DE1140199B - Verfahren zur Herstellung von ª‡-Aryl-ª‡-aminoalkylmercapto-essigsaeureamiden - Google Patents

Description

DEUTSCHES

PATENTAMT

C22597IVb/12q

ANMELDETAG: 24. MAI 1960

BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UNDAUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT: 29. NOVEMBER 1962

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Amiden der allgemeinen Formel

in welcher R₁ und R₂ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, insbesondere Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto- oder zusammen Methylendioxygruppe bedeuten, wobei die Alkylreste R₁ und R₂ zusammen nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome enthalten sollen, und worin R₃ ein gerader oder verzweigter Alkylenrest mit 2 bis 4, vorzugsweise 2 bis 3 Kohlenstoffatomen in gerader Kette und Am eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe und der Rest

—n:

eine Aminogruppe, eine mono- oder dialkylierte, aralkylierte oder cycloalkylierte Aminogruppe, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder N'-Alkylpiperazinogruppe darstellt, wobei der Rest — N(R)₂ nicht mehr als 12 Kohlenstoffatome, vorzugsweise aber nicht mehr als 8 Kohlenstoffatome enthalten soll.

Am bedeutet in der allgemeinen Formel I vorzugsweise eine niedrigmolekulare Monoalkylamino- oder Dialkylaminogruppe, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder eine N'-Alkyl-piperazinogruppe.

Die Erfindung bezieht sich auch auf die Salze der Amide der allgemeinen Formel I und auf die quaternären Salze sowie auf die Surfoxyde dieser Verbindungen.

Die Amide der allgemeinen Formel I und ihre Salze, quaternären Salze und Sulfoxyde haben eine starke spasmolytische Wirkung, wirken sedativ und analgetisch und können je nach Konstitution als Beruhigungsmittel oder Psychoenergetica verwendet werden. Sie besitzen auch eine beträchtliche entzündungshemmende Wirkung.

Die Amide von «-Aryl-a-aminoalkylmercapto-essigsäuren können hergestellt werden, indem man a) ein a-Phenyl-a-halogen-essigsäureamid der allgemeinen Formel

Verfahren zur Herstellung

von a-Aryl-a-aminoalkylmercapto-

essigsäureamiden

Anmelder:

CILAG-Chemie Aktiengesellschaft, Schaffhausen (Schweiz)

Vertreter: Dr. A. Ullrich und Dr. T. Ullrich, Patentanwälte, Heidelberg, Bismarckstr. 17

Beanspruchte Priorität: Schweiz vom 15. Juni, 7. Oktober, 5. November 1959,

18. Februar, 4. März, 29. März und 4. Mai 1960

(Nr. 74 424, Nr. 79 163, Nr. 80 270, Nr. 1826, Nr. 2474,

Nr. 3560 und Nr. 5084)

Dr. phil. Ernst Habicht, Schaffhausen (Schweiz), ist als Erfinder genannt worden

mit einem Aminoalkanthiol der allgemeinen Formel HS-R₃-Am III

oder b) ein a-Phenyl-a-mercapto-essigsäureamid bzw. dessen Mercaptid der allgemeinen Formel

mit einem
Formel

-CO-N(R)₂

SH

Aminoalkylhalogenid der allgemeinen

Hai — R₃ — Am

-CH-CO-N(R)₂

Hai

II bzw. dessen quaternärem Salz umsetzt, wobei in den vorstehenden Formeln R, R₁, R₂, R₃ und Am die obige Bedeutung haben und Hai ein Halogenatom bedeutet, gegebenenfalls die Verfahrensprodukte in ein Salz, quaternäres Salz oder Sulfoxyd überführt. Im Falle a) ist die Verwendung eines Kondensationsmittels nicht notwendig, da man die beiden Reaktionspartner II und III einfach in einem Lösungsmittel, z. B. einem niedrigmolekularen Nitril, wie

