DE2711149B2

DE2711149B2 -

Info

Publication number: DE2711149B2
Application number: DE2711149A
Authority: DE
Inventors: Carlo Prof. Mailand Scolastico; Giovanni Dr. S. Albano-Val Die Nizza Pavia Tronconi
Original assignee: Lpb Istituto Farmaceutico SpA
Current assignee: Lpb Istituto Farmaceutico SpA
Priority date: 1976-03-17
Filing date: 1977-03-15
Publication date: 1980-04-24
Also published as: PH14865A; NL166933B; DE2711149A1; SE7702922L; CH631169A5; NL166933C; IT1063074B; JPS554746B2; GB1532195A; FR2344545B1; NL7702821A; SE434743B; MX4818E; CA1081230A; FR2344545A1; BE852401A; DK114377A; JPS52113983A; ES456902A1; DK143558C

Description

15

H₃C

in der bedeuten:

CH₃

a) Ri die 0-Hydroxyäthylgnippe und R2 ein Wasserstoffatom,

b) Ri und R₂ jeweils die 0-Hydroxyäthylgruppe,

c) Ri die a-Methyl-0-hydroxyäthylgnippe und R₂ ein Wasserstoffatom und

d) Ri die n-Butylgruppe und R₂ ein Wasserstoffatom.

2. Verfahren zur Herstellung der N-substituierten [4-Chlor-6-(23-xylidino)-2-pyrimidinyl-thio]essigsäureamide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), in der X ein Halogenatom oder die C₂sO—CO-O-Gruppe bedeutet, mit einem Amin der Formel (III)

25

JO

J5

S-CH₃-COX

HN

4 \

H₃C

CH₃

(H)

(HI)

CH₂

CH-

(IV)

in der

R₁ und R3 jeweils ein Wasserstoffatom, R4 die /J-Hydroxyäthylgruppe und R₃ ein

Wasserstoffatom oder R4 ein Wasserstoffatom und R3 die

Methylgruppe, ist umsetzt oder

c) ein entsprechendes N-substituiertes [4,6-Dichlor-2-pyrimidinyl-thio]essigsäureamid mit zwei Äquivalenten 2,3-Xylidin in geschmolzenem Zustand zur Reaktion bringt

20 in der US-PS 38 14 761 werden (2-Pyrimidinyithio)alkansäuren, deren Ester, Amide und Hydrazide im Hinblick auf eine antilipemische Wirkung beschrieben. Es hat sich jedoch gezeigt, dab diese bekannten Verbindungen bezüglich ihrer toxischen Eigenschaften nachteilig sind.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verbindungen mit antilipemischer Wirkung vorzuschlagen, die — bei zumindest gleicher Wirkung — deutlich weniger toxisch sind als diejenigen gemäß der genannten US-Patentschrift

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch bestimmte N-substituierte [4-Chlor-6-(23-xylidino)-2-pyrimidinyl-thio]essigsäureamide der allgemeinen Formel (I) gelöst

40

H₃C und zwar bedeuten:

CH₃

in der Ri und R₂ die in Anspruch I angegebene Bedeutung haben, umsetzt oder v,

b) in dem Falle, daß Ri eine gegebenenfalls in «-Stellung durch Methyl substituierte /?-Hydroxyäthylgruppe und R₂ Wasserstoff oder die 0-Hydroxyläthylgruppe bedeuten, die [4*Chlor-

6-(23-xylidino)-2-pyrimidinyl-thio]essigsäure mit einem Aziridin der allgemeinen Formel (I V)

a) Ri die 0-Hydroxyäthylgruppe und R₂ ein Wasserstoffatom,

b) Ri und R₂ jeweils die 0-Hydroxyäthylgruppe,

c) Ri die «-Methyl-j3-hydroxyäthylgruppe und R₂ ein Wasserstoffatom und

d) Ri die n-Butylgruppe und R₂ ein Wasserstoffatom.

Es handelt sich somit um folgende erfindungsgemäße Verbindungen:

c) [ßy^pyy] N-(<x-methyl-/?-hydroxy8thyl)essigsäureamid, und

d) [4-Chlor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinyl-thio]-(N-n-butyl)essigsäureamid.

