kann eines der vorstehend erwähnten Lösuhgs-
mittel verwendet werden. Auch Gemische von Diäthylather und Tetrachlorkohlenstoff zusammen mit Salzsäure oder Thionylchlorid können Verwendung finden. Bevorzugt sind Gemische von Diäthyiäther und Salzsäure oder Tetrachlorkohlenstoff und Thionylchlorid.
Das erhaltene Halogenid der Formel V wird änsehliessend durch Behandeln mit einem Amin in eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der Ri; X und Ϋ Sie oben gegebene Bedeutung haben; umgesetzt.
Typische Amine sind Ammoniak and durch niederes Alkyl substituierte; primäre; sekundäre und tertiäre älipfiätisehe Amine, wie Methylamin; Diäthyläriiin; Triäthylämin ü.ä*;? aromatische Amine, wie Ahiliru o-Tolüidin; und heterocyclische Amine, wie Pyridiri; Vöii den genannten Aminen nimmt Pyridiii eine Vorzugsteliurig aiii; Die Aminierung Wird in einem zwischen etwa G und etwa 1PSO0G liegenden Temperäturbeireieh durchgeführt, vorzugsweise bei 25°G.
Die erhaltene Verbindung der Formel Vi wird änschliessend durch Erhitzen auf etwa 75 bis etwa 150 G; vornehmlich durch Erhitzen auf etwa ÖO°G in eiti Gemisch bestehend aus
der Verbindung der äÜgemeiheh Formel
ORIQ'MAL LMSPECTED
VII
VIII
in denen R, die oben gegebene
Bedeutung hat,
übergeführt. Die Gruppe -Y y*· X ^ wird dabei in Freiheit gesetzt. Als Lösungsmittel kommen bei dieser Reaktion alle vorstehend erwähnten in Frage. Bevorzugt sind entweder Dimethylformamid in Toluol, oder N-Methylpyrrolidinon.
Die Umwandlung von VI in VII kann, ebenso wie die Umwandlung von V in VI in situ erfolgen, ohne die Zwischenprodukte zu isolieren. Die isolierte Zwischenverbindung VI kann gelagert werden. Sie wird bei der Weiterverarbeitung in einen der oben genannten Lösungsmittel gelöst und durch Erhitzen in die Verbindung der Formel VII umgewandelt.
Wird das Halogenid der Formel V mit einem Amin in einem zwischen etwa 75 und etwa 150 C liegenden Temperaturbereich, vorzugsweise bei 90 C, in einem der oben genannten Lösungsmittel, umgesetzt, so kann man ohne die Verbindung der Formel
VI isolieren zu müssen, die gewünschte Verbindung der Formel
VII unmittelbar erhalten.
609883/136A
Die erhaltene Verbindung der Formel VII steht in tautomerem Gleichgewicht mit der Verbindung der Formel VIII, welche durch Isomerisieren in die gewünschte Formylverbindung der Formel I umgewandelt wird.
Als Isomerisierungskatalysator kann die bei de Umwandlung von VI in VII freiwerdende -Y ^ X ^ Gruppe dienen oder ein zusätzlicher Isomerisierungskatalysator.
Als Isomerisierungskatalysator geeignet sind: niedere Alkyl-, niedere Aryl- und niedere Alkylaryl-sulfonsäuren, z.B. die Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure; niedere Carbonsäuren, wie Ameisensäure und Essigsäure; niedere Alky!dicarbonsäuren, wie Oxalsäure; halogenierte niedere Alkylcarbonsäuren, wie die Di- und Tri-halogenessigsäure, z.B. die Trichloressigsäure. Weitere mögliche Isomerisierungskatalysatoren sind: Säuresalze von Aminen, wie Ammoniumhalogenide, Hydrohalogenide von heterocyclischen Aminen, wie Pyridinhydrochlorid; Säureadditionssalze von niederen Alkylaminen, z.B. die Hydrohalogenide von Triäthylamin, Anilin, o-Toluidin u.a. Von den genannten Katalysatoren nimmt Pyridinhydrochlorid eine Vorzugstellung ein.
