DE1128434B - Verfahren zur Herstellung von 2-Aryl-2-amino-alkylmercapto-essigsaeureestern - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 2-Aryl-2-amino-alkylmercapto-essigsaeureestern

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DE1128434B
DE1128434B DEC21510A DEC0021510A DE1128434B DE 1128434 B DE1128434 B DE 1128434B DE C21510 A DEC21510 A DE C21510A DE C0021510 A DEC0021510 A DE C0021510A DE 1128434 B DE1128434 B DE 1128434B
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coor
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Dr Phil Ernst Habicht
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Cilag Chemie Ltd
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Description

DEUTSCHES
PATENTAMT
C 21510 IVb/12 q
ANMELDETAG: 24. MAI 1960
BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UNDAUSGABEDER
AUSLEGESCHRIFT: 26. A P R I L 1962
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
-CH-COOR4
S-R3-Am
in welcher R1 und R2 ein Wasserstoff-, Halogen-, insbesondere Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto- oder zusammen Methylendioxygruppe bedeuten, wobei die Alkylreste in R1 und R2 zusammen nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome enthalten sollen, und worin R3 ein gerader oder verzweigter Alkylenrest mit 2 bis 4, vorzugsweise 2 bis 3 Kohlenstoffatomen in gerader Kette, Am eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe und R4 ein aliphatischer, araliphatischer oder cycloaliphatischer Rest, wie Alkyl-, Alkenyl-, Alkandienyl-, Alkinyl-, Alkandiinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aralkylrest, wobei R4 nicht mehr als 12 C-Atome, vorzugsweise aber nicht mehr als 8 C-Atome, enthalten soll, bedeutet.
Am bedeutet in der Formell vorzugsweise eine niedrigmolekulare Monoalkylamino- oder Dialkylaminogruppe, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder eine N'-Alkyl-piperazinogruppe.
Die Erfindung bezieht sich auch auf die Salze der Ester der Formel I und auf die quartären Salze sowie auf die Sulfoxyde dieser Verbindungen.
Die Ester der Formel I, ihre Säure- und quartären Salze und Sulfoxyde haben eine starke spasmolytische Wirkung, wirken sedativ und analgetisch und können je nach Konstitution als Beruhigungsmittel oder Psychoenergetica verwendet werden. Sie besitzen auch eine beträchtliche entzündungshemmende Wirkung.
Die Ester von 2-Aryl-2-aminoalkylmercaptoessigsäuren werden hergestellt, indem man a) einen 2-Halogen-2-arylessigsäureesterderallgemeinenFormel Verfahren zur Herstellung
von l-Aryl^-amino-alkylmercapto-
essigsäureestern
Anmelder:
CILAG-CHEMIE Aktiengesellschaft, Schaffhausen (Schweiz)
Vertreter: Dipl.-Chem. Dr. A. Ullrich
und Dipl.-Chem. Dr. T. Ullrich, Patentanwälte,
Heidelberg, Bismarckstr. 17
Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 15. Juni, 7. Oktober, 5. November 1959,
18. Februar, 4. März, 29. März und 4. Mai 1960 (Nr. 74 424, Nr. 79 163, Nr. 80 270, Nr. 1826,
Nr. 2474, Nr. 3560 und Nr. 5084)
Dr. phil. Ernst Habicht, Schaffhausen (Schweiz), ist als Erfinder genannt worden
säure bzw. ein Mercaptid davon der allgemeinen Formel
<£ >—CH-COOR4
V- CH- COOR4
■/ ι Π
Hai
umsetzt mit einem Aminoalkanthiol der allgemeinen Formel
HS-R3-Am III
oder b) einen Ester einer 2-Phenyl-2-mercaptoessig-
Ra SH
mit einem Aminoalkylhalogenid der allgemeinen Formel
Hai — R3 — Am
bzw. dessen quartärem Salz umsetzt, wobei in den vorstehenden Formeln R1, R2, R3, R4 und Am die obige Bedeutung haben und Hai ein Halogenatom bedeutet, und gegebenenfalls die so gewonnenen Ester in ein Salz, quartäres Salz oder Sulfoxyd überführt.