4-Chlor-6-(2,3-!iylidino)-2-pyrimidinyl-thio]-N-0-hydroxyäthyl)es3igs8ureamid, 4-Chlor-6-(2_r3-xylidirio)-2-pyrimidinyl-thio]-(N,N-bis-/Miydroxyäthyl)essigsäureamid, [Jhlßlidi^iidilh

Diese erfindungsgemäßen N-substituierten [4-Chlor-6-{2,3-xylidino)^-pynmidinyl-thio]essigsäureamide lassen sich dadurch herstellen, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), in der X ein Halogenatom oder die C₂HsO-CO-O-Gruppe bedeutet, mit einem Amin der Formel (III)

COX

HN

H₃C

CH₃

(Π)

(ΠΙ)

in der Ri und R₂ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, umsetzt oder b) in dem Falle, daß Ri eine gegebenenfalls in «-Stellung durch Methyl substituierte 0-Hydroxyäthylgruppe und R₂ Wasserstoff oder die 0-Hydroxyläthylgruppe bedeuten, die [4-Chlor-6-(2,3-xyIidino)-2-pyrimidinyl-thio]essigsäure mit einem Aziridin der allgemeinen Formel (IV)

CH₂-

CH-R.

R₄

in der

R₄ und R₃ jeweils ein Wasserstoffatom, R₄ die 0-HydroxyäthyIgruppe und R₃ ein Wasserstoffatom oder R₄ ein Wasserstoffatom und R₃ die Methyl

gruppe, ist umsetzt oder

c) ein entsprechendes N-substituiertes [4,6-Dichlor-2-pyrimidinyl-thio]essigsäureamid mit zwei Äquivalenten 2,3-Xylidin in geschmolzenem Zustand zur Reaktion bringt.

Die obengenannten Ausgangsverbindungen des erfindungsgemäßen Verfahrens in seinen verschiedenen Ausgestaltungen werden in der Literatur beschrieben, so z. B. in J. Tani, J. Dine und I. Inouf in »Synthesis« 714, 1975 und in der US-PS 38 14 761.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind weniger toxisch als die aus US-PS 38 14 761 bekannte entsprechende freie Säure bzw. das dort ebenfalls beschriebene entsprechende Amid. Das z. B. Mäusen auf oralem Wege verabreichte [4-ChIor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinyl-tnioXN-0-hydroxyäthyl)essigsäureamid hat bei Dosen, die der DLioo im Falle der entsprechenden [4-Chlor-6-(23-xyIidino)-2-pyrimidinyl-thio]essigsäure gleichkommen, in keinem Tier den Tod oder das Auftreten von Vergiftungserscheinungen verursacht.

Im einzelnen hat das [4-Chlor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinyl-thioXN-j3-hydroxyäthyl)essigsäureamid in Mengen von 5 g/kg per os den Tod keiner einzigen Ratte oder Maus, männlich oder weiblich, verursacht, während die per os verabreichte [4-Chlor-6-(2,3-xyIidino)-2-pyrimidinyl-thio]essigsäure in der männlichen Maus einen DLso-Wert von 1600mg/kg (1260-2032) und in der weiblichen Maus einen DL50-Wert von 1155 mg/kg (970-1374) nach Lichtfield und Wilcoxon errechnen läßt

In ähnlicher Weise verursachen die Verbindungen

ι ο [4-Chlor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinyI-thio]-

(N,N-bis-/}-hydroxyäthyl)-essigsäureamid, [4-Chlor-6-(2_r3-xylidino)-2-pyrimidinyl-thio]-

N-(Ä-methyl-/?-hydroxyäthyl)essig-

säureamid und [4-Chlor-6-(23-xylidino)-2-pyrimidinyl-thio]-

(N-n-butyl)essigsäureamid,

in Mengen von 5 g/kg per os verabreicht den Tod keines einzigen Tiers.

Toxikologische Versuche mittlerer Dauer zeigen außerdem, daß bei gleicher Dosis das [4-Chlor-6-(2^-xylidino)-2-pyrimidinyl-thioXN-0-hydroxyäthyl)essigsäureamid ausgesprochen weniger toxisch als die entsprechende Säure ist was insbesondere für die Leber gilt

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen auch im Vergleich mit entsprechenden unsubstituierten Säureamiden gemäß US-PS 38 14 761 ein besseres Toxizitätsverhalten. So führt das unsubstituierte Säureamid zu einer Sterblichkeit von 10% bei 2 g/kg und von

jo 30% bei 4,5 g/kg, während die erfindungsgemäßen Verbindungen mit dem Rest -NHCH₂CH₂OH, (IV) -N(CH₂CH₂OH)₂ und -NHCH(CH₃)CH₂OH einen

DL₀-Wert von 4,5 g/kg und die erfindungsgemäße Verbindung mit dem Rest -NH(CH₂J₃CH₃ zu einer

j-, Sterblichkeit von 10% bei ca. 3,5 g/kg führt (getestet an Wistar-Ratten).

