DE1620144A1

DE1620144A1 - Wasserloesliche Aminsalze der 5-[p-(2-Pyridylsulfamyl)-phenylazo]-salicylsaeure und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1620144A1
Application number: DE19661620144
Authority: DE
Inventors: Lindberg Bernt Jabes
Original assignee: Pharmacia AB
Current assignee: Pfizer Health AB
Priority date: 1965-12-21
Filing date: 1966-12-20
Publication date: 1970-03-12
Also published as: FR6078M; IL27058A; US3681319A; SE323959B; JPS4924650B1; GB1166684A

Description

Pharmacia AB
Uppsala / Schweden

Wasserlösliche Aminsalze der 5-^p-(2-Pyridylsulfamyl)-phenyl azo7-salicylsäure und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft /wasserlösliche Aminsalze der 5-/p-(2-Pyridylsulfamyl)-phenyl-azo7-salicylsäure der allgemeinen Formel:

^k--R;

- NH - SO₂ -

- OH

COO

R₃ (OH)_n

in der R^ und R₂ jeweils ein Viass erst off atom, eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Hydroxyalkylgruppe, wobei die Kette von einer oder zwei dieser Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere Sauerstoffbrücken unterbrochen ist, oder

Unterlagen <*«■ 711 ai«.2 νγ. ι

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einen gesättigten heterocyclischen Ring, iU einen niederen aliphatischen Heat mit 2-6 Kohlenstoffatomen, wobei gegebenenfalls die Kette des Restes durch eine oder mehrere Sauerstoffbrücken unterbrochen und der Rest gegebenenfalls durch eine oder mehrere Keto- oder Aldehydgruppen substituiert ist, und η eine ganze Zahl von 1-5 bedeuten, wobei das Stickstoffatom nicht direkt an das ein Sauerstoffatom tragende Kohlenstoffatom und kein Kohlenstoffatom an mehr als ein Sauerstoffatom gebunden ist, und eine Hydroxylgruppe des Amins gegebenenfalls mit einer niederen Alkylgruppe veräthert ist, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung,

Die 5-^P-(2"Pyridylsulfamyl)-phenyl-azo7~salicylsäure ist bekannt für ihre ausgezeichneten therapeutischen Eigenschaften. Sie wird z.Z. hauptsächlich als Mittel zur Behandlung von ulzeröser Kolitis angewandt.

Die 5-/p-(2-Pyridylsulfamyl)-phenyl-azo7-salicylsäure ist in Wasser sehr schwer löslich und wird deshalb gewöhnlich in Form von Tabletten verabreicht. Verdünnte wässrige Lösungen der Verbindung in Konzentrationen von weniger als 1 % wurden unter anderem gegen Arthritis rheumatica als lokale Injektion direkt in die ^elenke verwendet (Nordisk Medicin, 22, Wo. 33, Seite 1509/1948). Es wurden bereits Versuche angestellt, um konzentriertere Lösungen der 5-/p-(2-Pyridylsulfamyl)-phenyl-azo7-salicylsäure herzustellen, in der Hoffnung, dass dadurch ein besserer therapeutischer Effekt erreicht wird. Es wurden Metallsalze, wie beispielsweise Natrium- und Kaliumsalze hergestellt. Jedoch schlugen Versuche, S_ai_ze organischer Basen herzustellen,

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fehl. Sin Nachteil, der mit den bisher hergestellten ^Hetall- ' salzen verbunden ist, ist der, dass ihre wässrigen lösungen einen pH-Wert aufweisen, der in den Konzentrationen, in denen eine Verabreichung erforderlich ist, für therapeutische Anwendungen zu hoch ist. Dieser Nachteil wird durch die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen beseitigt oder wesentlich verringert.

Gemäss der Erfindung werden die neuen Salze durch Umsetzung stöchiometrischer H_engen der 5~/p-(2-Pyridylsulfamyl)-phenyl—azo7-salicylsäure mit einem Amin der allgemeinen Formel

( \ - R₃ (OH)_n

in der R^, R₂, R- und η die vorstehend genannte Bedeutung haben, oder durch doppelte Umsetzung der entsprechenden Salze hergestellt»

Erfindungsgemäss eignet sich als gesättigter heterooyclischer Ring der allgemeinen Formel

besonders ein solcher, der Sauerstoff enthält, beispielsweise der 1,4-Morpholino- und Piperazino-Rest als auch ein mit einem niedrigen Alkylrest substituierter Piperazinoreste ■

Die Umsetzung kann durch Mischen äquimolarer Mengen der Ij-: -> ic η Reaktionsteilnehmer, insbesondere in Gegenwart eines LcsuL.,T3mittels_s durchgeführt werden«, Geeignete Lösungsmittel

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BAD ORIGINAL

sind Wasser, Äthylalkohol oder Methylglycol, Anschliessend werden die beiden Reaktionsteilnehmer in dem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise in Wasser, gerührt oder ge-• schüttelt, bis sich eine klare Lösung bildet.

