DE1147946B

DE1147946B - Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten und ihren Saeureadditionssalzen

Info

Publication number: DE1147946B
Application number: DEC23327A
Authority: DE
Inventors: Dr Phil Ernst Habicht; Dipl-Chem Dr Georg Feth
Original assignee: Cilag Chemie Ltd
Current assignee: Cilag Chemie Ltd
Priority date: 1960-02-05
Filing date: 1961-02-03
Publication date: 1963-05-02
Also published as: GB917817A; ES264624A1; BE599916A; CH381691A; US3140284A; FR1130M; NL260841A; CH375717A

Description

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel

ooa

CH₂

Ri

N-R₂

HOCH₂ —<. H
Ri

N-R₂

'v\

in welcher X die oben angeführte Bedeutung besitzt, bzw. einem N-Metallsalz desselben, umsetzt oder daß man

b) ein 3-Hydroxymethylpyrrolidin der allgemeinen Formel II mit einem Phenthiazin-N-carbonsäurehalogenid der allgemeinen Formel

COHaI

in der X die oben angegebene Bedeutung hat und Hai ein Halogenatom bedeutet, zur Reaktion bringt und danach den erhaltenen Ester der all-

in der X ein Wasserstoff- oder ein Chloratom, Ri einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Methoxyäthyl- oder Methylmercaptoäthylrest und R₂ einen Methyl- oder Äthylrest bedeutet, und ihren Säureadditionssalzen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß man in an sich bekannter Weise

a) einen reaktionsfähigen Ester eines 3-Hydroxymethylpyrrolidins der allgemeinen Formel

in welcher Ri und R₂ die eingangs erwähnte Bedeutung besitzen, mit einem Phenthiazin der allgemeinen Formel

S<

Verfahren zur Herstellung von

Phenthiazinderivaten und ihren

Säureadditionssalzen

Anmelder:

Cilag-Chemie Aktiengesellschaft,
Schaffhausen (Schweiz)

Vertreter: Dipl.-Chem. Dr. A. Ullrich

und Dipl.-Chem. Dr. T. Ullrich, Patentanwälte,

Heidelberg, Poststr. 30

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 5. Februar und 29. August 1960

(Nr. 1315 und Nr. 9750)

Dr. phil. Ernst Habicht
und Dipl.-Chem. Dr. Georg Feth,

Schaffhausen (Schweiz),
sind als Erfinder genannt worden

gemeinen Formel

COO — CH₂

Ri

N-R₂

in der X, Ri und R₂ die oben angeführte Bedeutung haben, gegebenenfalls in Form seiner Salze, bis zur Beendigung der CO₂-Abspaltung erhitzt und gegebenenfalls das so gewonnene Phenthiazinderivat in ein Säureadditionssalz überführt.

Für die Umsetzung gemäß a) verwendet man als reaktionsfähige Ester von Alkoholen der Formel II die Ester starker Säuren, z. B. die HalogenwasserstofFsäureester oder die Ester von organischen Sulfonsäuren, ζ. B. die Alkyl- bzw. Arylsulfonsäureester. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsbzw. Verdünnungsmittel, wie Benzol, Toluol, Dioxan, Cumol, Dimethylformamid oder Pyridin, vorgenommen. Man arbeitet in Gegenwart von alkalischen Kondensationsmitteln, z. B. Alkaliamiden, Alkalioxyden und Alkalihydriden. Setzt man mit einem

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Metallsalz eines Phenthiazine der Formel III um, so kann man hierfür auch ein N-Magnesiumhalogenid des Phenthiazins benutzen.

Die Herstellung von Phenthiazin-N-carbonsäurehalogeniden der Formel IV und deren Umsetzung mit Alkoholen der Formel II erfolgt nach an sich bekannten Verfahren (vgl. beispielsweise deutsche Auslegeschrift 1011887 und kanadische Patentschrift 515 178).

Die Abspaltung von CO2 wird durch Erhitzen in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels bzw. Verdünnungsmittels bewirkt. Der vorteilhafteste Temperaturbereich liegt zwischen 230 und 250⁰C. : Man kann an Stelle des basischen Esters auch ein In diesen Formeln haben Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung, R' ist ein durch Hydrogenolyse abspaltbarer Rest, R" ein Alkyl- oder Arylrest und Hai ein Halogenatom.

Das 3-Hydroxymethylpyrrolidinderivat kann mit Halogenierungsmitteln, z. B. Bromwasserstoff in Methanol, Thionylchlorid in Chloroform oder Phosphorhalogeniden in Tetrachlorkohlenstoff, in eine entsprechende Halogenmethylverbindung umgewandelt werden oder mit Hilfe von Mesyl- oder Tosylchlorid in Gegenwart von Pyridin oder einer anderen tertiären Base in die entsprechenden Sulfonsäureester übergeführt werden.

Phenthiazinderivate der allgemeinen Formel I sowie

Als Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel kann man verwenden: Diphenyläther, Diphenyl oder Diphenylmethan.

Zur Salzbildung der Verbindungen der allgemeinen Formel I eignen sich vor allem die Chlorwasserstoffsäure, die Schwefelsäure, oder die Phosphorsäure oder auch organische Säuren, wie Methansulfonsäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Citronensäure.

folgenden Schema:

R' — N —CH₂-CH₂-HaI +

H-

Salz desselben, z.B. das Hydrochlorid oder Sulfat 15 ihre Säureadditionssalze besitzen wertvolle pharmader CO₂-Abspaltung unterwerfen. kologische Eigenschaften. Sie können als Anti-

histaminica, Ganglioplegica, Anticonvulsantia, zur Potenzierung von analgetisch oder hypnotisch wirkenden Stoffen verwendet werden. Ihre besondere Anwendung rinden sie in der psychiatrischen Praxis als Beruhigungsmittel (Tranquilizer). Sie weisen gegenüber bekannten ähnlichen Phenthiazinen gewisse Vorteile und überraschende Wirkungen auf.