Die bemerkenswert verminderte Toxizität, die den erfindungsgemäßen Verbindunger, zueigen ist, ist überraschenderweise nicht von einer ,'lktivitätsvermin-

4Π derung begleitet, wenn mit der entsprechenden Säure verglichen wird. Die erfindungsgemäSen Verbindungen reduzieren die Triglycerid- und die Cholesterol-Konzentration im Blutserum von normalen oder mit einer hypercholesterolämisierenden Diät behandelten Ratten.

Im einzelnen werden nach dem Buchanan-Test, wonach die jeweilige Verbindung normalen Ratten vier Tage lang verabreicht und die Serumcholesterolbestimmung am fünften Tag durchgeführt wird, jene Verbindungen als aktiv bezeichnet die das Serumchole sterol mindestens um 20% bei einer Dosis von 400 mg/kg vermindern. Clofibrat, ein typisches Therapeut'kum gegen Arteriosklerose und Hypercholesterinämie, vermindert das Serumcholesterol um 20% bei einer Dosis von 200 mg/kg. Mit diesem Test wurden bei den erfindungsgemäßen Verbindungen folgende Ergebnisse beobachtet:

Subslituent der erfindungsgemäßen Verbindungen an der CO-G ruppe

Dosis

|mg/kg]

[%I Verminderung des Serumcholesferols

-NHCH₂CHjOH 56 30,70

-N(CH₂CH₂OH)₂ 64 28,70

-NHCH(CH₁)CH₂OH 59 31,20

-NH(CHj)₁CH., 58 35,00

Im Blutserum von normalen bzw. mit hypercholesterolämisierender Diät behandelten Ratten wurden nach Verabreichung von [4-Chlor-6-(2^-xylidino)-2-pyrimidinyl-thioXN-^-hydroxyäthyl)essigsäureamid keine anomalen Steroide beobachtet, die eventuell aus Synthesewegen des Cholesterol abgeleitet sind. Als einzelne Dosis kann man 10 bis 200 mg der erfindungsgemäßen Verbindungen verwenden. Beispiele von pharmazeutischen Präparaten sind (jeweils Tabletten von 100 mg):

a) [4-ChIor-6-(23-xylidino)-2-pyr-	50 mg
imidinyl-thio](N-/?-hydroxyäthyl)-	49 mg
eüsigsäureamid	1 mg
Lactose
Magnesiumstearat
b) [4-Chlor-6-{23-xyUdino)-2-pyr-	50 mg
imidinyh-thio](N-/?-hydroxyäthyl)-	27 mg
essigsäureamid	18 mg
(jeweils Stärke	4 mg
Lactose	1 mg
Talkum
Magnesiumstearat

Beispiel 2

[4-Chlor-6-(2,3-xylidirto)-2-pyrimidinyl-thio]-(N-0-hydroxyäthyl)essigsäureamid

Der Lösung von 85 g [4-Chlor-6-(2,3-xylidino)-2-];yrimidinyl-thio]essig:äure und 45 ml Triäthylamin in 75OmI wasserfreiem Chloroform werden bei -5° C unter Rühren 35 ml Chlorameisensäureäthylester zugetropft Unter Beibehaltung einer Temperatur unter + 10° C werden dann 22 ml Äthanolamin hinzugefügt Das Gemisch wird mit 350 ml Wasser gewaschen und mit Na2SO« getrocknet Das Lösungsmittel wird unter Vakuum abdestilliert Der Rückstand wird mit 503 ml Benzol gewaschen, dann aus Aceton umkristallisiert Es werden 55 g [4-Chlor-6-(2_r3-xylidino)-2-pyrimidinyithio](N-ß-hydroxyäthyl)essigsäureamid gewonnen, das mit der entsprechenden nach Beispiel 1 erhaltenen Verbindung identisch ist

In analoger Weise wurde auch die folgende Verbindung erhalten:

[4-Chlor-6-(23-xylidino)-2-pyrimidinyl-thio]-(N-n-butyl)essigsäureamid, Schmp.: 137 -139° C (Diäthyiäther).

Nachfolgend soll die Erfindung anhand von Beispielen und Vergleichsbeispielen mit dazugehörigen Tabellen noch näher erläutert werden.

