DE1806995A1 - Neue Bisimidazolyl-bisphenylmethane und deren Salze - Google Patents

Neue Bisimidazolyl-bisphenylmethane und deren Salze

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DE1806995A1 DE19681806995 DE1806995A DE1806995A1 DE 1806995 A1 DE1806995 A1 DE 1806995A1 DE 19681806995 DE19681806995 DE 19681806995 DE 1806995 A DE1806995 A DE 1806995A DE 1806995 A1 DE1806995 A1 DE 1806995A1
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Description

FARBENFABRIKENBAYERAG 18O6995
LEVlRKU SEN-ftqrcfWuk Hteat-Abtetluag Py/By
ri Nov. 1968
Neue Bisimidazolyl-bisphenylmethane und deren Salze
Die vorliegende Erfindung betrifft bisher unbekannte Bisimidazolyl-bisphenylmethane sowie deren Salze, Herstellungsverfahren für die neuen Verbindungen sowie deren Verwendung als Arzneimittel. Sie können als Antimykotika, insbesondere gegen die Dermatomykose durch Trichophyton- und Mlkrosporium-Arten sowie Hefe-Infektioren der Haut und innerer Organe Verwendung finden.
Die neuen Verbindungen entsprechen der Formel
R'
R:
v W
—R
Ie A 11 801
009822/1930
R1, R2 und R3
für gleiche oder verschiedene Reste wie Wasserstoff, Alkyl- oder einen gegebenenfalls substituierten Arylrest stehen, wobei
2 "5
R und R gemeinsam auch einen anellierten Benzolring bilden können,
X und Y gleich oder verschieden sein können und elektronegative Substituenten sowie Alkylreste bedeuten,
η für eine ganze Zahl von O bis 2 steht, wobei η in den einzelnen Benzolringen verschiedene Bedeutung haben kann.
12 3
Alkylreste (R , R , R ) sind vorzugsweise solche mit 1 bis
Kohlenstoffatomen.
Alkylgruppen (X und Y) enthalten 1 bis 12, vorzugsweise 1 bis Kohlenstoffatome. Gegebenenfalls substituierte Arylreste sind solche mit bis zu 10 Kohlenstoffatome im Ringsystem, vorzugsweise der Phenylrest. Der Arylrest kann gegebenenfalls durch niedere Alkylreste, Halogenalkyl, (Alkyl C 1-4, vorzugsweise 1, 2; Halogene wie P und/oder Gl, Br) sowie durch elektronegative Beste subistu-
tuiert sein, vorzugsweise durch Halogen. Als elektronegative Substituenten seien die Halogene (P, Cl, Br,
J),NO2,die CP,- und die Cyanogruppe (CN) sowie niedere S-Alkyl- und O-Alkylreste (vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome) genannt.
Ie A 11 801 - 2 -
009822/1930
Der Begriff Alkyl- bzw. niedere Alkylreste umfaßt sowohl geradkettige als auch gegebenenfalls verzweigte Alkylreste, wobei diese gegebenenfalls auch eine Doppelbindung enthalten können.
Als Salze der Bisimidazolyl-bisphenylmethane seien bevorzugt solche mit physiologisch verträglichen Säuren genannt. Beispiele derartiger Säuren sind die Halogenwasserstoffsäuren, Phosphorsäuren, mono- und bifunktlonelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, wie z.B. Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, Sorbinsäure, Milchsäure sowie 1,5-Naphthalindisulfonsfcure Von besonderem Interesse sind Hydronalogenide (insbesondere Chloride), lactate und Salicylate der Bisimidazolyl-bisphenylmethane.