Das aus der deutschen Patentschrift 1 049 382

Die Herstellung der Ausgangssubstanzen erfolgt 25 bekannte Hydrochlorid des 10-[l'-Methyl-pyrrolidylebenfalls nach üblichen Methoden entsprechend dem (3')-methyl]-phenthiazins (A) wurde mit dem Hydrochlorid des 10-[l',3'-Dimethyl-pyrrolidyl-(3')-methyl]-phenthiazins (B) bezüglich Toxizität, spasmolytischer Aktivität, Antihistaminwirkung, antieholinergischer • COOR" 30 Wirkung und ganglienblockierender Wirkung verglichen.

Die Toxizität wurde an weißen Mäusen durch intravenöse Applikation bestimmt.

Die spasmolytische Aktivität wurde am Duodenum des überlebenden Kaninchendarms in Tyrodelösung bei der Acetylcholin- und der Bariumchloridkontraktur geprüft. Atropin bzw. Papaverin dienten als Standard. Als Ausdruck der Wirksamkeit wurde das Verhältnis der Dosen [Substanz: Standard, wobei die Wirksamkeit des Standards = 1 gesetztist],welche den Krampf zu lösen vermochten, angegeben. Die Prüfung auf Antihistaminwirksamkeit erfolgte am Meerschweinchendarm; als Standard diente /8-Dimethylaminoäthylbenzhydryläther. Die Prüfung auf anticholinergische Wirkung erfolgte am acetylcholinkontrahierten Rattenuterus und die Prüfung auf ganglienblockierende Wirkung an der Nickhaut der Katze.

R₂

R' — N —CH₂-CH₂-

R₂

H₂

Ri

ca C(

COOR"

^COOR"

■COOR" COOR"

Katalysator CH₂ CO

R₂

Reduktions- H₂C

- CH₂OH Ri

mittel

H₂C

CH₂

R₂

Es wurden die folgenden Resultate erhalten:

Art der Prüfung	Toxozität	Substanz A	33,5	50	Substanz B
LD50 mg/kg Maus
Spasmolyse	34,2 : 1	18,8
a) Acetylcholinkontraktur A bzw. B/Atropin	4,8 : 1	2,1
b) Bariumchloridkontraktur A bzw. B/Papaverin			: 1
Antihistaminwirkung	• 3,1 : 1	4,1	: 1
A bzw. 13/ß-Dimethylaminoäthylbenzhydryläther
Anticholinergische Wirkung			: 1
Endkonzentration A bzw. B, die 5O°/oige Hemmung	1 : 3000000	1
hervorruft
	: 20 OOOOOO

Art der Prüfung	Substanz A	' Substanz B
Ganglienblockierende Wirkung Hemmung der Nickhautkonzentration 2 mg A bzw. B i. v./kg Katze	65%ige Hemmung flüchtige Wirkung	80%ige Hemmung mehrere Stunden anhaltend

Es ist überraschend, daß durch Einführung einer Alkylgruppe in der 3'-Stellung eines 10-[l'-Alkylpyrrolidyl-(3')-methyl]-phenthiazins bei Erhaltung der Verträglichkeit eine generelle und teilweise erhebliche Wirkungssteigerung eintritt. Insbesondere ist es überraschend, daß die Substanz A nur eine flüchtige 65%ige Ganglienblockierung hervorruft, während die Substanz B eine 80%ige Ganglienblockierung bewirkt, die mehrere Stunden lang anhält. Eine Steigerung der Antihistaminwirkung tritt nicht ein, eher eine geringe Abschwächung, doch wird dies nicht als Nachteil empfunden, da bei Tranquilizern kein besonderer Wert auf starke Antihistaminwirkung gelegt wird.

Ferner sind die Verfahrensprodukte bezüglich ihrer allgemein beruhigenden Eigenschaften dem Hydrochlorid des 10-[r-Methyl-piperidyl-(3')-methyl]-phenthiazins und dem 3-Chlor-10-[y-dimethylaminopropyl]-phenthiazin überlegen.

Zum Nachweis hierfür wurden die Substanzen auf ihre Toxizität an der Maus und die Wirkung auf das Elektroencephalogramm (EEG) von Kaninchen untersucht. Es wurde die Erhöhung der zur Auslösung der »arousal reaction« notwendigen Schwellenspannung als Maß der allgemein dämpfenden Wirkung bestimmt.

Als Versuchstiere wurden Kaninchen mit einem durchschnittlichen Körpergewicht von 3 kg verwendet. Das EEG wurde von der präzentralen parietalen und okzipitalen Rinde sowie vom dorsalen Ammonshorn, jeweils bipolar abgeleitet. Die Registrierung erfolgte mit Hilfe eines direktschreibenden 8-Kanal-Elektroencephalographen (Schwarzer-Typ E 502).

Zur Auslösung einer »arousal reaction« wurde das aszendierende reticuläre System durch hochfrequente Impulsserien (Frequenz: 250Hz, Impulsdauer: 0,5 msec; Gesamtreizdauer jeweils etwa 5 Sekunden; Grass-Stimulator) gereizt.

Nach Bestimmung der zur Auslösung einer »arousal reaction« notwendigen Reizschwelle wurde die zu untersuchende Verbindung in 5 bzw. 10 mg Dosierung je Kilogramm intravenös verabreicht und die Erhöhung der Reizschwelle sowie die Dauer der Erhöhung bestimmt. Die vor Zufuhr der Verbindungen zur Auslösung einer »arousal reaction« notwendige Spannung wurde mit 100% angenommen.