Im Falle a) ist die Verwendung eines Kondensationsmittels nicht notwendig, da man die beiden Reaktionspartner II und III einfach in einem Lösungsmittel, z. B. einem niedrigmolekularen Nitril, wie Acetonitril, zusammengeben kann, wobei unter Abspaltung von Halogenwasserstoff direkt das halogenwasserstoffsaure Salz des Verfahrensproduktes entsteht. Außer niedrigmolekularen Nitrilen kann man
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3 4
auch halogenierte Benzole, z.B. Chlorbenzol oder filtriert. Durch Zugeben von Äther erhält man farblose m- oder o-Dichlorbenzol, verwenden; die Konden- Kristalle, die aus Aceton—absolutem Äther umsation muß dann allerdings durch Erhitzen zu Ende kristallisiert werden. Das so gewonnene Dihydrogengeführt werden. citrat schmilzt bei 82 bis 830C.
Im Falle b) arbeitet man vorzugsweise in Gegenwart 5 N-Methylmethosulfat: Zu einer Lösung von 15 g von alkalischen Kondensationsmitteln, wobei man des gewonnenen Esters in 50 ecm absolutem Äther auch mit Hilfe des alkalischen Kondensationsmittels gibt man eine Lösung von 7,2 g Dimethylsulfat in ein Mercaptid des zur Umsetzung gelangenden 50 ecm absolutem Äther. Unter Selbsterwärmung 2-Mercapto-2-arylessigsäureesters der Formel II vor- tritt fast augenblicklich Trübung ein. Nach 5 Minuten bilden kann. Als alkalische Kondensationsmittel io ist bereits ein dicker Kristallbrei entstanden. Das lassen sich verwenden: Alkalialkoholate, Alkalioxyde, Ganze wird nochmals mit 100 ecm Äther verdünnt, Alkalicarbonate, Alkalihydroxyde oder auch Alkali- einige Stunden beiseite gestellt und dann die Kristalle amide sowie die entsprechenden Hydride. abgesaugt. Diese werden aus _ 160 ecm absolutem
Will man die gebildeten Ester der Formel I in Äthanol und 120 ecm absolutem Äther umkristallisiert. Form ihrer Salze gewinnen, so kommen folgende Säuren 15 Man erhält 14,3 g des bei 168 bis 169°C schmelzenden zur Salzbildung in Frage: anorganische Säuren, wie N-Methylmethosulfates. Das quartäre Salz löst sich Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasser- sehr leicht in kaltem Wasser und ziemlich gut in stoffsäure, Phosphorsäure; oder organische Säuren, Methanol und Äthanol,
wie Essigsäure, Glykolsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Di- 20 Beispiel 2
oxymaleinsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure
und Oxyäthansulfonsäure. In gleicher Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben,
Die Citrate kristallisieren in der Regel sehr gut erhält man durch Zugeben von 100 g 2-Brom-2-phenylaus Aceton—Äther oder Acetonitril—Äther. essigsäureäthylester in 150 ecm Acetonitril und 58,4 g
Die neuen Ester der Formel I können in einem 25 Diäthylaminoäthanthiol in 100 ecm Acetonitril nach beliebigen Abschnitt der Umwandlung in quartäre dem Aufarbeiten HOg 2-Phenyl-2-(2'-diäthylamino-Salze übergeführt werden. Zur Quarternierung lassen äthyhnercapto)-essigsäureäthylester,Kp.0,05146°Cund sich verwenden: niedrigmolekulare Alkylhalogenide, Kp.0t03 135 bis 137° C. Erlöst sich leicht in organischen wie Methylbromid, Methyljodid, Äthylbromid, Äthyl- Lösungsmitteln sowie in verdünnten Säuren. In jodid,AllylbromidoderAllyljodid, Crotylbromid; oder 30 Wasser ist er wenig mit alkalischer Reaktion lösaber niedrigmolekulare Schwefelsäureester, wie Di- lieh. Das Dihydrogencitrat des Esters schmilzt, aus methylsulfat oder Diäthylsulfat; oder aber niedrig- Aceton—Äther umkristallisiert, bei 87 bis 89 0C. Das molekulare Alkylester von Alkansulfonsäuren, wie Salz löst sich leicht in Wasser und in Methanol. Das Methansulfonsäuremethylester, Methansulfonsäure- N-Methylmethosulfat bildet farblose Kristalle, die, äthylester; oder auch Ester von araliphatischen 35 aus Aceton—Äther umkristallisiert, bei 98 bis 99°C Alkoholen, wie Benzylchlorid, Benzylbromid oder schmelzen. Die Kristalle werden von Methanol und Phenäthylbromid. Wasser leicht aufgenommen.