Auch organometallische Verbindungen und andere Metallverbindungen aus der VIII-Gruppe des periodischen Systems, welche gemeinhin als Isomerisierungskatalysatoren für Olefine bekannt sind, z.B. Palladiurachlorid (PdCl3) können als Isomerisierungskatalysatoren eingesetzt werden.
Wird die Umwandlung einer Verbindung der Formel Ha in die Formylverbindung der Formel I mit Hilfe eines Aminhydrohalogenids, insbesondere mit Pyridinhydrochlorid durchgeführt, so wirkt das Hydrohalogenid sowohl als Dealkoholisierungsals auch als Halogenierungs-mittel, wobei das primär entstehende Halogenid der Formel V unmittelbar in das Amin der Formel VI umgewandelt wird. Wird diese Reaktion in einem zwischen 80 und 200°C liegenden Temperaturbereich, vorzugsweise
60986 3/1364
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bei 120-15O0C, durchgeführt, so wird unter Abspalten des unveränderten Aminhydrohalogenids die Verbindung der Formel VI in die Verbindung der Formel VII umgewandelt. Das in dem genannten Temperaturintervall freigesetzte Äminhydrolialogenid wirkt spontan als Katalysator bei der Isomierisierung der im Gleichgewicht mit der Verbindung der Formel VII stehenden Verbindung der Formel VIII in die gewünschte Formylverbindung der Formel I.
Die Umwandlung der Ausgangsverbindung der Formel Ha in die Formylverbindung I kann also auf direktem Wege oder über die Reaktionsstufen V, VI, VII und VIII erfolgen.
Das bei der Umwandlung von Ha in I unveränderte zurückerhaltene Aminhydrohalogenid wirkt als Katalysator und kann in unstoechiometrischen Mengen eingesetzt werden, z.B. in einer Menge von ca. 0,1 mol% bis ca. 10 mol%. Auch höhere Mengen bis zu 100 mol% sind tolerabel. Sie sind aber ohne Einfluss auf den Reaktionsablauf weder in positivem noch negativem Sinne.
Von den Aminhydrohalogeniden sind alle vorstehend genannten brauchbar. Pyridinhydrochlorid ist bevorzugt. Ebenso sind alle oben genannten Lösungsmittel geeignet, insbesondere Dimethylformamid und N-Methylpyrrolidinon.
Wie erwähnt wird die Verbindung der Formel Ha mit Hilfe eines zugleich als Dealkoholisierungs- und Isomerisierungs-mittel wirkenden Agens in die gewünschte Formylverbindung der Formel I umgewandelt. Die gleichen Agentien können auch bei der Isomerisierung der Verbindungen der Formel VIII in die Verbindungen der Formel I eingesetzt werden. Es sind dies: Gemische von niederen Alky!carbonsäuren und deren Anhydride, wie Essigsäure und Essigsäureanhydrid; saure Katalysatoren, wie Kupfersulfat, Kalciumhydrogensulfat; Lewissäuren, wie Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid, Bortrifluorid, Eisenchlorid, Zinnchlorid. Zinkchlorid u.a. Von den genannten
609883/ 1 3B4
*T) e^ 1^ f\ ί:"ί Γ" (■
Ί Α Z O οί U / O υ
Lewissäuren ist insbesondere das Aluminiumchlorid bevorzugt.
Die Reaktion wird in Gegenwart eines Lösungsmittels in einem zwischen etwa 75 und 150 C liegenden Temperaturbereich durchgeführt= Typische Lösungsmittel sind aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan·, Heptan, Octan; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol? ebenso ferner SuIfolan, Hitromethan und Acetonitril. Von den ge= nannten Lösungsmitteln ist Benzol bevorzugt. Alle Lösungs= mittel können einzeln oder auch im Gemisch mit anderen verwendet werden.