Schwellenerhöhung Durchschnitte von je vier Einzelversuchen

Verbindung

Toxizität

LD₅O
mg/kg i. v.

rhinencephale arousal reaction Dosis Erhöhung Dauer

corticale arousal reaction
Dosis Erhöhung Dauer

3-Chlor-10-[y-dimethylaminopropylj-phenthiazin (C)

10-[l'-Methylpiperidyl-(3')-methyl]-phenthiazin-hydrochlorid (D)

10-[l',3'-Dimethyl-pyrrolidyl-(3')-methyl]-phenthiazin·
hydrochlorid (B)

10-[l'-Methyl-3'-(/S-methoxyäthyl)-pyrrolidyl-(3')-methyl]-phenthiazin-hydrochlorid (E)

10-[l'-Methyl-3'-OS-methylmercaptoäthyl)-pyrrolidyl-PO-methyll-phenthiazin·
hydrochlorid (F)

33

34,5

50,0

32,5

35,5

5 mg
10 mg

3 mg
10 mg

5 mg
10 mg

120% 130%

145% 150%

170% 190%

160% 170%

170% 180%

Die Verbindungen B, C, D, E und F zeigen vergleichbare Toxizität. B, E und F sind den Stoffen C und D bezüglich der Fähigkeit, die rhinencephale und corticale »arousal reaction« zu unterdrücken bzw. die Reizschwelle für die Auslösung dieser Reaktion heraufzusetzen, eindeutig überlegen, sowohl bezüglich 30 bis 60 Minuten
30 bis 60 Minuten

30 bis 60 Minuten
30 bis 60 Minuten

1 bis 2 Stunden
1 bis 2 Stunden

1 Stunde
1 Stunde

1 bis 2 Stunden
1 bis 2 Stunden

5 mg
10 mg

120%
140%

140%
150%

180%
200%

160%
180%

190%
210%

30 bis 60 Minuten 30 bis 60 Minuten

1 bis 2 Stunden 1 bis 2 Stunden

1 Stunde
1 Stunde

1 bis 2 Stunden 1 bis 2 Stunden

der Wirkungsstärke als auch bezüglich der Dauer derselben.

Herstellung der Ausgangssubstanzen

31g 1,3- Dimethyl - pyrrolidon - (2) - carbonsäure äthylester-(3) (Kp.i₃ 140 bis 145 ⁰C) werden in einer

Mischung von 1Ö0 ecm Dioxan und 100 ecm Tetrahydrofuran mit Hilfe von 19 g LiAlH₄ in üblicher Weise reduziert (10 Stunden Rühren bei 8O⁰C unter Stickstoffatmosphäre). Nach Zersetzen mit Wasser wird alkalisch gemacht, die ausgeschiedenen festen Massen abgesaugt und mit Dioxan gewaschen. Das Filtrat, bestehend aus organischem Lösungsmittelgemisch, wird verdampft und der Rückstand im Vakuum destilliert. So erhält man 16 g 1,3-Dimethyl-3-hydroxymethyl-pyrrolidin. Dieses bildet eine farblose Flüssigkeit, die unter einem Druck von 15 mm Hg bei 84 bis 87°C siedet.

In gleicher Weise, wie oben beschrieben, erhält man die 3-Hydroxymethyl-pyrrolidine der allgemeinen Formel

CH₂ C

CH2OH Ri

CH₂

R₂

R₂	Ri	-C₂H₅	Ausbeute °/o	Sdp. °C/mmHg
-CH₃.	-C₃H₇	81	93 bis 96/11
-CH₃	-CH₂-CH₂-OCH₃	79	107 bis 110/12
-CH₃	-CH₂-CH₂-S-CH₃	89	121 bis 124/11
-CH₃	-CH₃	77	94 bis 96/0,07
— C2H5	-C₂H₅	82	89 bis 93/12
— C2H5	-C₃H₇	86	103 bis 106/12
-C₂H₅	-C₂H₄OCH₃	82	117 bis 119/13
-C₂H₅	87	130 bis 135/12

76,5 g l,3-Dimethyl-3-hydroxymethyl-pyrrolidin werden in 350 ecm abs. Chloroform unter Eiskühlung und Turbinieren mit einer Lösung von 84 g Thionylchlorid in 120 ecm abs. Chloroform tropfenweise versetzt. Man läßt den ganzen Ansatz langsam auf Zimmertemperatur kommen und erhitzt dann vorsichtig innerhalb von 3 Stunden zum Sieden. Nach weiteren 3 Stunden läßt man abkühlen und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird mit abs. Äther verrieben, das anfallende Kristallisat mit Äther digeriert und dann abgesaugt. Nach dem Umkristallisieren aus abs. Aceton—abs. Äther erhält man HOg des Hydrochlorides des 1,3-Dimethyl-3-chlormethyl-pyrrolidins. Dieses schmilzt bei 109⁰C. Es bildet fast farblose Kristalle, die sehr stark hygroskopisch sind. Aus dem Hydrochlorid kann die Base mit Hilfe von konzentrierter Natronlauge und Äther leicht in Freiheit gesetzt werden. Sie kann im Vakuum destilliert werden, ohne daß sie sich wesentlich zersetzt. Der Siedepunkt beträgt bei einem Druck von 12 mm Hg 52 bis 54° C.