Die Herstellung der quartären Salze kann aber
auch direkt erfolgen, indem man beispielsweise eine Beispiel 3
Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der 40
Formel III, in der die Aminogruppe in quartärer Form Wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben,
vorliegt, umsetzt. gewinnt man durch Umsetzen von 23,9 g 2-Chlor-
Die Umwandlung der Ester der Formel I in ihre 2-phenylessigsäure-n-propylester in 50 ecm Acetonitril Sulfoxyde erfolgt nach an sich bekannten Methoden, mit 12 g Dimethylaminoäthanthiol in 40 ecm Acetoz. B. mit Hilfe von Wasserstoffperoxyd in einem 45 nitril 27 g 2-Phenyl-2-(2'-dimethylaminoäthylmercap-Eisessig-Essigsäureanhydrid-Gemisch in der Kälte. to)-essigsäure-n-propylester vom Kp.0,Oi 120 bis 1210C.
Der Ester löst sich leicht in verdünnten Säuren.
Beispiel 1 j->as Dihydrogencitrat des Esters schmilzt bei 70 bis
In eine Lösung von 50 g^-Brom^-phenylessigsäure- 710C und das N-Methylmethosulfat bei 1830C. Beide äthylester in 100 ecm Acetonitril wird eine Lösung 50 Salze sind leicht löslich in Wasser,
von 23 g Dimethylaminoäthanthiol in 50 ecm Acetonitril getropft. Das Ganze wird kräftig gerührt, wobei Beispiel 4
die Temperatur von selbst innerhalb von 5 Minuten
auf 500C steigt. Nach einer Stunde stellt man zur Aus 21,3 g 2-Chlor-2-phenylessigsäure-n-propylester Seite und versetzt nach einigen Stunden Stehen mit 55 in 50 ecm Acetonitril und 13,4 g Diäthylamino-100 ecm 1 n-Glykolsäure. Acetonitril und Wasser äthanthiol in 40 ecm Acetonitril gewinnt man 26 g werden im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 2-Phenyl-2-(2'-diäthylaminoäthylmercapto)-essigsäure-100 ecm 2n-Glykolsäure aufgenommen, die saure n-propylester, Kp.0i02 132 bis 133°C. Er bildet ein wässerige Lösung mit Äther gewaschen und dann bei 88 bis 900C schmelzendes Dihydrogencitrat und ein alkalisch gemacht. Das sich abscheidende Öl wird 60 bei 114 bis 1150C schmelzendes N-Methylmethosulfat. in Äther aufgenommen, der Äther über K2CO3 In gleicher Weise, wie in den Beispielen 1 bis 4
getrocknet und dann verdampft. Der Rückstand wird beschrieben, lassen sich weiter die folgenden Ester der im Hochvakuum destilliert. Man erhält 42 bis 43 g Formel
an 2-Phenyl-2-(2'-dimethylaminoäthylmercapto)-essig- *
säureäthylester vom Kp.0,01 118 bis 119°C. 65 \ /
Dihydrogencitrat: 10g des so gewonnenen Esters
werden in 35 ecm Aceton gelöst. Zu dieser Lösung S — R3 — Am
gibt man 7,3 g Citronensäure, erwärmt kurz und gewinnen:
R4 R3 Am 1 0,01 / Kp.
Tim/°C		 161 F.
Dihydrogen-
citrat
0C		 79 F.