Beispiel 1

[4-Chlor-6-(23-xylidino)-2-pyriinidinyl-thio]-(N-/?-hydroxyäthyl)essigsäure

Zur Suspension von 60 g [4-Chlor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinyl-thio]essigsäure in 1200 ml Chloroform wird bei Raumtemperatur eine Lösung aus 5,4 ml Äthylenimin in 60 ml Chloroform zugetropft Die so erhaltene Lösung wird 4 Stunden unter Rückfluß gekocht und dann bei Raumtemperatur abgekühlt Man fügt 2,7 ml Äthylenimin in 30 ml Chloroform gelöst zu, kocht 4 Stunden, fügt weitere 1,35 ml Äthylenimin in 15 ml Chloroform zu und kocht nochmals 4 Stunden unter Rückfluß. Dann wird die Lösung bis auf 300 ml eingeengt

Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert Man erhält 40 g

[4-Chlor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinyl-thio]-(N-jJ-hydroxyäthyl)essigsäureamid, Schmp.: 150 - 151°C(aus Aceton).

Analog wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

[4-Chlor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinyl-thio]-

(N,Nbis-j9-hydroxyäthyl)essigsäüreamid,-

Schmp.: 166-167° C (Aceton) und [4-Chlor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinyI-thio]-

N-(«-methyl-jS-hydroxyäthyl)essigsäureamid, Schmp.: 170 -172° C (Aceton). Beispiel 3

[4-Chlor-6-(2_P3-xyl^;dino)-2-pyrimidinyl-thio]-(N-n-butyl)essigsäureamid

Das Gemisch aus 1,6 g[4-ChIor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinyi-thio]essigsäure, 1,4 ml Triäthylamin, 730 mg n-Butylamin und 2,68 ml BF₃-Diäthylätherat (47%) in 70 ml wasserfreiem Benzol wird 24 Stunden in einem Soxihlet-Apparat gekocht wobei das Lösungsmittel mit MgSO* entwässert wird. Das Gemisch wird mit 10%iger Natronlauge, dann mit Salzsäure und endlich mit Wasser neutral gewaschen. Man trocknet mit Na₂SO₄. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt

Beispiel 4

[4-Chior-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinyl-thio]-(N-j3-hydroxyäthyl)essigsä.ureamid

Ein Gemisch aus 0,490 g (4,6-Dichlor-2-pyrimidinylthio)(N-0-hydroxyäthyl)essigsäureamid und 0,434 ml 23-Dimethylanilin wird in einem ölbad (T= 110°C) 10 Minuten lang geschmolzen. Nach Erkalten wird der feste Rückstand aus Aceton umkristailisiert: man erhält 0,400 g [4-Chlor-6-(23-xylidino)-2-pyrimidinyl-thio]{N-^- hydroxyäthyl)essigsäureamid, das mit der nach Beispie) 1 erhaltenen Verbindung identisch ist

In analoger Weise wurden auch die folgenden Verbindungen hergestellt:

[4-Chlor-6-(23-xylidino)-2-pyrimidinyI-thio]-(N,N-bis-/Miydroxyäthyl)essigsäureamid,

[4-Chlor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinyI-thio]-N-(«-methyl-/?-hydroxyäthy|)essigsäureamjdund

[4-Chlor-6-(2i3-xylidino)-2-pyrimidiny!thio]-(N-n-butyl)essigsäureamid.

Die nachfolgende Tabelle I gibt berechnete und analytisch ermittelte Prozentgehalte an Kohlenstoff, Wasserstoff und Stickstoff der erfindungsgemäßen Verbindungen wieder:

Tabelle I

Verbin- Bruttoformel
dung*) Nr.

%C ber.

%H
ber.

gef.

%N
ber.

gef.

*) Verbindung-Nr. 1: [4-Chlor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinyl-thio](N-/i-hydroxyäthyl)essigsäurearnid, Verbindung-Nr. 2: [4-Chlor-6-{2,3-xylidino)-2-pyrimidinyl-thio|(N,N-bisv8-hydroxyiithyl)essigsäureamid, Verbindung-Nr. 3: |4-Chlor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinyI-thiolN-(ff-methyl-^i-hydroxyäthyl)essigsäureamid und Verbindung-Nr. 4: [4-Chlor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinyl-thiol(N-n-butyl)essigsäureamid.