Dia erfindungsgemäss erhältlichen bifunktionalen Ester des 5-Forrny 1-3-methyl-2,4-pentadien-l-ols der Formel I sind wichtige Zwischenprodukte für die Synthese von Vitamin A0 Sie können gemäss Pommer, Angew. Chemie 72 (1960) 811 mit ß-Ionyl-phosphoniumsalzen nach Wittig zu Vitamin A Alkohol=· estern kondensiert werden.
609883/1384
Beispiel 1 Herstellung von 6-Acetoxy-4-methyl-hexa-2/4-dien-l-al
Allgemeine Verfahrensvorschrift:
2-Acetoxymethyl-3-methyl-6-äthoxy-3,6-dihydro-2H-pyran werden in einem Lösungsmittel gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe des gegebenenfalls gelösten Katalysators, in einem Heizbad auf die vorgegebene Temperatur gebracht und eine bestimmte Zeit gerührt. Das Reaktionsgemisch wird später gekühlt, falls ein fester Katalysator eingesetzt wurde, filtriert, in eine gesättigte, wässerige Natriumhydrogencarbonatlösung eingetragen und mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert. Der Extrakt wird mit einer wässerigen Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält rohes 6-Acetoxy-4-methyl-hexa-2,4-dien-l-al.
Die Reaktionsbedingungen sind der folgenden Tabelle I zu entnehmen:
609883/136/.
Pyranderivat
mmol		 Katalysator
mol%		 Lösungsmittel
ml		 1/0
0,5		 Tabelle I Zeit
hr		 Ausbeute an
C^-Aldehyd
1,21 NaOAc AcOH
AcO2 		1,0 Temperatur 2,0 10,6
0,23 KHSO. Xylol 1,0
1,0		 110-120 0,33 9,1
0,53
0,88		 AlCl3
PyridiniHCl		 Xylol
*)
DMF ; 		Rückfluss 2,25
0,50		 17,0
65,0
609883 *) Dimethylformamid Rückfluss
90
co
CD
CD CjO
Beispiel la
Herstellung von 2-Butoxycarbonyl-3-methyl-6-alkoxy-3,6-dihydro-2 H-pyran
Allgemeine Verfahrensvorschrift:
Ein Gemisch von l-Alkoxy-penta-l/3-dien/ Glyoxalsäurebutylester und Hydrochinon oder eine Lösung dieser Substanzen in Methylenchlorid wird bei der in Tabelle II angegebenen
Temperatur und Zeitdauer gerührt. Ein vorhandenes Lösungsmittel wird bei Normaldruck abdestilliert. Der Rückstand wird unter
vermindertem Druck mit Hilfe einer Füllkörperkolonne rektifiziert, wobei das unveränderte Ausgangsprodukt und der gewünschte 2H-Pyran-butylester voneinander getrennt werden.
Die Reaktionsbedingungen sind der folgenden Tabelle II zu entnehmen:
609883/ 1
1-Alkoxy-pentadien
mmol		 Glyoxalsäure-
butylester
mmol		 Tabelle II Lösung
mittel
1-Methoxy-pentadien
38,5		 77,0 Temperatur
6C		 Zeit·..
hr		 -
1-Aethoxy-pentadien
28,0		 26,4 105 9 -
1-Aethoxy-pentadien
28,O		 26,4 100-105 18,5 CH2Cl2
609 1-Aethoxy-pentadien
29,0		 32,2 Rückfluss 47
883 1-Aethoxy-pentadien 250,0 120 4,5 CH2Cl2
Rückfluss 48
Ca>
CD
Lösungs- Unverändertes Ausbeute0 Ausgangsprodukt %
g __
Hydrochinon bei allen Ansätzen
b) Gemisch von Alkoxypentadien und Glyoxalsäurebutylester
c) bezogen auf die limitierte Substanz
1,83
3,81
1,42
28,0
55 46 36 40 34
CC
I
K) CD GO CD --J cn CD
Beispiel Ib
Reduktion von 2-Butoxycarbonyl-3-methyl-6-äthoxy-3,6-dihydro-2H-pyran zu dem entsprechenden Alkohol
Eine Suspension von 1,9 g (0,050 mol) Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Aether wird bei 0-5°C innerhalb 30 Minuten in eine Lösung von 18,63 g (0,071 mol) 2-Butoxycarbonyl-3-methyl-6-äthoxy-3,6-dihydro-2H-pyran (Reinheit 92%) eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 0 gerührt, danach in eine gesättigte wässerige Magnesiumsulfatlösung eingetragen und nach Zugabe von festem Magnesiumsulfat filtriert. Das Filtrat wird mit 150 ml Wasser gewaschen. Die wässerige Phase wird mit 75 ml Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird mit einer wässerigen Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende 2-Hydroxymethyl-3-methyl-6-äthoxy-3,6-dihydro-2H-pyran (13,31 g) ist eine farblose Flüssigkeit.