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Acetonitril, zusammen erhitzen kann, wobei unter Zu dieser Lösung tropft man unter starkem Rühren Abspaltung von Halogenwasserstoff direkt das halogen- und äußerer Eiskühlung 100 ecm Ammoniumhydroxydwassefstoffsaure Salz des Verfahrensproduktes ent- lösung, die mit 300 ecm Wasser verdünnt war. Man steht. Außer niedrigmolekularen Nitrilen kann man rührt noch 1 Stunde bei 2O⁰C weiter und saugt dann auch halogeniert« Benzole, z. B. Chlorbenzol- oder 5 das ausgefallene Produkt ab. Das getrocknete Rohm- oder o-Dichlorbenzol, verwenden; die Konden- amid wird aus heißem Benzol umkristallisiert. Man sation muß dann allerdings durch längeres Erhitzen erhält so 47,5 g a-Phenyl-a-chlor-essigsäureamid zu Ende geführt werden. (F. = 116 bis 118°C).

Im Falle b) arbeitet man vorzugsweise in Gegenwart 25 g des so erhaltenen Amids werden in 180 ecm

von alkalischen Kondensationsmitteln, wobei man io Acetonitril gelöst und in diese Lösung 19 g Dimethylauch mit Hilfe des alkalischen Kondensationsmittels aminoäthanthiol in 40 ecm Acetonitril eingetropft, ein Mercaptid des zur Umsetzung gelangenden Nach Abklingen der exothermen Reaktion erhitzt a-Mercapto-oc-aryl-essigsäureamids der allgemeinen man das Ganze 5 Stunden zum Sieden. Nach dem Formelll vorbilden kann. Als alkalische Konden- Erkalten gibt man 300 ecm 1,5 η-Essigsäure zu und sationsmittel lassen sich verwenden: Alkalialkoholate, 15 verdampft zur Trockne. Den Rückstand versetzt man Alkalioxyde, Alkalicarbonate, Alkalihydroxyde oder mit Wasser und schüttelt die wäßrige Lösung mit auch Alkaliamide sowie die entsprechenden Hydride. Äther aus.

In Abänderung der vorstehenden Arbeitsweisen Die wäßrige Phase wird mit gesättigter wäßriger

kann man auch einen a-Phenyl-a-aminoalkylmercapto- Kaliumcarbonatlösung alkalisch gemacht und das essigsäure-alkylester mit Ammoniak oder einem ao ausgeschiedene Öl in Chloroform aufgenommen. Die aliphatischen bzw. araliphatischen Amin amidieren. Chloroformschicht wird abgetrennt, getrocknet und Die Amidierung erfolgt gegebenenfalls unter Druck verdampft. Der Rückstand wird aus Benzol um- und bei erhöhter Temperatur. Unter aliphatischen kristallisiert. Man erhält 31,6 g «-Phenyl-«-(jö'-di- bzw. araliphatischen Aminen sollen vorzugsweise methylaminoäthyhnercapto)-essigsäureamid. Dieses monosubstituierte Amine mit gesättigter oder unge- 25 schmilzt bei 116 bis 117°C. Es löst sich wenig in sättigter Kette verstanden sein (z.B. Äthylamin, Wasser und Petroläther, leicht in den üblichen orga-Butylamin, Ällylamin, Crotylamin, Benzylamin, nischen Lösungsmitteln und in verdünnten Säuren. p-Methoxybenzylamin, 3,4,5-Trimethoxybenzylamin); In gleicher Weise kann die Diäthylaminoäthyl-

die entsprechende Umsetzung mit disubstituierten mercaptoverbindung hergestellt werden. Sie kann aus Aminen ergibt keine oder sehr schlechte Ergebnisse. 30 einer Mischung von Benzol und Petroläther um-