Bevorzugte neue Verbindungen sind solche, worin R1 bis R3
für Wasserstoff steht und mindestens einer der Reste X und Y
für gegebenenfalls gleiche oder verschiedene Reste wie P, Cl, Br, J, CH, NO2,OCH,, SCH, oder CP, steht und
η gleich 1 Ist.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt durch Umsetzung von Diphenyldihalogenmethanen (II)
Ie A 11 801 ~ 3 -
009822/1930
II
Hal für Cl, Br oder J steht,
X, Y und η
die oben angegebene Bedeutung besitzen mit der stöchiometrisch erforderlichen Menge eines Imidazolderivats (III)
N' H
III
worin die Reste
12 3
R , R , R die oben angegebene Bedeutung besitzen in Anwesenheit eines inerten,polaren Lösungsmittels unter Zusatz der stöchiometrisch erforderlichen Menge eines Säureacceptors im Temperaturbereich von etwa 0 bis etwa 10O0C . Bevorzugt wird im Temperaturbereich von 50 bis 80*gearbeitet.
le A 11 801 - 4 -
009822/ 1930
Als Lösungsmittel seien beipielsweise Ketone wie Aceton, Methyläthylketon, Diäthylketon sowie als Beispiele weiterer Vertreter aus der Klasse anderer lösungsmittel Dimethylformamid, Acetonitril und Nitromethan.
Als Säureacceptor können sowohl 2 weitere Äquivalente des Imidazolderivats Verwendung finden; vorzugsweise verwendet man die entsprechende Menge eines der üblichen tertiären Amine wie z.B. Triäthylamin, Dirnethylanilin, Ν,Ν-Dimethylbenzylamin und dergleichen. Die Ausgangsverbindungen (II, III) sind bekannt bzw. nach bekannten Verfahren erhältlich.
Die Überführung der freien Verbindungen (I) in ihre Salze erfolgt in bekannter Weise.Beispielsweise werden dazu 0,2 Mol eines Bisimidazolyl-bisphenylmethans, durch Erwärmen in Acetonitril gelöst und anschließend 0,22 Mol d,l-Milchsäure zugegeben. Der nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird durch Überschichten mit Äther zur Kristallisation gebracht, das Kristallisat nach Filtration mit Äther gewaschen und getrocknet.
Die Hydrochloride erhält man zweckmäßigerweise durch Einleiten von Chlorwasserstoff in die Lösung des Imidazolderivats, beispielsweise in Tetrachlorkohlenstoff.
Beispiele der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen zeigt folgende Tabelle:
Ie A 11 801 - 5 -
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a) Bisimidazolyl-bisphenylmethan 190
b) Bisimidazolyl-4-chlorphenyl-ph.enylmethan 140
c) Bisimidazolyl-4-fluorphenyl-phenylmethan 130
d) Bisimidazolyl-2,4*-difluor-diphenylmethan 129
e) Bisimidazolyl-2-chlorphenyl-ph.enylmethan 143
f) Bisimidazolyl-3-chlorphenyl-phenylmethan 118
g) Bisimidazolyl-4-cyanphejayl-phenylmethan 125 h) Bis-(2-Methylimidazolyl)-4-chlorphenyl-
phenylmethan 215
Die Anwendung der Mittel kann u.a. als wässrige Emulsion,
Suspension oder Lösung erfolgen. Es ist auch möglich, die wässrigen Lösungen der Salze der genannten Verbindungen
zu verwenden.
Le A 11 801 - 6 -
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■"■ ■ ■'■'"."' !Wf Γ*
Beispiel 1
Bisimidazolyl-^-chlorphenyl-phenylinethan
In eine Lösung von
27,2 g (0,4 Mol) Iaidazol und
40,4 g (0,4 Mol) Triäthylamin in
300 ml Acetonitril werden
54 g (0,2 Mol) 4-Chlorphenyl-phenyldichlormethan zugetropft wobei bereits bei Rauetemperatur Triäthylamin-hydrochlorid-Abscheidung eintritt. Zur Vervollständigung der Reaktion wird 12 Stunden auf 80° C erwärmt. Nach Erkalten wird das Reaktionsgemiecb mit 500 al Benzol verrührt und mit Wasser salzfrei gewaschen. Die Benzollösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft; es resultieren nach dem Umkristallisieren des Rohproduktes aus Acetonitril 41 g reines Bisimidazolyl-4-chlorphenylphenylmethan vom Fp.: 140° C.
C19H15ClN4 M.G. 334,5
Ber.: C 68,0% H 4,5* Cl 10,6* N 16,7* Gef.: C 68,0* H 4,8* Cl 10,7* N 16,9*
Die gleiche Verbindung wird erhalten, wenn als AusgangsveMndung statt der Dichlormethanverbindung das 4-Chlorphenyl-phenyldibrommethan bzw. die entsprechendeDijodverbindung verwendet wird.