Nach der einen erfindungsgemässen Ausführungsform lässt sich das Salz aus den Salzen des Amins, beispielsweise dem Hydrochlorid oder Sulfat durch doppelte Umsetzung mit Salzen der 5-/p-(2-Pyridylsulfamyl)-phenyl-azoZ-salicylsäure, wie beispielsweise dem Silber- oder Bariumsalz, vorzugsweise in wässriger Lösung, herstellen, ■'-'as schwer lösliche Silberchlorid oder bariumsulfat lässt sich abfiltrieren und das Filtrat kann a_uf übliche "eise aufgearbeitet werden.

Die erfindungsgemäss erhaltenen ^üalze sind deshalb schwer zu kristallisieren, weil sie als viskose öle erhalten werden, die nur kristallisieren, wenn sie mit Alkohol oder Äther gerührt werden· Bin Teil der Salze ist stark hygroskopisch. Sie sind in Wasser bei therapeutisch verträglichen pH-Werten leicht löslich.

Die erhaltenen Aminsalze zeichnen sich durch ihre sehr guten therapeutischen Eigenschaften aus. Bei intravenöser Verabreichung der 5-/p-(2-Pyridylsulfamyl)-phenyl-azo/-salicylsäure als Kethylglucaminsalz an Satten werden Serumkonzentrationen erhalten, die direkt von der Dosierung abhängen. Die maximale Dosis, die ohne Schädigungen angewendet werden kann, liegt bei etwa 150 mg/kg, das einen Serumspiegel von 1000 /u/ml, bewirkt. Die akute LD₁-Q bei intravenöser Verabreichung liegt bei etwa 300 mg/kg.

Durch Versuche hat man festgestellt, dass bei der Verabreichung der 5-^p-(2-Pyridylsulfamyl)-phenyl-azgZ-salicylsäure auf oralem Wege als Kristallsuspension sehr niedrige

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Serumspiegel, d.h. 10-20/u/ml erhalten werden» ^wenn das Methylglucaminsalz In wässriger Lösung an Ratten auf oralem Wege verabreicht wird, werden Serumspiegel erreicht, die durchschnittlich 10 mal höher liegen.

Wenn 5~/p-(2-Pyridylsulfamyl)-phenyl-azo/-salicylsäure als Kristalle in Suspension und in Supositorien rektal verabreicht wird, wird in beiden Fällen der gleiche niedrige Blutspiegel erhalten, als wenn die Verbindung peroral In Suspension eingenommen wird. Wenn das Methylglucaminsalz der 5-^p-(2-Pyridylsulfamyl)-phenyl-azo7-salicylsäure in einer Lösung rektal verabreicht wird, werden besonders hohe und konstante Serumspiegel erhalten. Bereits nach 10 Min. war ein hoher Spiegel erreicht und nach 120 Min, lag ein maximaler Spiegel von 380 /u/ml vor.

Mit dem Methylglucaminsalz wurden im Vergleich zur Säure bei pftroraler Verabreichung Blutspiegel erhalten, die mindestens 2 mal so hoch und bei oraler Verabreichung, die mindestens 20 mal so hoch liegen.

Beispiel 1 . N-Methyl-( iVd-glucaminsalz

100 g (0,25 Mol) der 5-£p-(2-Pyridylsumlfamyl)-phenyl-azo7-salicylsäure wurden in 2,5 1 heissem Methylglycol gelöst. Die erhaltene Lösung wurde anschliessend mit einer Lösung von 49 g (0,25 Mol) Methylglucamin in 625 cm⁵ heissem Methylglycol vermischt. Das Gemisch wurde unter Bildung eines hochviskosen Öles im Vakuum eingedampft und das Öl mit Äthanol zum Sieden gebracht. Das Äthanol wurde dekantiert und das Öl über Schwefelsäure getrocknet, wodurch es nach und nach, auskristallisierte· Ausbeute 145 g. Äquivalentgewicht 326,5 (berechnet 296,5).