In gleicher Weise, wie oben beschrieben, lassen sich die 3-Chlormethyl-pyrrolidine der nachfolgenden Formel herstellen:

< CH₂Cl

R₂

Ra	R₁	-C₂H₅	Sdp. °C/mmHg	Schmp. Hydrochlorid °C	Ausbeute %
-CH₃	— C₃H₇n	73/13	162 bis 164	87
-CH₃	-C₂H₄OCH₃	88 bis 89/13	146 bis 147	75
-CH₃	-C₂H₄S-CH₃	—	120 bis 122	89
-CH₃	-CH₃	—.	zerfließlich	65
-C₂H₅	-C₂H₅	67 bis 70/12	—	89
-C₂H₅	— C₃H₇n	82 bis 83/12	136 bis 137	86
-C₂H₅	-C₂H₄-OCH₃	98 bis 99/13	120 bis 121	90
-C₂H₅	—	zerfließlich	93

Beispiel 1

55 g Phenthiazin werden in 190 ecm abs. Xylol mit 6,3 g Lithiumamid ¹Iz Stunde unter Rühren und Luftabschluß erhitzt. Zu der so erhaltenen Lösung des Lithiumsalzes wird eine Lösung von 35 g 1,3-Dimethyl-3-chlormethyl-pyrroHdin in 45 ecm abs. Xylol getropft. Man erhitzt das Ganze 45 Stunden unter Rühren zum Sieden. Nach dem Abkühlen versetzt man mit 100 ecm Wasser, saugt die festen Bestandteile ab und wäscht diese mit Benzol nach. Im Filtrat wird die wäßrige Schicht abgetrennt und die Benzol-Xylol-Schicht einige Male mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumcarbonat wird die organische Schicht im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Äther und 100 ecm 2 n-Essigsäure sehr, gut geschüttelt. Die Ätherschicht wird ebenfalls mit 2 η-Essigsäure ausgezogen, die sauren wäßrigen Lösungen vereinigt und mit Natronlauge alkalisch gemacht. Das sich abscheidende Öl wird in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird getrock-

net und verdampft, und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Man erhält 35 g 10-[1',3'-Dimethyl-pyrrolidyl-(3')-methyl]-phenthiazin, welches unter einem Druck von 0,04 mm Hg bei 168 bis 173 ⁰C siedet. Das neue Phenthiazinderivat bildet im rohen Zustand ein gelbes Öl, das sich leicht in verdünnten Mineralsäuren löst. Nach dem Destillieren verfestigt sich dieses Öl zu farblosen Kristallen, die, aus Petroläther umkristallisiert, bei 100 bis 101⁰C schmelzen. Aus der Base kann mit Hilfe von ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid hergestellt werden. Dieses schmilzt roh bei 183 bis 185°C und nach dem Umkristallisieren aus abs. Aceton—abs. Äthanol bei 185 bis 187°C.

Beispiel 2

33 g Phenthiazin werden mit 3,7 g Lithiumamid in 115 ecm abs. Xylol 30 Minuten unter Turbinieren zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird eine Lösung von 22,4 g l-Methyl-S-äthyl-S-chlormethyl-pyrrolidin in 30 ecm abs. Xylol zugetropft. Das Ganze wird nun 45 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzt man mit Wasser, filtriert die Lösung und wäscht mit Benzol das Filtrat nach. Die Xylol-Benzol-Schicht wird abgetrennt und mit Wasser dreimal ausgewaschen. Nach dem Trocknen über Kaliumcarbonat engt man ein und nimmt den Rückstand in Äther auf. Die ätherische Lösung wird mit 2 η-Essigsäure ausgezogen und die vereinigten sauren wäßrigen Auszüge alkalisch gemacht. Es fällt sofort ein fester Niederschlag aus. Dieser Niederschlag wird in Äther aufgenommen und die Ätherlösung nach dem Filtrieren verdampft. Die zurückbleibende halbfeste Masse wird aus Petroläther umkristallisiert. Man erhält 15 g 10-[l'-Methyl-3'-äthyl-pyrrolidyl-(3')-methyl]-phenthiazin, das bei 128 bis 129 ⁰C schmilzt. Das Hydrochlorid der Base wird in einem Gemisch von Äther—Benzol mit Hilfe von ätherischer Salzsäure hergestellt. Es schmilzt bei 230 bis 233 ⁰C, löst sich in Wasser, Äthanol und Aceton in der Kälte mäßig, in der Hitze gut. In Chloroform ist das Hydrochlorid auch kalt gut löslich, in Benzol, Äther und Petroläther praktisch unlöslich.

Beispiel 3

41,7 g Phenthiazin werden in 145 ecm abs. Xylol mit 4,7 g Lithiumamid erhitzt und anschließend mit 30,7 g l-Methyl-3-chlormethyl-3-n-propyl-pyrrolidin in 35 ecm abs. Xylol tropfenweise versetzt. Nach 45 Stunden Rühren und Rückflußkochen arbeitet man in der in den vorstehenden Beispielen gegebenen Weise auf. Das 10-[l'-Methyl-3'-n-propyl-pyrrolidyl-(30-methyl]-phenthiazin, das nach Umkristallisieren aus Petroläther bei 97 bis 98 ⁰C schmilzt, erhält man in einer Ausbeute von 45 g. Sein Hydrochlorid schmilzt bei 235 bis 237°C. Dieses löst sich in Wasser in der Kälte wenig, in der Hitze gut. In Chloroform ist es bereits kalt gut löslich, während es von Benzol, Äther und Petroläther praktisch nicht aufgenommen wird.