C₁₆H₁₉CIN₄O₂S	52,36	52,43	5,22	5,20	15,28	15,31
C₁₈H₂₃CIN₄O₁S	52,29	52,37	5,64	5,48	13,64	13,53
C₁₇H₂ICIN₄O₂S	53,58	53,39	5,56	5,42	14,72	14,69
C₁₈H₂₃CIN₄OS	57,03	56,90	6,12	6,15	14,79	14,70

Vergleichsversuche

Die Versuchstiere wurden mit der Nath-Diät gefüttert und die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen bezüglich des Einflusses auf das Cholesterol und die »■ und ^-Fraktionen des Cholesterol überprüft. Die Substanzen wurden oral (gastrische Sondierung) in einer Menge von 0,15 mMol/kg/Tag an vierzehn aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht. Die

Werte des gesamten Cholesterol und des Λ-Choleste- jo wurden.

rols sind in den Tabellen Il bis IV in mg/100 ml ausgedrückt. Auch die prozentualen Werte, die sich auf die Fraktionen des <x- und ^-Cholesterol beziehen, sind angegeben. Die der »Kontrolle 1« zugeordneten Tiere wurden-rieht mit einer Nath-Diät gefüttert, während die der »Kontrolle 2« zugeordneten Tiere eine Nath-Diät erhielten, jedoch mit keinem Medikament behandelt

Tabelle II

Tier-Nr.	Kontrolle I: ohne	-	a-Cho-	-	Nath-Diiit	.^-Cho	Kontrolle	2: mit	Nath-Diät	«-Cho	-	σ-Cho-	,0-Cho-	-	Nath-Diäl	-	α-Cho	I	^-Cho	-7,Z
			lesterol			lesterol	ohne Medikament	lesterol		lesterol	lesterol		US-PS 38		lesterol	lesterol
	Chole				ff-Cho-		Chole-						Chole
	sterol		[mg/		lesterol	%	I sterol	[mg/		%	%		sterol		%	%
	gesamt	-	100 ml]	-			gesamt	100 ml]	-			gesamt	h49,0
	[mg/		63,6		%	26,4	[mg/	55,2		19,6	80,4	[ml/		27.9	72,1
	100 ml]		52,7			36,1	100 ml]	38,6		21,6	78,4	ICOmI]		38,1	61,9
1	86,4		55,2		73,6	33.0	282,0	41,8		17,6	82,4	240,0		28,3	71,7
2	82,4		64,4	63.9	13,5	183,2	36,2	15,2	84,2	261,6	33,9	66,1
3	82,4	68,6	67,0	22,8	236,8	44,3	22,3	77,7	272,8	32,9	67,1
4	74,4	61,7	86,5	11,0	237,6	116.7	40,7	59.3	308,8	23,8	76,2
5	88,8	100,0	77.2	5,8	198,4	74,5	22,0	78.0	256,8	38,9	61,1
6	69,3	76,4	89,0	19,3	286,8	90,2	36,8	63,2	347,8	35,3	64,7
7	106,1	63,7	94,2	11,4	338,6	52,9	27,2	72,8	269,3	22,2	77,8
8	94,7	66,7	80,7	12,6	250,0	31,4	9,4	90,6	330,7	23,1	76,8
9	71,9	67,3	88,6	19,2	194,7	58,2	23,2	76,7	352,6	30,4	69,6
10	76,3		87,4		334,8				223,7
Durch	83,3	5,9	80,8	-	254,3	8,7	-	_	286,4	_	-
schnitt
± Stan	3,5		-		17,7				14,4
dard			-			-71,3 +299,5		-62,4 +264,1
fehler
% gegen	-		+205,3		+243,8
über
Kon		-		-		+31,0
trolle 1
% gegen	-		_		+ !2,6 -
über
Kon
trolle 2
		[ + Säureamid gemäß
14761 (Vergleich
σ-Cho-
lesterol

[ml/
100 ml]
66,9
99.6
77.3
104.6
84,5
82,8
104,9
116,7
78,2
51,8
86,7

6,3

ίο

Tabelle III

Tier-Nr.