N-Methyl-
methosulfat
0C
— C2H5 i — C3He-n -N(C2H5), 0,03 / 158 bis 169 — 101 —
— C2H5 — C3He-n -<ΐ> 0,015 / 167 bis 121 — 72 —
,CH3
-CH
XCH3 		— C2H4 — -N(CH3)2 0,01 / 119 bis 126 77 bis 177 bis 179
/ CH3
— CH		 — C2H4 — -N(C2H6), 0,01 / 125 bis 149 100 bis 75 94 bis 96
/CH3
-CH
XCH3 		— C2H4 — -<h> " 0,07/ 147 bis 138 70 bis —
/CH3
-CH
XCH3 		— C2H4 — //CH3\
—N CH J
V XCH3/2		 0,03/ 137 bis 143 — 72 —
/CH3
—ck		 — C2H4 — 142 bis 73 bis 90
CH3 / 0,02 / 147 80 —
— C4H8n — C8H4 — 0,02/ 145 bis 141 71 bis 95
-C4H9H — C2H4 — 0,05/ 140 bis 135 89 bis 86 156 bis 157
/CH3
-CH2-CH
XCH3 		— C2H4 0,04/ 131 bis 150 78 bis 118 bis 119
/CH3
-CH2-CH
XCH3 		— C2H4 — /CH3
—N
XCH3 		0,01 / 148 bis 129 94 bis 170 bis 172
/CH2—CH3
-CH
XCH3 		— C2H4 — /C2H5
—N
C2H5 		127 bis 85 bis 106 bis 108
/CH3
— N
XCH3 		165 bis 166
/C2Hg
—N
C2H5
/CH£
—N
XCHa
-CH 7 R3 Am Kp.
mm/°C		 8 F.
Dihydrogen-
citrat
0C		 F.
N-Methyl-
methosulfat
0C
CR PH„
-CH
\		 — C2H4 — /C2H5
—Ν		 0,06 / 133 bis 134 97 bis 98 81 bis 83
R1 CH3 -C2H4- 0,02 / 141 bis 142 99 bis 101
/CH2-CH3
-CH
XCH3
-C6H11Ii C2H4 — —Ν" H N-CH3 0,01 / 159 bis 161 — —
— C6H11Ii — C2H4 — /CH3
—Ν
VCH3 		0,01 / 140 bis 141 70 bis 72 121 bis 123
— C6H11Ii -C8H4- —Ν 0,01 / 150 bis 155 78 bis 79 83 bis 84
—C5H11 — iso -C2H4- -<¥> 0,02 / 165 bis 166 — —
— C5H11 —
C
-CH2-C
C		 — C8H4 — /CH3
—Ν
CH3 		0,05 / 158 bis 162 83 bis 85 144 bis 145
C
-CH8-C
C		 -C2H4-
— C2H4 —		 / C3H5
—Ν
C2H5
/CH3
—Ν		 0,01 / 146 bis 149
0,01 / 124 bis 126		 87 bis 88
85 bis 87		 116 bis 117
150 bis 152
-iso
HH3
~1ΤΤ 		— C2H4 — /C8H5
—Ν
XC2HB 		0,01 / 134 bis 137 88 bis 89 112 bis 113
ITT
'—CH3 		— C2H4 — /CH3
—Ν
XCH3 		0,008 / 125 bis 127 83 bis 84 155 bis 157
/CH3
-CH-CH
CH3 3
R4 Q
(
-C
(		 R3 Am Kp.
mm/°C		 10 F.