12,1 g des erhaltenen rohen Alkohols werden in 106 ml Hexan gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 16,1 g Triäthylamin im Verlauf von 15 Minuten tropfenweise mit 20,7 g Essigsäureanhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden gerührt, danach in 300 ml einer gesättigten, wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung eingetragen (Totalvolumen 500 ml), 1 Stunde gerührt und danach zweimal mit je 100 ml Aether extrahiert. Die Aetherextrakte werden mit 50 ml einer gesättigten wässerigen Kupfersulfatlösung gewaschen, dreimal mit je 150 ml einer wässerigen Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende, rohe Pyranacetat (14,02 g) [plus zusätzlich 1,1 g hergestellt in der gleichen Weise aus 1,0 g Pyranalkohol] liefert nach Destillation 10,11 g reinen 2-Acetoxymethyl-3-methyl-6-acetoxy-3,6-dihydro-2H-pyran [Ausbeute 66% bezogen auf den eingesetztes Butylester].
609 88 3/ 1-3:6. A'
Beispiel Ic
Herstellung von 2-Hydroxymethyl-3-meth.yl-6-äthoxy-3f6-dihydro-2H-pyran
Eine Lösung von 0,505 g (α,76 mmol) 2H-Pyranaldehyd (Reinheit 93%), hergestellt aus 1-Aethoxy-penta-l,3-dien und Glyoxal in gleicher Weise wie in Beispiel la beschrieben, in 5 ml Aethanol wird nach Zugabe von 0,056 (147 mmol) Natriumborhydrid 1,-5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird danach auf 0° gekühlt. Das überschüssige Natriumborhydrid wird durch Zugabe von 1,4 mmol Aceton zersetzt. Das Gemisch wird auf 1,4 ml konzentriert, in Wasser eingetragen und zweimal mit Aether extrahiert. Die Aetherextrakte werden zweimal nacheinander mit Wasser und einer wässerigen Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 0,258 g (54%) 2-Hydroxymethyl-3-methyl-6-äthoxy-3,6-dihydro-2H-pyran.
Die gesammelten wässerigen Phasen werden erneut zweimal mit Aether extrahiert. Die Aetherextrakte werden mit einer wässerigen Kochsalzlösung gewaschen und die abgetrennten Kochsalzlösungen werden mit Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält zusätzlich noch 0,187 g (39%) Pyranalkohol. Beide Konzentrate vereinigt geben 0,445 g (93%) 2-Hydroxymethyl-3-methyl-6-äthoxy-3,6-dihydro-2H-pyran [farbloses OeI].
Beispiel 2
Herstellung von cis/trans 6-Acetoxy-4-methyl-hexa-2,4-dien-1-al
0,08 g (0,39 mmol) rohes 2-Hydroxymethyl-3-methyl-4-chlor-3,4-dihydro-2H-pyran werden bei Raumtemperatur mit 1,0 ml wasserfreiem Pyridin versetzt. Nach 15 Minuten wird das überschüssige Pyridin unter vermindertem Druck abdestilliert. Das zurückbleibende Pyridiniumsalz, ein OeI, ist in Benzol, Tetra-
609883/136Ä
chlorkohlenstoff und Aether unlöslich. Das Salz wird in Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, wobei aus der Chloroformphase 0,06 g Salz in die wässerige Phase übergehen. Das isolierte Salz wird in deuteriertes Chloroform gelöst und in einen Gaschromatographen eingespritzt, wobei unter thermischer Eliminierung die cis/trans-Isomeren von 6-Acetoxy-4-methyl-hexa-2,4-dien-l-al neben 2-Acetoxymethyl-3-methyl-2H-a-pyran erhalten werden.
