CH493528A - Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Aminopyrimidine - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Aminopyrimidine
Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer therapeutisch wertvoller Verbindungen der allgemeinen Formel
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 und deren Salze, wobei einer oder mehrere der Reste R,-R5 Aminogruppen bedeuten, die acyliert oder durch Alkylreste alkyliert sein können und diejenigen der Reste   R1-R6,    die keine solche Aminogruppe darstellen, Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Trifluormethyl, Cyano, Mercapto, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Hydroxy, Alkoxy, Nitro, Carboxy, Carbalkoxy, Carbamoyl,   Alkylcarhamoyl,    Carboxyamino, gegebenenfalls substituierter Phenylamino, Acylthio oder Acyloxy bedeuten,   R,    ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest und X ein Stickstoffatom oder die CH-Gruppe darstellt und wobei die Acylreste sich von der Kohlensäure,

   von aliphatischen Kohlensäuremonoestern, von gegebenenfalls substituierten Benzoesäuren   oder    von gesättigten bzw. ungesättigten aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäuren mit 1-6 Kohlenstoffatomen, von der Carbaminsäure oder von substituierten Carbaminsäuren der allgemeinen Formel
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 worin R7 und   RS    gleiche oder verschiedene Alkylreste sind, die auch miteinander zu einem gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltenden 5-, 6- oder 7gliedrigen Ring geschlossen sein können, ableiten.



   Unter den Substituenten, die Alkylgruppen sind oder solche enthalten, werden jene bevorzugt, die 1-6 Kohlenstoffatome aufweisen.



   Die obengenannten Benzoesäuren und Phenylaminogruppen können einfach oder mehrfach substituiert sein, und zwar durch Halogenatome, Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Acyloxy-, Mercapto-, Alkylthio-,   Acylthio-,    Amino-, Alkylamino-, Acylamino-, Cyan-, Carboxy-,   Carbamoyl    Alkylcarbamoyl-, Carboxyamino-,   Carbalkoxy-    und Nitrogruppen. Auch bei diesen Substituenten gilt hinsichtlich der Acylgruppierungen und Alkylgruppen die oben angeführte Einschränkung bzw. Bevorzugung.



   Die neuen Verbindungen haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeichnen sich besonders durch eine starke antiphlogistische Wirkung aus.



   Die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen kann dadurch erfolgen, dass man in einer Verbindung der oben angegebenen allgemeinen Formel   I,    in der eine oder mehrere der Reste   R1-Rs    Nitrogruppen bedeuten, mindestens eine Nitrogruppe zur Aminogruppe reduziert und gegebenenfalls anschliessend in den erhaltenen Verbindungen gleichzeitig oder nacheinander eine oder mehrere Aminogruppen acyliert und/oder gegebenenfalls so entstandene oder andere funktionelle Substituenten nach bekannten Methoden durch Alkylierung, Acylierung, Verseifung oder durch Reaktion mit Ammoniak bzw. einem Amin weiter umsetzt.



   Die so erhaltenen Basen können in ihre Salze übergeführt werden. Die Basen, die optisch aktive Kohlenstoffatome enthalten und in der Regel als Racemate anfallen, können mit einer optisch aktiven Säure umgesetzt und durch fraktioniertes Ausfällen oder Auskristallisieren in die optisch aktiven Isomere zerlegt werden.



  Man kann aber auch als Ausgangsstoffe die optisch aktiven Isomeren einsetzen.



   Für die Reduktion hat sich als besonders geeignet die katalytische Hydrierung erwiesen. Als Katalysatoren kommen z.B. in Frage: Raney-Nickel, Edelmetalle,   wle      Palladium und Platin sowie Verbindungen davon, mit und ohne Träger, wie beispielsweise Bariumsulfat, Calciumsulfat, Aktivkohle usw. Es empfiehlt sich, die Hydrierung der Nitrogruppe bei Temperaturen zwischen 200 und   1000C    und einem Druck von ungefähr 5-50 atü in einem Lösungsmittel, beispielsweise Alkoholen, Dioxan, Tetrahydrofuran usw. vorzunehmen. Für die anschliessende Isolierung der reduzierten Verbindungen kann es in manchen Fällen von Vorteil sein, wenn zu Beginn dem zu hydrierenden Gemisch Trockenmittel, wie wasserfreies Natrium, oder Magnesiumsulfat zugesetzt werden.



   Die Reduktion kann aber auch mit   nascierendem    Wasserstoff, biespielsweise   Zink/Salzsäure,    Zinn/Salzsäure, Eisen/Salzsäure oder mit Salzen des Schwefelwasserstoffes in Alkohol/Wasser bei etwa 70 bis etwa   120nu    oder mit aktiviertem Aluminium in wasserhaltigem Äther bei 20 bis 400C, oder mit Zinn(II)-Chlorid/Salzsäure durchgeführt werden.