Dihydrogen-
citrat
0C		 91
73		 F.
N-Methyl-
methosuifat
0C		 88
107
9 — C
C		 -C2H4-
— C2H4 —		 /C2H5
—N
XC2HS
/CH3
—N		 0,007 /139 bis
0,015 /137 bis		 88 bis
71 bis		 79 86 bis
106 bis
/CH3
m—CH
XCH8
^H3
/CH3
Ή CH2-CH
XCH3
^H3 		-C2H4- /C2H6
—N
C2H6 		0,01 / 143 bis 142
140		 78 bis 69 93 184
CH3
:h-ch2-ch
XCH3
■Ή3 		— C2H4 — /CH3
XCH3 		0,1 / 135 bis 147 67 bis 85 182 bis 122
— CH2 — CH = CH2 -C2H4- /C2H6
—N		 0,009 /130 bis 137 84 bis 76 120 bis 156
— CH2 — CH — CH2 — C2H4 — /CH3
—N		 0,01 / 133 bis 132 75 bis 80 155 bis 109
-CH2-CH=CH-CH3 — C2H4 — /C2H6
—N
C2H5 		0,01 / 141 bis 134 78 bis 84 108 bis 166
-CH2-CH=CH-CH3 C2H4 /CH3
—N
XCH3 		0,006 /144 bis 143 83 bis 84 165 bis 125
/CH3
-CH2-CH=C
XCH3 		— C2H4 — /C2H5
—N
C2H5 		0,005 /157 bis 146 82 bis 86 124 bis
/CH3
CH2-CH=C
XCH3 		— C2H4 — 0,004/154 bis 160 85 bis 62 —
/CH3
-CH2-CH=C		 — C2H4 — /CH3
—N		 0,01 / 139 bis 155 60 bis —
-CH2-CH2-OCH3 141
11
12
Kp.
mm/°C
F.
Dihydrogen-
citrat
0C
F.
N-Methylmethosulfat
0C
" ν XI2
" O C* XiQ
"S —CH3
OCH3
-CH9.
-OCH3
-CH-
CH
/ \
CH8 C2H5
H
CH3
H
CH3
-C^H4-
— C2H4 —
-C2H4-
— C2H4 —
— C2H4 —
C2H4 —
— C2H4 —
— C2H4 -
— C2H4 —
-N \
/CH3
-N
—N
—N
\
-N
\
/C2H5 C2H5
C2H5 C2H5
,CHa
—N
\
CH3 /C2H5
—N
\
—N
C2H5
CH3
CH3
, C, H5
-N
C2H5 0,008/148 bis 150
0,008 / 153 bis 156
0,01 / 164 bis 166
84 bis 86
81 bis 83
78 bis 80
0,03 / 200 bis 204
78 bis 80
0,01 / 149 bis 152
0,01 / 161 bis 162
0,008/147 bis 148
21 bis 122
179 bis
07 bis 109
121 bis
85 bis 87
185 bis
0,008 / 157 bis 159
91 bis 92
90 bis
sowie die folgenden Stoffe:
- (p - Chlorphenyl) - 2 - (2' - diäthylaminoäthylmercapto)-essigsäure-n-butylester; Kp.0O1 143 bis 145° C;
2-(p-Äthoxyphenyl)-2-(2'-diäthylaminoäthylmercapto)-essigsäure-n'-butylester; Kp.OlOS 156 bis 158°C;
2-(na,p-Metb.ylendioxyplienyl)-2-(2'-diäthylaminoäthylmercapto)-essigsäure-n-butylester; Kp.0)02 bis 162° C.
Es wurden die folgenden Verbindungen, vergleichend auf Toxizität, Spasmolyse und Analgesie geprüft:
-CH-COOC3H5
Ο —CH2-CH2-N
- ΟοΓΙκ
C2Hh
Journal of the American Chemical Society, Bd. 70 (1948), S. 4215, Tab. 2
'"— CH-COOC2H5
S-CH2-CH2-Nx'
Verfahrensprodukt
<''" --CH-COOC5H11-(ISo)
C2H5
C^o XIe
C2H5
NH-CH2-CH2-N'
britische Patentschrift 746 096
D. '" V-CH-COOC5H11-(ISo)
• C2H=
S —CHo-CH„—Ν;
Verfahrensprodukt
Die Bestimmung der Toxizität erfolgte an der weißen Maus durch intravenöse Applikation. Die spasmolytische Wirkung wurde am Duodenum des überlebenden Kaninchendarms gegenüber der Acetylcholin- und der Bariumchloridkontraktion geprüft. Atropin und Papaverin dienten als Vergleichspräparate. Die Zahl 522 unter Atropin gibt beispielsweise das Dosenverhältnis zu Atropin = 1 an, welche imstande ist, die gleiche Wirkung wie Atropin auszuüben.