Beispiel 4

31 g Phenthiazin werden in üblicher Weise mit 6,7 g Lithiumamid in 110 ecm abs. Dioxan umgesetzt. Dazu gibt man innerhalb von 45 Minuten 30,4 g l-Methyl-S-C/S-methoxyäthyty-S-chlormethyl-pyrrolidin-hydrochlorid. Das Ganze wird 10 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach dem Aufarbeiten, wie in den vorstehenden Beispielen angegeben, erhält man das 10-[r-Methyl-3'-(/?-methoxyäthyl)-pyrrolidyl-(3')-methyl]-phenthiazin als fast farbloses Öl. Es wird unter einem Druck von 0,05 mm Hg bei 187 bis 195 ⁰C destilliert. Man erhält so 32 g, die nach einigem Stehen fest werden und dann aus Petroläther umkristallisiert werden können. Die so gereinigten Kristalle schmelzen bei 75 bis 77°C. Die Ausbeute

ίο beträgt 32 g, das sind 65% der Theorie. Das Hydrochlorid wird in üblicher Weise hergestellt und schmilzt, aus Äthanol—Äther umkristallisiert, bei 205 bis 207⁰C. Das Citrat schmilzt, aus Äthanol—Äther umkristallisiert, bei 133 bis 135°C, das Maleinat bei 119 bis 120⁰C (umkristallisiert aus Aceton—Äther), das Dihydrogenfumarat, aus Aceton—Äthanol— Äther umkristallisiert, bei Ll3 bis 115°C.

Beispiel 5

26,2 g 3-Chlor-phenthiazin werden mit 2,6 g Lithiumamid in 150 ecm abs. Xylol unter Turbinieren erhitzt. Dazu tropft man innerhalb von 80 Minuten 16,5 g 1,3-Dimethyl-3-chlormethyl-pyrrolidin in 50 ecm abs. Xylol. Anschließend wird das Ganze unter Rühren 44 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Aufarbeiten, wie im Beispiel 1 beschrieben, erhält man 16 g 10-[l',3'-Dimethyl-pyrrolidyl-(3')-methyl]-3-chlor-phenthiazin. Dieses siedet unter einem Druck von 0,04 mm Hg bei 176 bis 181⁰C und schmilzt, aus Petroläther umkristallisiert, bei 92 bis 93 ⁰C. Sein Hydrochlorid schmilzt bei 201 bis 203⁰C. Es löst sich gut in Wasser, Äthanol und Chloroform, wenig in kaltem Benzol, Äther und Petroläther.

Beispiel 6

42 g 3-Chlor-phenthiazin werden mit 4,2 g Lithiumamid in 250 ecm abs. Xylol unter Turbinieren erhitzt. Dazu tropft man innerhalb von 2 Stunden 28,5 g l-Methyl-S-äthyl-S-chlormethyl-pyrrolidin in 30 ecm abs. Xylol. Das Ganze wird 44 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt und dann in üblicher Weise aufgearbeitet. Man erhält so 25 g des unter einem Druck von 0,1 mm Hg bei 183 bis 190°C übergehenden lOtl'MhlS'hllidlOh^h

phenthiazine. Das Hydrochlorid wird in üblicher Weise hergestellt und schmilzt bei 208 bis 210⁰C. Dieses löst sich in kaltem Wasser und kaltem Äthanol wenig, in der Hitze aber gut. Es wird von Chloroform schon in der Kälte leicht aufgenommen.

Beispiel 7

31,2g 3-Chlor-phenthiazin werden mit 3,1 g Lithiumamid in 160 ecm abs. Xylol unter Rühren zum Sieden erhitzt. Dazu tropft man innerhalb von 70 Minuten eine Lösung von 23,4 g l-Methyl-3-n-propyl-3-chlormethyl-pyrrolidin in 30 ecm abs. Xylol. Das Ganze wird dann 45 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach dem Aufarbeiten in der üblichen Weise erhält man 23 g 10-[l'-Methyl-3'-n-propyl-

pyrrolidyl-(3')-methyl]-3-chlor-phenthiazin. Dieses bildet vorerst ein farbloses bis leichtgelbgefärbtes Öl, das unter einem Druck von 0,06 mm Hg bei 177 bis 183 ⁰C siedet. Nach Verfestigung des Öls erhält man durch Umkristallisation aus Petroläther farblose, bei 82 bis 83 ⁰C schmelzende Kristalle.

Das Hydrochlorid wird in der üblichen Weise hergestellt und schmilzt, aus abs. Äthanol—abs. Äther umkristallisiert, bei 230 bis 233° C. Es löst sich in

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kaltem Wasser wenig, in heißem Wasser gut. Chloroform nimmt es schon in der Kälte auf, Äther und Petroläther lösen es praktisch nicht.

Beispiel 8

Aus 3,9 g Lithiumamid, 34,8 g Phenthiazin und 23,6 g l-Äthyl-S-methyl-S-chlormethyl-pyrrolidin in insgesamt 150 ecm abs. Xylol erhält man, wenn nach den Vorschriften des Beispiels 1 vorgegangen wird, Xylol erhält man nach dem Aufarbeiten 28 g des unter einem Druck von 0,03 mm Hg bei 175 bis 180⁰C siedenden lO-jl'-Äthyl-S'-methyl-pyrrolidyl-(30-methyl]-3-cMor-phenthiazins. Das Hydrochlorid des Phenthiazine wird in üblicher Weise hergestellt und schmilzt bei 192 bis 195° C.

Beispiel 13 Durch Umsetzen von 37 g 3-Chlor-phenthiazin

32 g . 10-fr-Äthyl-3'-methyl-pyrrolidyl-(30-methyl]- i₀ mit 3,7 g Lithiumamid und anschließend mit 27,9 g

phenthiazin. Dieses siedet unter einem Druck von 0,03 mm Hg bei 165 bis 175°C. Nach dem Destillieren verfestigt sich das fast farblose Öl und kann dann aus Petroläther umkristallisiert werden. Man erhält so farblose, bei 71 bis 73 ⁰C schmelzende Kristalle. Das Hydrochlorid wird in üblicher Weise hergestellt und schmilzt bei 163 bis 166⁰C. Dieses ist in Wasser und Äthanol kalt löslich, ebenso in Chloroform, wenig in Benzol und praktisch unlöslich in Äther und Petroläther.