   Die anschliessende Acylierung der Aminogruppen kann nach den bekannten Methoden mit den entsprechenden Säurechloriden, Säureanhydriden oder auch den entsprechenden Estern durchgeführt werden.



   Soll dabei die den Rest   R6    tragende Aminogruppe nicht acyliert werden, so verwendet man Säurehalogenide oder Säureanhydride bei Temperaturen unterhalb 1000C, vorzugsweise bei 20-500C.



   Bei dem Vorhandensein von mehreren Aminogruppen der obenerwähnten Art ist eine partielle Acylierung möglich, indem man nur die für eine Aminogruppe ausreichende Menge Acylhalogenid verwendet, wobei die nicht acylierte Aminogruppe in das Hydrochlorid übergeführt wird.



   Die Acylierung des Aminostickstoffs, der durch den Rest R, substituiert sein kann, welche ebenfalls vorzugsweise nach der Hydrierung erfolgen soll, kann ebenfalls mit Säurehalogeniden oder Säureanhydriden durchgeführt werden, wobei hier jedoch Temperaturen oberhalb 1000, vorzugsweise zwischen 100 und 2000, eingehalten werden. Hierbei werden längere Reaktionszeiten benötigt.



   Oft kann für die Acylierung direkt die vom Katalysator befreite Hydrierlösung eingesetzt werden. Wenn das freie Amin sauerstoffempfindlich ist, arbeitet man zweckmässig in einer Stickstoffatmosphäre.



   Beispiel I
2-Phenylamino-5-amino-pyrimidin
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83 g 2-Phenylamino-5-nitropyrimidin werden in Äthanol unter Umsatz von 10 g Palladium Aktivkohle (10%) bei Normaldruck hydriert. Dann wird das Filtrat auf 300 ml eingedampft; das Amin kristallisiert beim Kühlen aus.



  F.   1370C.    Ausbeute 49 g.



   Durch weiteres Eindampfen der Mutterlauge werden weitere 15 g weniger reine Substanz erhalten.



   Beispiel 2 2-Phenylamino-5 -propionylamino-pyrimidin
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30 g   2-Phenylamino-5-amino-pyrimidin    in 200 ml Dioxan versetzt man unter Rühren und Kühlen mit 16 ml Propionylchlorid. Nach 1 Stunde wird langsam Wasser zugesetzt, bis sich der zuerst gebildete gelbe Niederschlag löst, dann verdünnte wässrige Ammoniak-Lösung bis zur beginnenden Kristallisation. Nach Kühlen auf   0 C    wird abgesaugt und die Substanz aus Benzol/Benzin umkristallisiert.



  F. 1880C. Ausbeute 25 g.



   Beispiel 3
2-Phenylamino-5-carbäthoxyamino-pyrimidin
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Es wird analog wie in Beispiel 2 unter Verwendung von Chlorameisensäureäthylester verfahren. Die Substanz wird aus Benzol/Benzin umkristallisiert.

 

  F. 177 - 810C. Ausbeute 8   g{a;is9,5    Amin).



   Beispiel 4    2-Phenylamino-5-acryloylamino-pyrimidin   
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Es wird analog verfahren, wie in Beispiel 2, wobei als Säurechlorid Acrylsäurechlorid eingesetzt wird. Die Substanz fällt sofort analysenrein an.



  F. 200 - 30C. Ausbeute 13 g (aus 13 g Amin).



   Beispiel 5
2-(m-Trifluormethyl-phenylamino) -5-amino-pyrimidin
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95 g 2-m-Trifluormethylphenyl-5-nitropyrimidin werden analog Beispiel 1 hydriert und die Base entsprechend isoliert.



  F.   1180C.    Ausbeute 30 g.



   Aus der äthanolischen Lösung kristallisiert nach Zusatz von isopropanolischer   HCl-Lösung    das Hydrochlo   rid, F. 1900C.     



   Beispiel 6    2- (m - Trifluormethyl    - phenylamino)-5-propionylaml no-pyrimidin
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Die Verbindung wird analog Beispiel 2 unter Verwendung von 12g   2-(m-Trifluormethyl-phenylaminof5-ami-    no-pyrimidin hergestellt und gereinigt.



  F.   2380C.    Ausbeute 8 g.



   Beispiel 7    2 - (m    -Trifluormethyl-phenylamino)-5-carbäthoxyamino-pyrimidin
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Es wird analog Beispiel 3 verfahren. Aus 11 g 2-(m -Trifluormethyl-phenylamino)-5-amino-pyrimidin - werden 6 g Carbäthoxyamino -Verbindung erhalten.