Le A 11 801 - 7 -
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Beispiel 2
Bisimidazolyl-4-fluorphenyl-phenylmethan
In eine Lösung von
29,4 g (0,43 Mol) Itnidazol und
43,7 g (0,43 Mol) Triethylamin in
300 ml Acetonitril werden
55-g (0,21 Mol) 4-Fluorphenyl-phenyldichlormethan zugetropft wobei bereits bei Raumtemperatur Triäthylammoniumchlorid-Abscheidung eintritt. Zur Vervollständigung der Reaktion wird 12 Stdn. auf 80° C erwärmt. Nach ^kalten wird das Reaktionsgemisch mit 500 ml Benzol verrührt und mit Wasser salzfrei gewaschen. Die Benzollösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft; es resultieren nach dem Umkristallisieren des Rohproduktes aus Acetonitril 42 g reines Bisimidazolyl-4-fluorphenyl-phenylmethan vom Pp. 1300C.
CltH16FN4 M.G. 318
Ber.: C 71,8 96 H 4,7# P 6,0/, N 17,6 £ Gef.: G 71,7 £ H 4,9$ P 6,0$ N 17,6$
Le A 11 801 - 8 -
009822/1930
OmH INSPECTED
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel IV hergestellt :
JD-HJ
Beispiel (Zahl bei X = Stellung des Substituenten)
X ffp. 0C
3 H ' 190
4 2-Cl 143
5 3-01 118
6 4-NC 125
7 4-Br 137
8 4#02 163
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel V hergestellt :
Le A 11. 801, ,.^
009"8%2/1930
Beispiel (Zahl bei X und Y = Stellung des Substit
X Y Pp. 0C
9 2-P 4-P 129
10 4-P 4-P 196
11 4-P 4-Cl 183
12 4-Cl 4-Cl 198
13 4-P 4-NO2 198
In analoger Weise wurden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel VI hergestellt :
Beispiel
(Zahl bei X und Y = Stellung des Substituenten)
X Y R1 Pp. 0C
14 H H CH3 193
15 4-F H CH3 190
16 2-Cl H CH3 193
17 3-Cl K CH3 150
18 4-Cl H CH3 215 .
19 4-NO2 H CH3 240
Ie 11 801
QQ98221<?1~930
Beispiel X Y R1 Pp. °C
20 H H C1H6 180
21 4-P H C1H6 165
22 4-Cl H C1H8 148
23 4-Br H C1H6 128
24 2-P 4-P CH8 250
25 4-P 4-P CH8 216
26 ' 4-P 4-Cl CH8 221
27 4-P 4-HO1 CH8 220
28 4-Cl 4-Cl CH8 220
29 2-P 4-P C1H6 204
30 4-P 4-Cl C1H8 174
31 4-P 4-NO1 C1H6 197
32 4-Cl 4-Cl C1H8 200
Therapeutische Wirkung
I. In vitro-Wirksamiceit gegen humanpattogene Pilze: 1) Trichophyton mentagrophytes :
Verbindung a) (4 τ/ml fungistatiach Verbindung b) < 4 y/ml
Verbindung c) (4 y/ml
Verbindung d) -4 γ/ml
Verbindung e) · 4 γ/ml
Verbindung f) ■' 4 γ/ml
Verbindung g) (40 y/ml
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2) Candida albicans : 100 γ/ml
3) Penicillium com. : 20 γ/ml
4) Aspergillua niger: 20 γ/ml
5) Microsp. fei. : · 40 γ/ml
Testmedium war Milieu d'epreuve nach Sabouraud, die Bebrütungstemperatur betrug 280C.