Beispiel 9

Verfährt man nach den Vorschriften der eingangs ausführlich beschriebenen Beispiele 1 und 2, so erhält man aus 4,8 g Lithiumamid 42 g Phenthiazin und 31,4g l,3-Diäthyl-3-chlormethyl-pyrrolidin in 200 ecm abs. Xylol 34 g 10-[l',3'-Diäthyl-pyrrolidyl-(3')-methylj-phenthiazin. Dieses schmilzt, aus Petroläther umkristallisiert, bei 95 bis 97°C. Das Hydrochlorid l^-Diäthyl-S-chlormethyl-pyrrolidin in 200 ecm abs. Xylol erhält man nach dem Aufarbeiten 26 g des unter einem Druck von 0,07 mm Hg bei 177 bis 183°C siedenden 10-[l',3'-Diäthyl-pyrrolidyl-(3^/)-methyll-3-chlor-phenthiazins. Dieses bildet ein farbloses Öl, das sich nach kurzer Zeit verfestigt. Aus Petroläther umkristallisiert, erhält man die reine farblose Verbindung, die bei 77 bis 79° C schmilzt. Das in üblicher Weise hergestellte Hydrochlorid schmilzt bei 205 bis 207⁰C; es löst sich gut in Wasser und Äthanol, in Aceton in der Hitze mäßig.

Beispiel 14

44 g 3-Chlor-phenthiazin werden mit 4,4 g Lithiumamid in 225 ecm abs. Benzol unter Turbinieren zum Sieden erhitzt. Dazu läßt man innerhalb von 45 Minuten 35,5 g l-Äthyl-S-n-propyl-S-chlormethylpyrrolidin tropfen. Das Ganze wird 45 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt und dann, wie in den

wird in üblicher Weise hergestellt und schmilzt bei 30 Beispielen 1 und 2 ausführlich beschrieben, auf-

178 bis 180⁰C.

Beispiel 10

Setzt man 48 g Phenthiazin und 5,4 g Lithiumamid mit 38 g l-Äthyl-3-n-propyl~3-chlomethyl-pyrrolidin in 200 ecm abs. Xylol um und arbeitet wie üblich auf, so erhält man 43 g des 10-[l'-Äthyl-3'-n-propylpyrrolidyl-(3')-methyl]-phenthiazins. Dieses siedet unter einem Druck von 0,05 mm Hg bei 177 bis gearbeitet. Man erhält 27 g des 10-[l'-Athyl-3'-n-propyl-pyrrolidyl-(3')-methyl]-3-chlor-phenthiazins, das unter einem Druck von 0,1 mm Hg bei 175 bis 18O⁰C siedet. Das Phenthiazinderivat verfestigt sich nach dem Destillieren und kann dann aus Petroläther umkristallisiert werden. So erhält man die reine Verbindung in Form von farblosen, bei 79 bis 8I⁰C schmelzenden Kristallen.

Das Hydrochlorid des Phenthiazinderivates kann

183 ⁰C. Nach dem Destillieren tritt Verfestigung ein. ₄₀ in der üblichen Weise hergestellt werden. Es schmilzt, Die verfestigte Masse wird aus Petroläther umkristallisiert, wodurch man die reine, bei 72 bis 73° C
schmelzende Verbindung erhält. Das Hydrochlorid
wird in Äther mit Hilfe yon ätherischer Salzsäure
hergestellt und aus abs. Äthanol—abs. Äther um- ₄₅
kristallisiert. Es schmilzt bei 161 bis 163 ⁰C und löst
sich leicht in kaltem Wasser und Äthanol, mäßig in
heißem Benzol und sehr wenig in Äther und Petroläther.

Beispiel 11

aus einem Gemisch von Aceton—Äthanol—Äther umkristallisiert, bei 191 bis 193° C.

Beispiel 15

45 g Phenthiazin werden mit 8,5 g Lithiumamid in 125 ecm abs. Dioxan unter Turbinieren 5 Minuten lang zum Sieden erhitzt. Nun gibt man innerhalb von 60 Minuten 40 g l-Äthyl-3-(/8-methoxyäthyl)-3-chlormethyl-pyrrolidin in 70 ecm abs. Dioxan zu. Anschließend wird das Ganze 12 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzt man mit 50 ecm Wasser und engt dann das Reaktionsgemisch im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit Wasser und Äther geschüttelt, die Ätherlösung ab-

Erhitzt man 38,4 g Phenthiazin mit 8,5 g Lithiumamid in 125 ecm Dioxan 5 Minuten unter Rühren und tropft dazu innerhalb von 45 Minuten 40 g

l-Äthyl-3-((3-methoxyäthyl)-3-chlormethyl-pyrrolidin ₅₅ getrennt und dreimal mit je 75 ecm 2 n-Essigsäure

und erhitzt weitere 10 Stunden unter Rühren zum ausgezogen. Die vereinigten wäßrigen Auszüge wer-

Sieden, so erhält man nach dem Aufarbeiten 44 g den mit Äther gewaschen, dann mit konzentrierter

10-[r-Äthyl-3'-(/9-methoxyäthyl)-pyrrolidyl-(3')- Natronlauge versetzt und das sich abscheidende Öl

methyl]-phenthiazin. Dieses siedet unter einem Druck in Äther aufgenommen. Die ätherische Losung wird

von 0,03 mm Hg bei 187 bis 195°C. Sein Hydro- 60 mit Wasser gewaschen, dann getrocknet und ver-

chlorid schmilzt bei 173 bis 174° C. Es löst sich in Wasser, Äthanol und Chloroform leicht, wenig in Benzol, Äther und Petroläther.