  F.   225-70C.   



   Beispiel 8
2-(p-Methylsulfonyl-phenylamino)-5-amino-pyrimidin
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10 g 2-(p-Methylsulfonyl-phenylamino)-5-nitro-pyrimidin werden in 350 ml Dioxan unter Zusatz von 5 g Palladium-Aktivkohle (10%) bei Normaldruck hydriert. Aus der hydrierten Lösung kristallisiert das Hydrochlorid nach Zusatz von isopropanolischer HCI-Lösung und etwas Äther und wird aus Methanol umkristallisiert.



  F. 203 - 40C. Ausbeute 6 g.



   Beispiel 9
2-(p-Methylsulfonyl-phenylamino)-5-propionylamino -pyrimidin
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Die Hydrierlösung aus Beispiel 8 wird unter Rühren mit   10 ml    Propionylchlorid versetzt. Nach mehrstündigem Stehen werden die angefallenen Kristalle abgesaugt, in Methanol gelöst und die Lösung mit wässrigem Ammoniak bis zur Trübung versetzt. Die auskristallisierte Substanz wird aus Dimethylformamid und Wasser umkristallisiert.



  F. 268 - 700C. Ausbeute 4 g.



   Beispiel 10
2-Phenylamino-4-amino-5-propionylamino-6-hydroxy -pyrimidin
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15 g 2-Phenylamino-4,5-diamino-6-hydroxy-pyrimidin in 100 ml Dioxan werden unter Rühren mit 9,2 g Propionylchlorid versetzt. Nach 30 Min. fügt man 200 ml Äther hinzu. Es wird gekühlt und von dem abgeschiedenen öl abdekantiert. Dieses wird in wenig Wasser gelöst und die Lösung mit Pottasche gesättigt. Die abgeschiedenen Kristalle werden noch einmal aus wenig Wasser umkristallisiert.



  F. 133 - 400C. Ausbeute 8 g.



   Beispiel 11   
2 - Phenylarnino-4-amino-5-carbäthoxyamino-6-hydro -    xy-pyrimidin
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Es wird analog Beispiel 10 unter Verwendung von Chlorameisensäureäthylester verfahren. Aus 15g Ausgangsverbindung erhält man 6g Reaktionsprodukt.



  F.   150-50C.   



   Beispiel 12    2- (p - Phenylamino -    phenylamino)-5-propionylamino -pyrimidin
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20 g   2-(p-Phenylamino-phenylamino)-5-nitro-pyrim-    idin werden in 400 ml Dioxan mit 5 g   Palladium-Aktiv-    kohle   (10 ,X^)    bei Normaldruck hydriert. Die Lösung wird filtriert und unter Rühren mit 10 ml Propionylchlorid versetzt. Die Mischung wird mit wässrigem NH3 versetzt, wobei das zunächst abgeschiedene Salz in Lösung geht.



  Bei weiterer Zugabe von Wasser kristallisiert die Base des Reaktionsproduktes. Sie wird aus Methanol umkristallisiert.  



   Beispiel 13
2-(p-Phenylamino-phenylamino)-5-pivaloylamino-py rimidin
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Es wird analog Beispiel 12 unter Verwendung von Pivaloylchlorid verfahren.



  F. 202 -   4 C.    Ausbeute 8 g.



   Beispiel 14    2-[2-Phenylamino-pyridyl-(5)-amino]-5-amino-pyrim-    idin
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19,5 g   2-(2-Phenylamino-pyüdyl-(5)-aminoj-5-nitro-    -pyrimidin werden in 500 ml Dioxan unter Zusatz von 2 g Palladium-Aktivkohle bei Normaldruck hydriert. Aus der filtrierten Lösung fällt beim Ansäuern mit isopropanolischer HCl-Lösung das Hydrochlorid des Reaktionsproduktes aus. Es wird aus wenig Wasser umkristallisiert.



  F.   2100C.    Ausbeute 15 g.



   Aus der wässrigen Lösung scheidet sich bei Zusatz von Ammoniak die Base ab.



  F.   180-70C.   



   Beispiel 15   
2- f2 - Phenylaminopyridyl-(5)-amino]-5-propionylami-    no-pyrimidin
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Der Hydrierlösung aus Beispiel 14 werden unter Rühren 6 g Propionsäurechlorid zugefügt. Nach 90 Min.



  wird abgesaugt, aus Wasser unter Zusatz von etwas Ammoniak umkristallisiert.



  F. 208 - 90C. Ausbeute 15 g.



   Beispiel 16    2-(2-Phenylamino-pyridyl-(5amino] -5- carbäthoxy -    amino-pyrimidin
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Die Verbindung wird analog Beispiel 15 unter Verwendung von Chlorameisensäureäthylester dargestellt und gereinigt.