WiIl man die gebildeten Amide der allgemeinen kristallisiert werden und schmilzt bei 103 bis 104° C. Formel I in Form ihrer Salze gewinnen, so kommen Sie löst sich praktisch nicht in Wasser und Petroläther, folgende Säuren zur Salzbildung in Frage: anorga- gut in verdünnten Säuren und in den gebräuchlichen nische Säuren, wie Schwefelsäure, Chlorwasserstoff- organischen Lösungsmitteln, säure, Bromwasserstoffsäure oder Phosphorsäure; oder 35

organische Säuren, wie Essigsäure, Glykolsäure, Beispiel 2

Citronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Dioxymaleinsäure, Methansulfon- In gleicher Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, säure, Äthansulfonsäure oder Oxyäthansulfonsäure. erhält man aus 35 g a-Phenyl-a-chlor-essigsäure-

Die Citrate kristallisieren in der Regel sehr gut aus 40 benzylamid (F. = 94 bis 95°C) und 14,2 g Dimethyl-Aceton—Äther oder Acetonitril—Äther. aminoäthanthiol in 270 ecm Acetonitril durch Sstün-

Die neuen Amide der allgemeinen Formel I können diges Kochen unter Rückfluß 21 g a-Phenyl-a-(/?'-diin einem behebigen Abschnitt der Umwandlung in methylaminoäthylmercapto) - essigsäure - benzylamid, quaternäre Salze übergeführt werden. Zur Quarterni- das bei 64 bis 65° C schmilzt. Das Citrat des basischen sierung lassen sich verwenden: niedrigmolekulare 45 Amids schmilzt, aus Acetonitril—Äthanol umkristalli-Alkylhalogenide_? wie Methylbromid, Methyljodid, siert, bei 104 bis 106°C.

Äthylbromid, Äthyljodid, Allylbromid oder Allyl- In gleicher Weise erhält man die Diäthylamino-

jodid, Crotylbromid; oder aber niedrigmolekulare äthylmercaptoverbindungin9l%i§^erAusbeute,welche Schwefelsäureester, wie Dimethylsulfat oder Diäthyl- bei 73 bis 73,5 ⁰C schmilzt, sulfat; oder aber niedrigmolekulare Alkylester von 50

Alkansulfonsäuren, wie Methansulfonsäuremethylester Beispiel 3

oder Methansulfonsäureäthylester; oder auch Ester Erhitzt man 29 g a-Phenyl-a-chlor-essigsäure-äthyl-

von araliphatischen Alkoholen, wie Benzylchlorid, amid (F. = 99 bis 100°C) mit 15,5 g Dimethylamino-Benzylbromid oder Phenäthylbromid. äthanthiol in 230 ecm Acetonitril und arbeitet, wie im

Die Herstellung der quatemären Salze kann aber ₅₅ Beispiel 1 beschrieben, auf, so erhält man 28,5 g auch direkt erfolgen, indem man beispielsweise eine «-Phenyl-oc~(ß'-dimethylaminoäthylmercapto)-essig-Verbindung der allgemeinen Formelll mit einer säure-äthylamid. Das Dihydrogencitrat dieses Amids Verbindung der allgemeinen Formel HI, in der die kann in Acetonitril mit Hilfe von Citronensäure Aminogruppe in quaternärer Form vorliegt, umsetzt. hergestellt werden und schmilzt bei 87 bis 89°C.

Die Umwandlung der Amide der allgemeinen 60

Formell in ihre Sulfoxyde erfolgt nach an sich Beispiel 4

bekannten Verfahren, z. B. mit Hilfe von Wasserstoffperoxyd in emem Eisessig-Essigsäureanhydrid-Gemisch Setzt man 25 g a-Chlor-a-phenyl-essigsäure-pyrin der Kälte. rohdid mit 14,2 g Dimethylaminoäthanthiol in 230 ecm Beispiel 1 ⁶S Acetonitril in der Hitze um, so erhält man nach dem

Aufarbeiten, wie im Beispiel 1 beschrieben, 17 g

66,5 g a-Phenyl-Ä-chlor-essigsäurechlorid werden in α-Phenyl-α-(_jβ'-dimethylaminoäthyl·mercapto)-essigecm Petroläther in einem Rührkolben vorgelegt. säure-pyrrolidid. Dieses kann aus Petroläther um-

kristallisiert werden und schmilzt, so gereinigt, bei 45 ⁰C. Das Citrat dieses Amids schmilzt bei 105 bis 107⁰C.