Nath-Diät +

Verbindung Nr. 1*)

a-Chole-

Verbindung 3

»-Chole

^-Chole

Nath-Diät +

Verbindung Nr. 2»)

-

α-Chole

Nath-Diät +

-NH(CH, bCHj

α-Chole

/-Chole

jes. Chole

α-Chole

sterol

a-Chole-

sterol

ges. Chole

α-Chole

sterol

ges. Chole

tf-Chole-

sterol

%

sterol

%

sterol

%

sterol

%

[mg/100 mil

[mg/100 ml)

32,1

[mg/100 ml)

67,9

[mg/100 ml)

+55,7

41,4

[mg/100 ml)

[mg/100 ml]

58,6

1

200,4

64,4

45,6

54,4

218,1

90,2

42,7

57,3

2

222,0

101,3

39,5

60.5

194,7

83,1

-thie|(N-j8-hydroxyäthyl)essigsäureamid

29,0

71,0

3

244,0

96,4

46,5

53,5

232,4

67,4

38,4

6',6

4

260,0

121,0

54.7

45.3

248.6

95,6

40,8

59,2

5

161,8

88,6

44,8

55,2

216,1

88,2

50,6

49,4

6

271,9

121,9

37.3

62,7

233,9

118,4

36,7

63.3

7

263,1

98,2

28,9

71,1

257,2

94,3

27,6

72,4

8

257,9

74,5

54,2

45,8

267,0

73.8

64,4

35,6

9

183,3

99,4

36,5

63,5

187,5

120,7

32,6

67,4

10

2^8,9

101,9

42.0

58.0

228,5

74,5

40.4

59.6

Durchschnitt

234,3

96,8

-

228.4

90.6

-

± Standard

12,8

5,6

8,1

5,7

fehler

-48

+202,1

-50,0

+ 210,4

% gegen

+ 181,3

+ 174,2

über Kon

trolle I

+66,3 +81,0

-14,4

+74,1

-22,3

% gegenüber

-7,9

-10,2

Kontrolle 2

*) Verbindung

Nr. I: [4-Chlor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidyl

-thio](N,N-bis-./?-hydroxyäthyl)essigsäureamid

Verbindung

Nr. 2: [4-Chlor-6-<2,3-xylidino)-2-pyrimidyl

Tabelle IV

Tier-Nr.

Nath-Diät +

/-Chole-

^Chole-

ges. Chole

sterol

%

[mg/100 ml]

Durchschnitt ±Standardfehler

% gegenüber Kontrolle 1

244,2 203,8 255,7 238,3 219,4 177,0 251,8 229,6 247.5 246,0

231,3 8,0

+ 177,7

-9,0

141,3

99,5

83,6

104,1

75,9

92,4

127,0

106,8

98,7

126,0

105,3

6,9

+80,9

57,9 48,8 32,7 43,7 34,6 52,2 50,4 46,5 39,9 51,2

45,8

-43,3

+97,4

42,1 51,2 67,3 56,3 65,4 47,8 49,6 53,5 60,1 48,8 54,2

+ 182,3

223,9 181,7 202,4 239,6 221,7 211,0 193,2 241,8 233,4 258,1 220,7 7,8

+ 164,9

-13,2

82,8 124,3

97,5 112,6 105,9 128,1 101,6 131,2

98,7

138,1

112,1

5,8

+92,6

37,0 68,4 48,2 47,0 47,8 60,7 52,6 54,3 42,3 53,5 51,2

-36,6

+ 120,7

% gegenüber Kontrolle 2

*) Verbindung 3: [4-Chlor-6-<2,3-xy!idino)-2-pyrimidinyl-thio)N-(a-methyl-jS-hydrosyäthyI)essigsäureamid Verbindung 4: [4-Chlor-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinyl-thio](N-n-butyl)essigsäureaniid

63,0 31,6 51,8 53,0 52,2 39,3 47,4 45,7 57,7 46,5

48,8

+ 154,2

-36,4

Aus einem Vergleich der Werte der Tabellen II bis IV ergibt sich die vorteilhafte Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen im Hinblick auf den Cholesterolspiegel sowie ihren Einfluß auf die günstige Verschiebung der prozentualen Aufteilung auf dl- und fl-ChoIesterol. So zeigen die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelten Tiere eine bedeutsame

Erhöhung der «-Fraktion und eine Verminderung der ^-Fraktion. Die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen erzieibaren günstigen Effekte werden mit der zum Vergleich herangezogenen Verbindung nach der US-PS 14 761 (unsubstituiertes Amid) offensichtlich nicht erreicht. Bei dem Vergleichsversuch wurden als Testtiere Wistar-Ratten verwendet

Claims

Patentansprüche:

1. N-substituierte [4-Chlor-6-(2,3-xyIidino)-2-pyrimidinyl-thio]essigsäureamide der allgemeinen Formel (I)

R,

S-CH₂-CO-N

4 \

R₂

10