Beispiel 12

Durch Umsetzen von 34,1 g 3-Chlor-phenthiazin mit 3,4 g Lithiumamid und anschließend mit 23,5 g l-Äthyl-S-methyl-S-chlormethyl-pyrrolidin in 200 ecm dampft. Der Rückstand ergibt, im Hochvakuum destilliert, 35 g 10-[l'-Äthyl-3'-(jS-methoxyäthyl)-pyrrolidyl-(30-methyl]-3-chIor-phenthiazin, das unter einem Druck von 0,1 mm Hg bei 204 bis 206⁰C siedet.

Werden 33,5 g des so erhaltenen Phenthiazinderivates in 400 ecm abs. Äther mit 38 ecm 3,8 normaler ätherischer Salzsäure versetzt und das Ganze

2 Tage stehengelassen, so erhält man 33,5 g Hydrochloric!, das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol—Äther bei 206 bis 207⁰C schmilzt. Das Hydrochlorid löst sich wenig in kaltem Wasser, gut in Chloroform und Äthanol, sehr wenig in Äther und Petroläther.

Beispiel 16

24,2 g Phenthiazin-lO-carbonsäurechlorid werden in 300 ecm abs. Benzol mit 32 g l-Methyl-3-n-propyl-3-hydroxymethyl-pyrrolidin 14 Stunden bei 120⁰C Ölbadtemperatur gerührt. Anschließend läßt man 48 Stunden stehen und schüttelt dann die Reaktionslösung mit Wasser und verdünnter Essigsäure aus. Die wäßrige saure Lösung wird mit Natronlauge alkalisch gemacht und das sich abscheidende Öl in Benzol aufgenommen. Nach dem Trocknen des Lösungsmittels über Kaliumcarbonat wird verdampft und der Rückstand mit wenig Petroläther verrieben. Es tritt sofort Kristallisation ein. Nach dem Umkristallisieren aus Petroläther erhält man 25 g Phenthiazin-10-carbonsäure-[r-methyl-3'-n-propyl-pyrrolidyl-(3')-methyl]-ester, der bei 86 bis 87°C schmilzt.

5 g des so erhaltenen Esters werden in einem Glaskolben auf 240 bis 250⁰C erhitzt, bis die CO₂-Abspaltung beendet ist (6 bis 8 Stunden). Nach dem Stehen über Nacht wird die kristallisierte Substanz aus Petroläther umkristallisiert. Man erhält 3 g 10-[r-Methyl-3'-n-propyl-pyrrolidyl-(3⁷)-methyl]-phenthiazin vom Schmelzpunkt 97 bis 98 ⁰C, das in allen seinen Eigenschaften mit dem nach Beispiel 3 gewonnenen Derivat übereinstimmt.

Beispiel 17

46 g 3-Chlor-phenthiazin werden mit 8,8 g Lithiumamid in 125 ecm abs. Dioxan 5 Minuten unter Rühren gekocht. Dazu gibt man tropfenweise innerhalb von 45 Minuten eine Lösung von 39 g l-Methyl-3-(^-methoxyäthyl)-3-chlormethyl-pyrrolidin in 70 ecm Dioxan. Das Ganze wird 12 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzt man mit 75 ecm Wasser und engt das Reaktionsgemische im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit Äther geschüttelt, die Ätherschicht abgetrennt und viermal mit je 75 ecm 2 η-Essigsäure ausgezogen. Die sauren wäßrigen Auszüge werden mit Äther gewaschen, dann mit Natronlauge alkalisch gemacht und das sich abscheidende Öl in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird nach dem Trocknen verdampft und der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält 41 g 10-[l'-Methyl-3'-(jÖ-methoxyäthyl)-pyrrolidyl-(3')-methyl]-3-chlor-phenthiazin, das unter einem Druck von 0,05 mm Hg bei 198 bis 204⁰C siedet. Das so gereinigte Phenthiazinderivat bildet ein farbloses Öl, das bald kristallinisch erstarrt. Aus Petroläther umkristallisiert, schmilzt es bei 89 bis 91⁰C. Sein Hydrochlorid schmilzt bei 223 bis 225 ⁰C; es löst sich leicht in heißem Wasser, heißem Äthanol und gut in kaltem Chloroform; in Äther und Petroläther ist es unlöslich.

Beispiel 18

14,15 g l-MethylO-n-propyl-S-hydroxymethylpyrrolidin werden in 30 ecm abs. Pyridin in einer Rührapparatur vorgelegt. Zu dieser Lösung tropft man innerhalb von 20 Minuten unter Rühren und Kühlen bei 20 bis —30⁰C eine Lösung von 20,6 g p-Toluolsulfonsäurechlorid in 30 ecm abs. Pyridin. Anschließend rührt man 30 Minuten bei —20 bis —30⁰C und läßt die Temperatur dann langsam auf 0⁰C steigen. Nun rührt man 2 Stunden bei 0 bis 5 ⁰C, dann noch 4 Stunden bei Zimmertemperatur, destilliert bei möglichst tiefer Temperatur das Pyridin ab und gießt den Rückstand auf Eis. Die wäßrige Lösung wird mit Salzsäure kongosauer gestellt und dann mit 200 ecm Äther ausgeschüttelt. Die wäßrige Lösung wird auf Phenolphthalein alkalisch gestellt und das sich abscheidende Öl in Äther aufgenommen. Die