Beispiel 5

Erhitzt man 33,6 g a-Phenyl-a-chlor-essigsäureäthylamid mit 26,8 g Diäthylaminoäthanthiol in 240 ecm Acetonitril zum Sieden, so erhält man 45 g «-Phenyl-a-((S'-diäthylaminoäthyhnercapto)-essigsäureäthylamid. Das Citrat dieses Amids wird aus Acetonitril—Isopropanol umkristallisiert und schmilzt bei 94 bis 95° C.

Beispiel 6

29.5 g oi-Phenyl-a-(/3'-diäthylaminoäthylmercapto)-essigsäure-äthylester werden mit 350 ecm bei 0° C mit Ammoniak gesättigtem Methanol 6 Stunden im Schüttelautoklav auf 100 bis 105°C erhitzt. Anschließend wird die Reaktionslösung auf etwa ein Drittel des ursprünglichen Volumens eingedampft und dann mit 500 ecm Wasser versetzt. Nach Kühlen und Impfen tritt Kristallisation ein. Der Kristallkuchen wird abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol — Petroläther erhält man 18 g a-Phenyl-a-(|5'-diäthylaminoäthylmercaptoessigsäureamid vom Schmelzpunkt 103 bis 104⁰C. Das so erhaltene Amid stimmt in allen seinen Eigenschaften mit dem gemäß Beispiel 1 gewonnenen Amid überein (vgl. letzten Abschnitt Beispiel 1).

Beispiel 7

30 g «-Phenyl-«-(/?'-diäthylaminoäthylmercapto)-essigsäure-äthylester und 50 g wasserfreies Äthylamin werden in 350 ecm Methanol 18 Stunden auf 100 bis 105° C erhitzt. Nach dem Abkühlen verdampft man die entstandene Lösung auf dem Wasserbad und behandelt den öligen Rückstand mit verdünnter Essigsäure und Äther. Die wäßrige saure Schicht wird abgetrennt und mit Kaliumcarbonatlösung alkalisch gemacht. Das sich abscheidende Öl wird in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird nach dem Trocknen verdampft und der Rückstand im Vakuum fraktioniert. Man erhält 12 g des bei Kp.₀,₀₁ = 174 bis 175 ° C übergehenden a-Phenyl-Ä-dS'-diäthylaminoäthylmercapto)-essigsäure-äthylamids. Das Citrat des Amids schmilzt bei 94 bis 95⁰C (vgl. Beispiel 5).

17.6 g des so gewonnenen Citrats werden mit Hilfe von Natronlauge in das freie Amid übergeführt (10,1g); dieses wird in 120 ecm Aceton gelöst, mit 2 η-Salzsäure auf einen pH-Wert von 3,5 eingestellt und dazu unter Eiskühlung 3,7 g 30%iges Wasserstoffsuperoxyd getropft. Nach 3 Tage Stehen bei 2O⁰C verdampft man zur Trockne und behandelt den Rückstand mit konzentrierter Na₂CO₃-Lösung. Das sich abscheidende Öl wird in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung mit 6,3 g Citronensäure versetzt und aufgekocht. Das beim Abkühlen sich ölig ausscheidende Dihydrogencitrat des Sulfoxyds wird aus Isopropanol—Äther umgefällt; es schmilzt, so greinigt, bei 80 bis 83⁰C.