Beispiel 2a
Herstellung von 2-Acetoxymethyl-3-methyl-4-chlor-3,4-dihydro-2H-pyran
Eine Lösung von 0,113 g (Of53 mmol) 2-Acetoxymethyl-3-methyl-6-äthoxy-3,6-dihydro-2H-pyran in 2 ml Aether wird mit 0,12 g (1,0 mmol) Thionylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird zunächst 1 Stunde bei 0°, danach 4,75 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend eingedampft. Das zurückbleibende rohe 2-Acetoxymethyl-3-methyl-4-chlor-3,4-dihydro-2H-pyran 0,098 g (103%) ist ein farbloses OeI.
Beispiel 3 Herstellung von 6-acetoxy-4-methyl-2,4-dien-l-al
1,00 g (4,67 mmol) 2-Acetoxymethyl-3-methyl-6-äthoxy-3,6-dihydro-2H-pyran werden in 10 ml Aether gelöst. Die Lösung wird mit 0,67 ml (9,34 mmol) Thionylchlorid versetzt und anschliessend eingedampft. Das zurückbleibende fahl-gelbe OeI wird in 10 ml Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 0,55 g (7,00 mmol)' Pyridin 35 Minuten bei 900C gerührt, danach gekühlt, in 40 ml Wasser eingetragen und dreimal mit je 25 ml Toluol extrahiert. Der Toluolextrakt wird nacheinander mit 10 ml einer gesättigten wässerigen Kupfersulfatlösung, 50 ml Wasser, 40 ml einer gesättigten, wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer wässerigen
609883/1364
Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende rohe 6-Acetoxy-4-methylhexa-2,4-dien-l-al (0,693 g; 88%) ist ein gelbes OeI.
Beispiel 4 Herstellung von 6-Äcetoxy-4-methyl-hexa-2/4-dien-l-al
Allgemeine Verfahrensvorschrift:
2-Acetoxymethyl-3-methyl-6-äthoxy-3,6-dihydro-2H-pyran werden in einem Lösungsmittel gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe des gegebenenfalls gelösten Katalysators in einem Heizbad auf die vorgegebene Temperatur gebracht und eine bestimmte Zeit gerührt. Das Reaktionsgemisch wird später gekühlt, in Wasser eingetragen und mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit einer gesättigten, wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung, einer Kochsalzlösung und zuletzt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält rohes 6-Acetoxy-4-methyl-hexa-2,4-dien-l-al.
Die Reaktionsbedingungen sind der folgenden Tabelle III zu entnehmen:
609883/1
Tabelle III
CD O CD
Katalysator
(mol %)		 2H-Pyran-Acetat
(mmol)		 Konzentration
(mg/ml)		 Lösungsmittel Temp.
(°C)		 Zeit
(Min.)		 Ausbeute an
C -Aldehyd / %
ILpNHCI
2,5		 0,96 90 *)
DMF		 120 15 64
5,0 0,98 80 Il 110 30 65
5,0 1,00 90 Il 120 35 60
38,0 0,88 90 Il 90 30 64
100,0 0,97 90 11 80 105 74
100,0 1,02 90 'φ*, 90 " 35 75
5,0 4,80 200 130 9 71
5,0 0,98 90 Il 150 1,75 76
10,0 1,43 150 Il 90-93 150 73
10,0 1,46 150 Il 110 • 35 72
10,0 0,72 100 Il 130 8 79
10,0 4,80 200 130 7 74
Dimethylformamid
Tabelle III (Fortsetzung)
CD CO OO
co crj
Katalysator
(mol %)		 2H-Pyran-Acetat
(mraol)		 Konzentration
(mg/ml)		 Lösungsmittel Temp.