  F. 206 - 80C. Ausbeute 13 g.



   Beispiel 17    2- (2 - (m    -Trifluormethyl - phenylamino) - pyridyl - (5) -amino]-5-amino-pyrimidin
EMI4.5     

Die Verbindung wird analog Beispiel 14 erhalten und gereinigt.



  Base: F. 195 - 70C. Ausbeute 60% d.Th.



   Beispiel 18    2- (2 - (m    -Trifluormethyl- phenylamino) - pyridyl - (5) -amino]-5-carbäthoxyamino-pyrimidin
EMI4.6     

Die Verbindung wird analog Beispiel 16 dargestellt und gereinigt.



  F. 210 -   2 C.    Ausbeute 76% d.Th.



   Beispiel 19   
2-t2-Phenylamino-pyridyl-(5)-aminoj-5-pivaloylamino-    -pyrimidin
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Die Verbindung wird analog Beispiel 15 unter Verwendung von   Pivalinsäurechlorid    dargestellt und gereinigt.



  F. 199 - 2000C. Ausbeute 81% d.Th .



   Beispiel 20
2-(p-Chlor-phenylamino)-5-propionylamino-pyrimidin
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20 g 2-(p-Chlor-phenylamino)-5-nitropyrimidin werden wie in Beispiel 1 hydriert und die Hydrierlösung direkt mit   10ml    Propionylchlorid umgesetzt. Nach 2stündigem Stehen wurde auf   100ml    konzentriert, mit wässrigem Ammoniak alkalisiert und mit Wasser bis zur Trübung versetzt. Beim Reiben kristallisiert die Verbindung, die noch einmal aus Methanol-Wasser umkristallisiert wird.

 

  F. 233 - 370C. Ausbeute 5 g.



   Beispiel 21
2-(p-Methoxy-phenylamino)-5-amino-pyrimidin
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    2-p-Methoxyphenylamino-5-nitropyrimidin    wird wie in Beispiel 1 hydriert. Die Hydrierlösung wird i.V. auf ein Drittel eingeengt, mit Natriumsulfat getrocknet und mit Benzin bis zur Trübung versetzt. Das Amin kristallisiert rein aus.



  F. 105 -   1100C.    Ausbeute 65% d.Th.



   Beispiel 22   
2-(p-Methoxy-phenylamino)-5-propionylamino-pyrim-    idin
EMI5.2     

Diese Verbindung wird analog Beispiel 2 hergestellt und gereinigt.



  F. 203 -   60C,    Ausbeute 80% d.Th.



   Beispiel 23
2-(p-Methoxy-phenylamino)-5-pivaloylamino-pyrimidin
EMI5.3     

Es wird analog Beispiel 2 verfahren und gereinigt.



     F. 206 - 70C. 91% d.Th.    

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der allgemeinen Formel EMI5.4 und deren Salze, wobei einer oder mehrere der Reste R1-R5 Aminogruppen bedeuten, die acyliert oder durch Alkylreste alkyliert sein können und diejenigen der Reste R1-R5, die keine solche Aminogruppe darstellen, Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Trifluormethyl, Cyano, Mercapto, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Hydroxy, Alkoxy, Nitro, Carboxy, Carbalkoxy, Carbamoyl, Alkylcarbamoyl, Carb- oxyamino, gegebenenfalls substituiertes Phenylamino, Acylthio oder Acyloxy bedeuten, R6 ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest und X ein Stickstoffatom oder die CH-Gruppe darstellt und wobei die Acylreste sich von der Kohlensäure, von aliphatischen Kohlensäuremonoestern, von gegebenenfalls substituierten Benzoesäuren oder von gesättigten bzw.

   ungesättigten aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäuren mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, von der Carbaminsäure oder von substituierten Carbaminsäuren der allgemeinen Formel EMI5.5 worin R, und R gleiche oder verschiedene Alkylreste sind, die auch miteinander zu einem gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltenden 5-, 6- oder 7gliedrigen Ring geschlossen sein können, ableiten, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der oben angegebenen allgemeinen Formel I, in der eine oder mehrere der Reste R1-R5 Nitrogruppen bedeuten, mindestens eine Nitrogruppe zur Aminogruppe reduziert.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen in ihre Salze überführt.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Racemate mit einer optisch aktiven Säure umsetzt und aus solchen Salzen durch fraktioniertes Ausfällen oder Kristallisieren die optisch aktiven Isomere gewinnt.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man optisch aktive Ausgangsstoffe verwendet.

   4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die durch Reduktion erhaltenen Aminogruppen mit Acylierungsmitteln in ihre Acylierungsderivate umsetzt.

   Deutsche Gold- und Silber-Scheideanstalt vormals Roessler Vertreter: Dr. Schoenberg, Basel Anmerkung des Eidg. Amtes für geistiges Eigentum: Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.