Die Prüfung auf analgetische Wirkung erfolgte nach der Kaninchenzahnmethode; die Kaninchen erhielten 5 mg/kg der Substanzen A, B, C und D intravenös appliziert. Vor und 90 Minuten nach Gabe der Substanz wurde die Reizschwelle am Induktometer bestimmt. Die Erhöhung der Reizschwelle ergibt ein Maß für die analgetische Wirkung.
Es wurden die folgenden Werte ermittelt:
Toxizität
mg/kg		 Spasmolyse Produkt zu Analgesie,
Pro
dukt		 intravenös Produkt zu Papaverin mittlere
Erhöhung
der Reiz
Atropin 1: 15 schwelle
87 1:522 1: 3,7 °/o
A 87 1:140 1: 1,7 27
B 44 1: 9,1 1: 1,4 97
C 50 1:395 35,5
D 85
Hieraus ergibt sich:
Der Vergleich des a-Diäthylaminoäthoxy-phenylessigsäureäthylesters mit dem Schwefelanalogen zeigt eine identische Toxizität, eine verstärkte neurotrope und muskulotrope Spasmolyse, insbesondere aber eine dreifach stärkere Analgesie bei der Schwefelverbindung.
Der Vergleich des «-Diäthylaminoäthylaminophenylessigsäureisoamylesters mit dem Schwefelanalogen zeigt eine vergleichbare Toxizität, eine abgeschwächte neurotrope und eine vergleichbare muskulotrope Wirkung, aber eine zweifach stärkere analgetische Wirkung bei der Schwefelverbindung.

Claims (2)

PATENTANSPRÜCHE:
1. Verfahren zur Herstellung von 2-Aryl-Lo 2-aminoalkylmercaptoessigsäureestem der allgemeinen Formel
R,
X=
.—CH- COOR4
S-R3-Am
in welcher R1 und R2 ein Wasserstoff-, Halogen-, insbesondere Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto- oder zusammen Methylendioxygruppe bedeuten, wobei die Alkylreste in R1 und R2 zusammen nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome enthalten sollen, und worin R3 ein gerader oder verzweigter Alkylenrest mit 2 bis 4, vorzugsweise aber 2 bis 3 Kohlenstoffatomen in gerader Kette und Am eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe und R4 ein aliphatischen araliphatischer oder cycloaliphatische Rest mit nicht mehr als 12 C-Atomen bedeutet, sowie von deren Salzen, quartären Salzen und Sulfoxyden, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
a) einen 2-Halogen-2-arylessigsäureester der allgemeinen Formel
R2
-CH-COOR4
Hai
mit einem Aminoalkanthiol der allgemeinen Formel
HS — R, — Am
bzw. dessen quartärem Salz umsetzt oder
b) einen Ester einer 2-Phenyl-2-mercaptoessigsäure bzw. ein Mercaptid davon der allgemeinen Formel
-CH-COOR4
SH
mit einem Aminoalkylhalogenid der allgemeinen
Formel TT . _, . TTT
Hai — R3 — Am III
bzw. einem quartären Salz davon umsetzt, wobei in den vorstehenden Formeln R1, R2, R3, R4 und Am die obige Bedeutung haben und Hai ein Halogenatom bedeutet, und gegebenenfalls die erhaltenen Ester in ein Salz, quartäres Salz oder Sulfoxyd überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, a), dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in einem niedrigmolekularen Nitril, vorzugsweise Acetonitril, vornimmt.
In Betracht gezogene Druckschriften:
Britische Patentschrift Nr. 746 096;
schweizerische Patentschrift Nr. 227 704;
»Journal of the American Chemical Society«, Bd. 70 (1948), S. 4214/4215.
577/411 4. 62
DEC21510A 1959-06-15 1960-05-24 Verfahren zur Herstellung von 2-Aryl-2-amino-alkylmercapto-essigsaeureestern Pending DE1128434B (de)

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CH227704A (de) * 1941-04-10 1943-06-30 Chem Ind Basel Verfahren zur Darstellung eines basischen Äthers.
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