(°C)		 Zeit
(Min.)		 Ausbeute an
C,-Aldehyd / %
10,0 100,0 190 Il 130 8 69
5,0 0,95 90 Xylol/DMF '
4:1		 142 15 55
20,0 2,30 90 Toluol/DMF *
4:1		 100 120 69
100,0 0,94 90 **\
DMSO '		 90-100 55 63
1,NH3Cl
5,0 0,91 90 *)
DMF		 10O-11O 25 51
(C2H5)3-NHCl
114,0		 0,96 90 ti 135 25 61
NH4Cl 0,99 90 Il 130-133 15 b
Dimethylformamid Dimethylsulfoxyd
N) CD CO

Claims (12)

  1. Patentansprüche
    ..'Verfahren zur Herstellung von Formy!verbindungen der allgemeinen Formel
    in der R-, niederes Alkyl bedeutet,
    dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Il a
    in der R, niederes Alkyl und R3 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten,
    mit einem ringöffnenden Mittel behandelt, oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel Ha mit einem Halogenierungsmittel in ein Halogenid der allgemeinen Formel
    609883/ 1 36
    in der R-, niederes Alkyl bedeutet und
    X Halogen darstellt,
    überführt, dieses durch Behandeln mit Ammoniak, einem durch niederes Alkyl substituierten aliphatischen Amin, einem aro matischen oder heterocyclischen Amin in ein Amin der allgemeinen Formel
    I!
    Vl
    in der R, niederes Alkyl bedeutet,
    X Halogen darstellt und Y Ammoniak, ein
    durch niederes Alkyl substituiertes Amin,
    ein aromatisches oder heterocyclisches
    Amin bezeichnet,
    umwandelt und dieses unter Eliminierung des Restes -Y
    eine Verbindung der allgemeinen Formel
    xn
    609883/ 1 36
    VH
    in der R, niederes Alkyl bedeutet,
    überführt, welche in einem tautomeren Gleichgewicht mit der Verbindung der allgemeinen Formel
    VIII
    in der R1 niederes Alkyl bedeutet,
    steht, und letztere Verbindung durch Einwirken der freigesetzten -Y ^X ^ Gruppe oder mit Hilfe eines anderen Isomerisierungskatalysators isomerisiert.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel Ha mit einem als Dealkoholisierungs- und Isomerisierungsmittel wirkenden Agens, z.B. mit einer Niederalkylsulfonsäure, Arylsulfonsäure, Niederalkylarylsulfonsäure, Niederalkylcarbonsäure, oder mit einem Gemisch der genannten Säuren mit den Anhydriden von Niederalkylcarbonsäuren oder Lewissäuren behandelt.
    60 9 88 37 1 3 6L
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Lewissäure als Agens einsetzt.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Aluminiumtrichlorid als Agens einsetzt.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Gemisch bestehend aus einer Niederalky!carbonsäure und dem Anhydrid, einer Niederalky!carbonsäure als Agens verwendet.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Gemisch von Essigsäure und Essigsäureanhydrid als Agens verwendet.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, lan das Agens bei einer zwischen
    liegenden Temperatur einwirken lässt.
    dass man das Agens bei einer zwischen etwa 100 und etwa 200 C
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel Ha mit einer katalytischem Menge eines Aminhydrohalogenids in Gegenwart eines polaren, aprotischen Lösungsmittels bei einer Temperatur zwischen 80 und 200°C behandelt.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Aminhydrohalogenid Pyridinhydrochlorid, als
    Lösungsmittel Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder N-Hethylpyrrolidinon verwendet und die Reaktion bei 120-15O0C durchführt.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man als Aminhydrohalogenid 2,5 bis 10 mol % Pyridinhydrochlorid und als Lösungsmittel N-Methylpyrrolidinon verwendet.
  11. 11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VI in Gegenwart eines
    Lösungsmittels auf etwa 75 bis etwa 150°C erhitzt.
    609883/1364
  12. 12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VI, in der die Gruppe
    _YV±JXCJ pyridinhydrochlorid darstellt auf etwa 9O°C erhitzt.
    609883/1364
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