ίο Ätherlösung wird dreimal mit 150 ecm Wasser gewaschen und dann über Kaliumcarbonat getrocknet. Der Äther wird nun abdestilliert und der Rückstand, der aus dem p-Toluolsulfonsäureester besteht, ohne weitere Reinigung weiterverwendet. Das Pikrat des p-Toluolsulfonsäureesters kann in Isopropanol hergestellt werden; es schmilzt bei 151,5 bis 152,5⁰C. In einer Rührapparatur werden 18,1 g Phenthiazin in 25 ecm abs. Pyridin vorgelegt. Die Luft wird durch Stickstoff verdrängt. Nun gibt man 1,77 g Lithium-

ao amid zu und erwärmt unter Rühren und in Stickstoffatmosphäre auf 90⁰C. Das Lithiumamid geht unter Ammoniakentwicklung in Lösung. Man rührt 10 Minuten bei 95 bis 105⁰C und anschließend noch 20 Minuten bei 125 bis 133°C. Nun wird auf 20°C abgekühlt und unter Rühren der p-Toluolsulfonsäureester, gelöst in 25 ecm abs. Pyridin, innerhalb von 10 Minuten zugetropft. Anschließend erwärmt man auf 90⁰C, wobei die Kondensation unter Wärmeentwicklung einsetzt. Nachdem die Reaktion beendet ist, erwärmt man noch 15 Minuten zum Sieden und kühlt dann auf 2O⁰C ab. Der Ansatz wird auf Eis gegossen und dann mit verdünnter Salzsäure sauer gestellt. Der ausgefallene schmierige Niederschlag wird von der wäßrigen Phase abgetrennt und in 60 ecm Eisessig gelöst. Man verdünnt mit 150 ecm Wasser und saugt dann ab (es werden so 8 g unverändertes Phenthiazin zurückgewonnen). Das Filtrat wird alkalisch gemacht und dann mit Äther ausgezogen. Die Ätherlösung wird zweimal mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und verdampft. Man erhält 17,5 g 10-[l'-Methyl-3'-n-propyl-pyrrolidyl-(3')-methyl]-phenthiazin. Dieses fallt vorerst als Ol an, kristallisiert dann aber nach einiger Zeit durch. Nach dem Umkristallisieren aus Petroläther erhält man die reine, bei 97 bis 98 ⁰C schmelzende Verbindung. Sie stimmt in allen ihren Eigenschaften mit dem gemäß Beispiel 3 erhaltenen Phenthiazinderivat überein.

Beispiel 19

19 g i-Methyl-3-ÖS-methylmercaptoäthyl)-3-hydroxymethyl-pyrrolidin werden mit 24 g p-Toluolsulfochlorid in 70 ecm abs. Pyridin in den p-Toluolsulfonsäureester übergeführt (Arbeitsweise und Aufarbeitung wie im Beispiel 18 beschrieben). Die Ausbeute beträgt 26 g. Der so erhaltene p-Toluolsulfonsäureester schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Petroläther bei 44 bis 47⁰C.

19,3 g Phenthiazin werden mit 1,9 g Lithiumamid in 30 ecm abs. Pyridin in das Lithiumsalz übergeführt. Dazu gibt man 25 g des oben erhaltenen p-Toluolsulfonsäureesters in 25 ecm abs. Pyridin und erhitzt das Ganze auf 10O⁰C, wobei unter Selbsterwärmung die Kondensationsreaktion beginnt. Man erhitzt

S₅ nach Abklingen der Reaktion noch 15 Minuten zum Sieden und kühlt dann auf 20⁰C ab. Das Ganze wird mit Wasser versetzt und dann im Vakuum zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird mit Äther und

Wasser gut geschüttelt, die Ätherlösung abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Die ätherische Lösung wird nun sechsmal mit 50 ecm 2 η-Essigsäure ausgezogen und die vereinigten wäßrigen Auszüge mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gemacht. Das sich abscheidende Öl wird in Äther aufgenommen, der Äther getrocknet und verdampft. Der Rückstand ergibt, im Hochvakuum destilliert, 10 g des unter einem Druck von 0,08 mm Hg bei 203 bis 207° C siedenden 10-[r-Methyl-3'-0?-methylmercaptoäthyl)-pyrroIidyl-(3')-methyl]-phenthiazins. Das mit Hilfe von ätherischer Salzsäure hergestellte Hydrochlorid des· Phenthiazinderivates schmilzt nach dem Umkristallisieren aus abs. Äthanol—abs. Äther bei 174 bis 175° C.

In der gleichen Weise, wie oben beschrieben, erhält man das 10-[r-Methyl-3'-(/S-methykaercaptoäthyl)-pyrrolidyl-(3')-methyl]-3-chlor-phenthiazin, das unter einem Druck von 0,05 mm Hg bei 205 bis 208⁰C siedet und dessen Hydrochlorid bei 163 bis 164° C schmilzt.

Die Herstellung der Ausgangssubstanzen wird nicht beansprucht.

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel

N-R₂

35

in der X ein Wasserstoff- oder ein Chloratom, i einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Methoxyäthyl- oder Methylmercaptoäthylrest und R2 einen Methyl- oder Äthylrest bedeutet, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) einen reaktionsfähigen Ester eines 3-Hydroxymethyl-pyrrolidins der allgemeinen Formel

Ri

CH₂OH

45

II

R₂
in der Ri und R₂ die oben angeführte Be-

deutung haben, mit einem Phenthiazin der allgemeinen Formel

in der X die oben angegebene Bedeutung hat, bzw. einem N-Metallsalz desselben umsetzt oder daß man

b) ein 3-Hydroxymethyl-pyrrolidin der allgemeinen Formel II mit einem Phenthiazin-N-carbonsäurehalogenid der allgemeinen Formel

COHaI

in der X die oben angegebene Bedeutung hat und Hai ein Halogenatom bedeutet, zur Reaktion bringt, danach den erhaltenen Ester der allgemeinen Formel

in der X, Ri und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls in Form seiner Salze, bis zur beendeten CO₂-AbSPaI-tung erhitzt und gegebenenfalls das so gewonnene Phenthiazinderivat in ein Säureadditionssalz überführt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
USA.-Patentschrift Nr. 2 826 588;
Comptes rendus, 249 (1959), S. 1367 und 1368.

© 309 578/265 4.63