I· Wirkung in vivo ;
Am Modell von mit Candida albicans sowie Aspergillus fumigatus i.v. infizierten weißen Mäusen zeigen die neuen Verbindungen (z.B. a bis h) - oral in Dosen von 50-100 mg/kg Körpergewicht 1 bis 2 mal täglich über 5 Tage gegeben - gute kurative Effekte. Die %erlebensrate derart behandelter Tiere betrug - in Abhängigkeit von der Dosierung - 50 bis 85%, bei den unbehandelten Kontrolltieren 0 bis 10$,
Mit dem gleichen Dosierungsschema und einer Therapiedauer von 8 bis 10 Tagen kann das Angehen von Dermatomykosen durch Trichophyton- und Mikrosporium-Arten bei Mäusen und Meerschweinchen bei durchschnittlich 70$ der infizierten Tiere verhindert werden; bei den restlichen 30$ verläuft die Infektion - im Vergleich zur unbehandelten Kontrollgruppe - leicht und haftet nur kurzfristig.
Die lokal-therapeutische Anwendung in Form von Salben und Tinkturen mit 1tigern Wirkstoffgehalt führt bei mit Dermatophyten infizierten Meerschweinchen zu einer Abheilung der Mykose
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innerhalb 6 bis 8 Tagen post inf., während bei unbehandelten Kontrolltieren die Dermatomykose durchschnittlich 28 bis 31 Tage dauert.
Verwendet man anstelle der Verbindungen a bis h die anderen neuen Verbindungen bzw. deren Salze, so werden ahnliche Ergebnisse erzielt.
Von besonderem Interesse für die praktische Verwertung sind die am Imidazolring unsubstituierten Verbindungen, welche gegebenenfalls in einem Phenylrest durch ein Halogenatom (vorzugsweise Chlor oder Fluor in o-, m- oder p-Stellung) substituiert sind sowie deren Salze mit Chlorwaeeeiabofisäure, Milchsäure oder Salicylsäure.
Als Indikationsgebiet für die erfindungegemäßenM-Tritylimidazole als Chemotherapeutika sind vorgesehen:
a) in dtv
1. DtrMtoaykottn, v*rur#aaht durch Pil·· der frichophyttn, Mikroeporiue, lpiderraophyttn, Aepergillue, Candida albicana und andere Hefen,
2. Organmylcoetn, vtrurlacht dureh Hefen, SchlMMlplXs· und Deimtophyttn,
b) in der Vettrinlr»#*ieint *
Dermatomykoeen und Organmykoetn durch Heftn, Schiem·!- pilze und Dtrmatophyten.
Sie therapeutische Anwendung kann oral odtr parenteral erfolgen, sowie lokal in Form von Lösungen (z.B. Di»ethylsulfoxyd/Gly*«riny Wasser 2:2:6), Alkohol, vorzugsweise Äthanol und Isopropanol, Pufferlösungen, Puder, Tabletten.
0098227^30
Die Dosierung beträgt für den Menschen durchschnittlich zwischen etwa 50 und etwa 1OO mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 50 bis etwa 80 mg/kg Körpergewicht im Abstand bis zu 12 rtunden auf die Dauer von etwa 8 bis etwa 10 Tagen.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art des Applikationsweges aber auch aufgrund des individuellen Verhaltens gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die Chemotherapeutika können entweder als solch· oder ab·? in Combination mit pharmazeutisch annehmbaren fragern «ur Anwendung gelangen. Als Darreichung·formen iß Kombinatioa mit verschiedenen inerten Trägern kommen Tabletten, lap«ein, Puder, Bprays, wltrlgs Suspensionen, iajisierbare Ltfsuagfft, Xllxisre, Sirupe und dergleichen in Betracht. Derartige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, tin steriles wäflriges Medium sowie verschiedene niehttoxlsch· organische Lösungsmittel und dergleichen. Selbstverständlich können die für eine orale Verabreichung in Betracht kommemden Tabletten und dergleichen mit Süßstoffzusatz und ähnlichem versehen werden. Die therapeutisch wirksame Verbindung soll A 11 801 0 0.9.9 2 27 ¥93 0
im vorgenannten Fall in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. im Mengen, die ausreichend sind, um den obengenannten Dosierungsspielraum zu erreichen.
Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke und dergleichen und Bindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel wie Magnesiumetearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, kann der Wirkstoff mit verschiedenen Geschmacksaufbesserem, Farbstoffen, Emulgier- und/oder zusammen mit Verdünnungsmitteln wie Wasser, Aethanol, Propylenglycol, Glyzerin und ähnlichen derartigen Verbindungen bzw. Kombinationen Verwendung finden.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoff· in Sesam- oder Erdnußöl oder in wäßrigem Propylen- flyool oder Ν,Ν-Dieethylforaamid eingesetzt werden, ebenso wie eterile wäßrige Lösungen im Falle der wasserlöslichen , Verbindungen. Derartige wäßrige Lösungen sollten im Bedarfs-
fall in üblicher Weise abgepuffert sein, und weiterhin sollte das flüssige Verdünnungsmittel vorab durch Zusatz der erforderlichen Menge Salz oder Glucose isctonisch eingestellt werden. Derartige wäßrige Lösungen eignen sich insbesondere
ftO1 — 15 —
— 0098 2 2/1930
INSPECTED
für intravenöse, intramuskuläre und intraperitoneale Injektionen.
Die Herstellung derartiger steriler wäßriger Medien erfolgt in bekannter Wsise.
Die LD 50 bei Mäusen, Ratten, Kaninchen, Hunden und Katzen liegt bei den angegebenen Verbindungen zwischen etwa 500 und 1000 mg /kg Körpergewicht bei oraler Gabe.
Ie A 11 801 - 16 -
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Claims (6)

Patentansprüche
1. Bisimidazolyl-bisphenylmethane der Formel
tür1'
worin
R1, R2 und R3
für gleiche oder verschiedene Reste wie Wasserstoff, Alkyl- oder einen gegebenenfalls substituierten Arylrest stehen, wobei
und R gemeinsam auch einen anellierten Benzolring bilden können,
X und Y gleich oder versghieden sein können und elektronegative Substituenten sowie Alkylreste bedeuten,
η für eine ganze Zahl von C bis 2 steht, wobei η in den einzelnen Benzolringen verschiedene Bedeutung haben kann,
sowie deren Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von Biaimidazolyl-bisphenylmethanen sowie deren Salzendadurch gekennzeichnet, daß man Diphenyldihalogenmethane der Formel
Lt A 11 801
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-. 17 -
X.
ο-
Hal
Hal
Hal für Cl, Br, oder J steht,
X und Y gleich oder verschieden sein können und elektronegative Substituenten sowie Alkylreste bedeuten,
η für eine ganze Zahl von O bis 2 steht, wobei η in den einzelnen Benzolringen verschiedene Bedeutung haben kann,
mit der stöchiometrisch erforderlichen Menge eines Imldazolderivats
R1, R2 und R3
für gleiche oder verschiedene Reste wie Wasserstoff, Alkyl- oder einen gegebenenfalls substituierten Arylrest stehen,
in Anwesenheit eines inerten, polaren Lösungsmittels unter Zusatz der stöchiometrisch erforderlichen Menge eines Säureacceptors im Temperaturbereich von etwa 0 bis etwa 1000C, umsetzt und gegebenenfalls anschließend mit der stöchiometrisch erforderlichen Menge einer Säure zur Umsetzung bringt.
Ie A 11 801
ÖO9021*ni3O
'■■ "■■■■■■ '■ ^IlilFfilP!! ίϋΓ,: ■.»"■ iiiSfl
3. Arsneiatittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der allgemeinen fomel
R3-
I ί
worin
R1, R2 und R5
für gleiche oder verschiedene Rest wie Wasserstoff, Alkyl- oder einen gegebenenfalls substituierten Arylrest stehen, wobei
R und R^ gemeinsam auch einen anellierten Bensolring bilden können,
X und T gleich oder verschieden sein können und elektronegative Substituenten aowie Alkylreste bedeuten,
η für elne-ganse Zahl von O bis 2 steht, wobei η in den einseinen Bensolringen verschiedene Bedeutung haben kann
und deren Salze «dt physiologisch verträglichen Säuren.
Le A 11 801
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4. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen gemäß Anspruch 3 als Wirkstoff verwendet.
5. Mittel mit antimykotischer Wirkung,gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 3.
6. Verfahren zur Herstellung von Mitteln mit antimykotischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet,daß man Verbindungen gemäß Anspruch 3 als Wirkstoff verwendet.
Le A 11 801 -2C-
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DE1806995A 1968-11-05 1968-11-05 Bisimidazolyl-bisphenylmethane und deren Salze Expired DE1806995C3 (de)

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