Beispiel 8

40 g tx- Phenyl -« -mercapto- essigsäure -äthylamid werden mit 30 g Diäthylaminoäthylchlorid in 300 ecm Acetonitril 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten gibt man 400 ecm 2 η-Essigsäure zu und verdampt zur Trockne. Den Rückstand versetzt man mit Wasser und schüttelt die wäßrige Lösung mit Essigsäure aus. Die wäßrige Phase wird mit gesättigter kalter Kaliumcarbonatlösung alkalisch gemacht und das abgeschiedene Öl in Chloroform aufgenommen. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, getrocknet und verdampft. Der Rückstand wird in heißem Aceton gelöst und mit einer heißen Acetonlösung von 30 g Citronensäure versetzt. Nach dem Aufkochen wird filtriert und das Filtrat langsam gekühlt. Man erhält so 42 g Dihydrogencitrat des «-Phenyl-«-(/5'-diäthylaminoäthylmercapto)-essigsäure-äthylamids, das bei 94 bis 95⁰C schmilzt.

In gleicherweise, wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben, werden die folgenden Amide hergestellt:

a-Phenyl-a-QS'-morpholinoäthylmercapto)-essigsäure-pyrrolidid, Hydrochlorid, F.= 153 bis 155⁰C.

«-Phenyl-oi-(^'-diäthylaminoäthylmercapto)-essigsäure-pyrrolidid, Dihydrogencitrat, F. = 82° C. a-Phenyl-«-(/?'-pyrrolidinoäthylmercapto)-essigsäure-pyrrolidid, Hydrochlorid, F. = 165 bis 166° C.

a-Phenyl-öc-(^'-piperidinoäthylmercapto)-essigsäure-pyrrolidid, Hydrochlorid, F. — 173⁰C. a-Phenyl-«-(/?'-diinethylaminoäthylmercapto)-essigsäure-morpholid, F. = 58 bis 59° C. «-Phenyl-«-(^'-pyrrolidinoäthylmercapto)-essigsäure-morpholid, F. = 83 bis 84° C.

Es ist bekannt, halogensubstituierte Säurederivate mit Mercaptanen und Mercaptosäurederivate mit Alkalhalogniden umzusetzen (vgl. E. E. Reid, »Organic Chemistry of Bivalent Sulfur«, Bd. Ill [1960], S. 182 bis 184 und 184 und 185). Es ist ferner bekannt, in der Hydroxy- bzw. Aminogruppe basisch substituierte «-Hydroxy- bzw. «-Amino-, α-Phenyl- bzw. «,«-Diphenylessigsäureester herzustellen, indem entsprechende oc-Halogenessigsäureester mit basisch substituierten Alkanolen bzw. basisch substituierten Alkylaminen umgesetzt oder indem entsprechende «-Hydroxy- bzw. «-Aminoessigsäureeester mit basisch substituierten Alkylhalogeniden umgesetzt werden (vgl. Journal of the American Chemical Society, Bd. 70 [1948], S. 4214, 4215; britische Patentschrift 746 096 und schweizerische Patentschrift 227 704). Der in der britischen Patentschrift 746 096 beschriebene «-Phenyl-a-diäthylaminoäthylamino-essigsäureisoamylester ist in die Praxis als wirksames Spasmolyticum eingeführt worden.

Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäß erhaltenen a-Aryl-a-aminoalkylmercapto-essigsäureamide eine besonders ausgeprägte antiphlogistische Wirkung aufweisen. Eine vergleichende Prüfung des «-Phenyl-a-diäthylaminoäthylamino-essigsäure-isomylesters (A) mit dem «-Phenyl-«-(/3'-diäthylaminoäthylmercapto)-essigsäure-äthylamid (B) und dessen SuIfoxyd (C) auf Toxizität und antiphlogistische Wirkung hat ergeben, daß B und C bei bedeutend besserer Verträglichkeit als A auch eine um etwa 40 bis 50% stärkere entzündungshemmende Wirkung aufweisen:

A.

