DE1015807B - Verfahren zur Herstellung der Dihydroverbindungen der hoehermolekularen natuerlichen Lysergsaeureabkoemmlinge - Google Patents

Description

Es wurde schon öfter versucht, höhermolekulare Amide der Lysergsäure in ihre Dihydroverbindungen überzuführen. So versuchte A. Soltys, die vier Alkaloide Ergotamin, Ergotaminin, Ergotoxin und Ergotinin mit Hilfe von Palladium unter Normaldruck zu hydrieren, gelangte aber nicht zum Erfolg (vgl. Berichte der dtsch. ehem. Ges., Bd. 65, 1932, S. 557). W. A. Jacobs und L. C. Craig fanden, daß die Alkaloide bei der Hydrierung in Eisessiglösung unter Normaldruck mit Wasserstoff und in Gegenwart eines Platinoxydkatalysators weitgehend gespalten werden (vgl. Journ. Biol. Chem., Bd. 115, 1936, S. 227).

Es ist erstmalig Stoll und Hofmann gelungen, Mutterkornalkaloide in kristallisierte Dihydroderivate überzuführen (vgl. Helvetica Chimica Acta, Bd. 26, 1943, S. 2070, und schweizerische Patentschrift 220 342). Sie führten die Hydrierung unter einem Wasserstoffdruck von 10 bis 80 at in Gegenwart von Palladium, Nickel oder Kupfer-Nickel-Katalysatoren aus. In diesem Schrifttum wird hervorgehoben, daß die Hydrierung ohne Anwendung von Wasserstoffüberdruck nicht zum Erfolg führt. Die gleichen Verfasser haben auch das Verfahren von M. S. Karasch (vgl. USA.-Patentschrift 2 086 559), der Ergometrin mit Hilfe von Platinoxydkatalysatoren in Eisessiglösung in Dihydroergometrin überführte, auf die Hydrierung von höhermolekularen peptidartigen Lysergsäurederivaten zu übertragen versucht und gefunden, daß es nicht zum Ziele führt; sie erhielten danach nur amorphe Hydrierungsprodukte.

Auf Grund der eingehenden Untersuchungen von Stoll und Hof mann konnte daher geschlossen werden, daß es nur dann gelingt, bestimmte Dihydroverbindungen von sympathikolytisch wirkenden natürlichen Mutterkornalkaloiden zu erhalten, wenn man Lysergsäureamide mit Wasserstoff bei 10 bis 80 at in Gegenwart von Katalysatoren behandelt, die bei gewöhnlichem oder schwach erhöhtem Druck in neutralen Lösungsmitteln keine Hydrierung der Alkaloide bewirken.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß man die natürlichen Lysergsäurederivate in ihre Dihydroderivate überführen kann, wenn man sie mit Wasserstoff unter Normaldruck oder unter geringem Überdruck in Gegenwart eines bestimmten Katalysators behandelt, welcher die Hydrierung der Alkaloide unter gewöhnlichem oder schwach erhöhtem Druck bewirkt.

Als solcher Katalysator dient erfindungsgemäß auf einem Träger niedergeschlagenes Platin.

Obgleich die Hydrierung bei Normaldruck durchgeführt werden kann, kann man zur Erhöhung der Hydrierungsgeschwindigkeit den Druck auf 4 bis 5 at Verfahren zur Herstellung

der Dihydroverbindungen

der höhermolekularen natürlichen

Lysergsäureabkömmlinge

Anmelder:

CILAG Aktiengesellschaft,
S chaff haus en (Schweiz)

Vertreter: Dr. A. Ullrich, Patentanwalt,
Heidelberg, Bismarckstr. 17

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 3. Dezember 1954

Dr. Henry Martin und Emil Schäppi, Zürich (Schweiz),

sind als Erfinder genannt worden
Ein weiterer Miterfinder hat beantragt,
nicht genannt zu werden

erhöhen. Es hat sich dabei gezeigt, daß eine weitere Erhöhung des Druckes über diese obere Grenze hinaus keine Verbesserung der Abtrennbarkeit der kristallisierten Dihydroverbindungen bewirkt.