Analyse: Salazopyrin 60,1 $> (berechnet 67,1 $>) Feuchtigkeit 9,0 £
Asche 0,14 #·

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Beispiel 2
Diäthanolamin8alz

270 g (0,678 Mol) 5-/p-(2-Pyridylsulfamyl)-phenyl-azo7-salicylsäure wurden mit einem Liter 99»5 tigern Äthanol zum Sieden erhitzt« Anschliessend wurde das Gemisch mit 71,2 g (0,678 Mol) Diäthanolamin, das in 130 cm⁵ 99,5 #Lgem Äthanol gelöst war, versetzt« Das Gemisch wurde 5 Stunden lang zum Sieden erhitzt, während dieser Zeit wurden 200 cnr 99»5 #iges Äthanol und etwas zusätzliches Diäthanolamin zugesetzt. Die nicht gelöste Säure wurde von dem heissen Gemisch abfiltriert und anschliessend Hess man das Gemisch langsam abkühlen. Nachdem man es eine Nacht im Kühlschrank .aufbewahrt hatte, erhielt man nach Filtrieren und Waschen mit 200 gts? 99,5 tigern Äthanol 330 g Diäthanolaminsalz, Äquivalentgewicht 256 (berechnet 252,5)· Ausbeute: 79,1 t 5-^p-(2-Pyridylsulfamyl)-phenyl-azo7-salicylsäure (berechnet 79,1 #).

Aus folgenden Aminen wurde auf die gleiche Weise eine Reihe von Aminsalzen hergestellt und das gefundene Äquivalentgewicht dem theoretisch berechneten gegenüber gestellt,

gefunden berechnet

Methoxyäthylamin

Äthanolamin

1-Amino-2-propanol

2-Amino-2-methylpropanol

2-Dimethylaminoäthanol

2-Diäthylaminoäthanol

1-Dimethylaminopropanol-(2)

1-D iäthylaminopropanol-(2)

3-Diäthylaminopropanol-(1) ο N-Methyl-2,2-iminodiäthanol J£ N-Äthyl-2,2-iminodiäthanol -¹ ' Triäthanolamin

^ Trihydroxymethyla_mi_nomethan -* Piperidinoäthanol <" 3-Piperidinopropanol

^m 3-( 4~Morpholino ;-propanol

Glucosamin

244	237
257	230
281	297
273	244
265	244·
271	268
265	251
278	265
270	265
279	259
276	267
258	252
286 266 288 281 298	260 264* 271 272 289

Claims

PATENTANSPRÜCHE ϊ

1. Wasserlösliche Aminsalze der 5-^p-(2-Pyridylsulfa_myl) · plienyl-azo7-salicylsäure der allgemeinen Formeis

O-

NH - S0„ -

-N=N-

^(0H)

in der R^ und Rg jeweils ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Hydroxyalkylgruppe, wobei die Kette von einer oder zwei dieser Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere Sauerstoffbrücken unterbrochen ist, oder

1.

N -

einen gesättigten heterocyclischen Ring, R, einen niederen aliphatischen Rest mit 2—6 Kohlenstoffatomen, wobei gegebenenfalls die Kette des Restes durch eine oder mehrere Sauerstoffbrücken unterbrochen und der Rest gegebenenfalls durch eine oder mehrere Keto- oder Aldehydgruppen substituiert ist, und η eine ganze Zahl von 1 - 5 bedeuten, wobei das Stickstoffatom nicht direkt an das ein Sauerstoffatom tragende Kohlenstoffatom und kein Kohlenstoffatom an mehr als

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ein Sauerstoffatom gebunden ist, und eine Hydroxylgruppe des Amins gegebenenfalls mit einer niederen Alkylgruppe veräthert ist,

2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei das Amin N-Methyl-(1)-d~glucamin ist·

3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei das Amin Diäthanolamin ist.

4 β Verbindung nach Anspruch 1, v/obei das Amin Methoxyäthylamin ist.

5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei das Amin 3-(4-Morpholino)· propanol ist»

6· Verbindung nach Anspruch 1, wobei das Amin Glucosamin ist,

7, Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-/[p-(2-Pyridylsulfamyl)-phenyl-azo7-salicylsäure mit einem Amin der allgemeinen Formel

^(0H>n

in der R^, 1^, R-z und η die vorstehend genannte Bedeutung besitzen, umsetzt ader gegebenenfalls die Salze der Reaktions teilnehmer doppelt umsetzt.

Für Pharmacia AB

Uppsala / Schweden

Rechtsanwalt

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