CH-COOC₆H₁₁

NH-CH₂-CH₂-N; Britische Patentschrift 746 096

>—CH-CONH-C₂H₅ S-CH₂-CH₂-N:

Verfahrensprodukt

aralkylierte oder cycloalkylierte Aminogruppe, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder N'-Alkylpiperazinogruppe darstellt, wobei der Rest

.R

CH-CO—NH-C₂H=

S-CH₂

— CHo-N;

X₂H₅

C₂H₅

Verfahrensprodukt

Die Bestimmung der Toxizität erfolgte an der weißen Maus durch intravenöse Applikation. Die entzündungshemmende Wirkung wurde am Formalinödem an der weißen Ratte geprüft (Rattenpfote, 0,07 ecm Formaldehyd 0,2%).

Es wurden folgende Resultate erhalten:

Produkt

Toxizität

mg/kg
intravenös

44

93

170

Entzündungshemmende Wirkung in ⁰L

10 mg/kg per os

8,5
9,2
8,6

20 mg/kg per os

13,3 18,4 17,8

35

Als Vergleich diente l,2-Diphenyl-4-butylpyrazolidin-dion-(3,5), das in einer Dosierung von 200 mg/kg eine entzündungshemmende Wirkung von 22% zeigte.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH:

   Verf ahren zur Herstellung von «-Phenyl-a-aminoalkylmercapto-essigsäureamiden der allgemeinen Formel

   CH-CON^ I

   S-R₃-Am

   45

   in welcher R₁ und R₂ ein Wasserstoff- oder Hälogeaatom, insbesondere Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto- oder zusammen Methylendioxygruppe bedeuten, wobei die Alkylreste R₁ und R₂ zusammen nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome enthalten sollen, und worin R₃ ein gerader oder verzweigter Alkylenrest mit 2 bis 4, vorzugsweise aber 2 bis 3 Kohlenstoffatomen in gerader Kette und Am eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe, und der Rest

   .R

   — n;

   eine Aminogruppe, eine mono- oder dialkylierte,

   nicht mehr als 12 Kohlenstoffatome, vorzugsweise aber nicht mehr als 8 Kohlenstoffatome enthalten soll, sowie von deren Salzen, quaternären Salzen und Sulfoxyden, dadurch gekennzeichnet, daß man

   a) ein a-Phenyl-a-halogen-essigsäureamid der allgemeinen Formel

   ,R

   -CH- CO — Nf II

   χ /

   ^Ra Hai

   mit einem Aminoalkanthiol der allgemeinen Formel HS-R₃-Am III

   oder dessen Salz umsetzt oder

   b) ein a-Phenyl-oc-mercapto-essigsäureamid bzw. dessen Mercaptid der allgemeinen Formel

   /^R b~ CH-CO — N. IV

   SH

   mit einem Aminoalkylhalogenid der allgemeinen Formel

   HaI-R₃-Am V

   bzw. dessen quaternärem Salz umsetzt, oder

   c) einen a-Phenyl-oc-aminoalkylmercapto-essigsäure-alkylester der allgemeinen Formel

   CH- eOOAlkyl VI

   R₃-Am

   mit einem Amin der allgemeinen Formel

   VII

   zur Reaktion bringt, wobei in den vorstehenden Formern R, R₁, R₂, R₃ und Am die obige Bedeutung haben und Hai ein Halogenatom bedeutet, und gegebenenfalls das erhaltene Amid in ein Salz, quaternäres Salz oder Sulfoxyd überführt.

   In Betracht gezogene Druckschriften: Britische Patentschrift Nr. 746 096; schweizerische Patentschrift Nr. 227 704; »Journal of the American Chemical Society«, Bd. 70 (1948), S. 4214, 4215;

   Reid, »Organic Chemistry of bivalent Sulfur«, Bd. Ill (1960), S. 182 bis 185.

   © 209- 709/344 11.62