Um einheitliche Dihydroverbindungen und gute Ausbeuten zu erlangen, ist es notwendig, Platin auf bestimmte Träger, z. B. auf Kohle, Aluminiumoxyd, Barium- oder Strontiumsulfat, Barium- oder Calciumcarbonat oder Kieselsäuregel, niederzuschlagen. Die Hydrierung verläuft schon bei Zimmertemperatur genügend schnell, doch empfiehlt es sich, zur Erhöhung der Ausbeute die Hydrierung bei erhöhter Temperatur zu beenden.

Im übrigen hat es sich gezeigt, daß es nicht, wie früher angenommen wurde, notwendig ist, die Hydrierung in inerten Lösungsmitteln durchzuführen, sondem daß man auch in hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmitteln arbeiten kann, ohne daß man eine wesentliche Umlagerung befürchten müßte. Die nach den neuen erfindungsgemäßen Bedingungen durchgeführte Hydrierung verläuft derart milde, daß eine Umlage-

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rung der Lysergsäurederivate praktisch ausgeschlossen ist.

Als sympathikolytisch wirksame Lysergsäureamide, die sich zur Hydrierung eignen, seien genannt: die natürlichen peptidartigen Lysergsäureabkömmlinge oder deren Salze in Form ihrer optisch aktiven Derivate oder Racemate oder Mischungen der verschiedenen Amide, wie Ergotamin, Ergotoxin, Ergocristin, Ergosin, Ergotaminin, Ergotinin, Sensibamin.

An Stelle der freien Lysergsäureamide kann man auch deren Salze oder deren Anlagerungsverbindungen mit Kohlenwasserstoffen oder Ketonen zur Hydrierung verwenden, z. B. die Tartrate, Succinate, Alkylsulfate oder Aethionate; man kann auch die freien Basen erst nach der Hydrierung in ihre Salze überführen.

Beispiel 1

2 g getrocknetes Ergotamin werden in 75 ecm absolutem Dioxan in Gegenwart von 5 g platinierter Kohle mit einem Platingehalt von 5% unter Normaldruck mit Wasserstoff geschüttelt. Man hydriert zuerst 1 Stunde bei etwa 20°, steigert dann die Temperatur auf 60 bis 70° und beläßt die Mischung 4 Stunden bei dieser Temperatur. Anschließend wird der Katalysator abgesaugt, mit Dioxan nachgewaschen, das Filtrat schonend auf 40 bis 50 ecm eingeengt und mit 100 bis 150 ecm Petroläther versetzt, wobei das Dihydroergotamin in Drusen auskristallisiert. Man erhält 2 g Rohprodukt. Dieses wird in 20 Teilen Chloroform, das 10% Methanol enthält, gelöst und die Lösung nitriert. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand aus 10 Teilen Aceton, das 10% Wasser enthält, umkristallisiert. Man erhält 1,8 g kristallisiertes Dihydroergotamin mit Kristall-Aceton vom

F. = 237° unter Zersetzung; [af_D° =-60° (c=l in Pyridin).

. Beispiel 2

2 g trockenes Ergotamin werden in 120 ecm Eisessig in Gegenwart von 5 g platinierter Kohle mit einem Platingehalt von 5% unter Normaldruck mit Wasserstoff geschüttelt. Man hydriert zuerst 1 Stunde bei 20° und dann noch 2 Stunden bei 40°. Nun wird der Katalysator abfiltriert, mit wenig Eisessig nachgewaschen und das Filtrat unter Eiskühlung und Rühren mit Natronlauge und Chloroform versetzt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Vertreiben des Chloroforms wird der Rückstand in 8 ecm gereinigtem Aceton gelöst, die Lösung filtriert und mit 8 ecm destilliertem Wasser versetzt. Die Lösung wird im Eisschrank stehengelassen. Nach 24 Stunden werden die Kristalle abgesaugt und im Exsikkator getrocknet. Man erhält 1,8 bis 1,9 g Dihydroergotamin mit Kristall-Aceton mit der Drehung [a]|° = —62,6° (c = 0,5 in Pyridin).

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH:

   Verfahren zur Herstellung der Dihydroverbindungen der höhermolekularen natürlichen Lysergsäureabkömmlinge durch katalytische Hydrierung mit Wasserstoff, dadurch gekennzeichnet, daß man die Lysergsäureamide in Gegenwart eines Katalysators aus Platin, das auf einem Träger niedergeschlagen ist, bei gewöhnlichem oder nur schwach erhöhtem Druck anfangs bei Raumtemperatur, später zweckmäßig bei erhöhter Temperatur hydriert.

   © 709 697/395 9.57