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Verfahren zur Herstellung von neuen llb-Benzo- (a)-chinolizinderivaten
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen llb-Benzo- (a)-chinolizinderivaten der allgemeinen Formel III :
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ren Bedingungen - von Verbindungen der allgemeinen Formel IV :
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Die Bezifferung dieses Ringsystems wird in der folgenden Formel I gezeigt :
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Die Verbindungen der Formel III enthalten asymmetrische Zentren, welche die gleiche relative stereochemische Konfiguration haben, wie sie im Naturprodukt (-)-Emetin (Formel II) vorliegt
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Sie stellen daher wertvolle Zwischenprodukte für die Synthese von Emetin und seiner Analoga dar.
(Eine allgemein anwendbare Methode für die Synthese von Emetin und dessen Homologen wurde von A. R. Battersby und J. C. Turner in Journal of the Chemical Society [1960], S. 717-725, beschrieben.) Eine Hauptschwierigkeit bei der Synthese von Emetin, welches ein bekanntes Heilmittel von Amoebiasis ist, und seiner Analoga war die Herstellung von Zwischenprodukten mit der gewünschten stereo chemischen Konfiguration.
Die Formeln III, IV und V sollen auch die Spiegelbilder der angegebenen Struktur umfassen. Die genaueNatur der Gruppe R ist relativ uninteressant, da diese Gruppe in einer späteren Stufe bei der Synthese von Emetin und seinen Analoga entfernt wird und im Endprodukt nicht mehr aufscheint.
Erfindungsgemäss wird insbesondere ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel III, worin R eine Äthylgruppe und R und R4 Methylgruppen bedeuten, durch katalytische Hydrierung einer entsprechend substituierten Verbindung der Formel IV vorgesehen.
Die Verbindungen der Formel IV sind neue Verbindungen. Wenn R2 eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, können sie vorteilhaft durch Kondensation eines entsprechend substituierten Ketons der Formel V :
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mit einem (nied. Alkoxycarbonylmethylen)-triarylphosphoran hergestellt werden. Die niedere Alkoxygruppe kann dann zu einer Hydroxygruppe hydrolysiert werden. In den Verbindungen der Formeln (IV)
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und (V) haben die beiden asymmetrischen Zentren bei C (3) und C (llb) die gleiche relative Konfiguration wie in Emetin.
Die Verbindungen der Formel (III), die in guter Ausbeute von etwa 60% aus dem Produkt der katalytischen Hydrierung der Verbindungen (IV) isoliert werden können, behalten nicht nur die ge- wünsche Konfiguration bei C (3) und C (llb) bei, sondern besitzen die gewünschte Konfiguration bei C (2).
Es wird daher eine dem in Formel (IV) tatsächlich angegebenen optischen Enantiomer entsprechende Verbindung, die aus dem in Formel (V) tatsächlich angegebenen optischen Enantiomer entsprechenden Keton erhalten wurde, zu einer dem in Formel (III) gezeigten Enantiomer entsprechenden Verbindung katalytisch hydriert, die dann in das (-)-Emetin oder ein Analogon hievon umgewandelt werden kann, ohne dass in einer späteren Stufe die optischen Enantiomere getrennt werden müssen.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt werden soll ; die Konfiguration der Verbindungen entspricht den entsprechenden Strukturformeln.
Beispiel l : 3g racemisches 3-Äthyl-l, 2,3, 4,6, 7-hexahydro-9, 10-dimethoxy-2-methoxycarbo- nylmethylen-llb-benzo- (a)-chinolizin (IV), 3 g Platinoxyd und 60 ml Methanol werden unter Wasserstoff bei Raumtemperatur und Normaldruck geschüttelt. Nach ungefähr 70 min lässt die Absorption des Wasserstoffs (281 ml bei 200C/764 mm) nach. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird die Methanollösung eingedampft, der gummiartige Rückstand in heissem Petroläther (Kp 60-80 C) gelöst und die Lösung wieder eingedampft.
Der gummiartige Rückstand wird dann aus wenig Petroläther (Kp 60-80 C) umkristallisiert, wobei 1, 03 g farblose Nadeln des racemischen 3-Äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-9,10-di- methoxy-2-methoxycarbonylmethyl-llb-benzo- (a)-chinolizin (III), Fp = 79-81 C, erhalten werden.
Beis pie 1 2 : 15 g racemisches 3-Äthyl-1, 2,3, 4,6, 7-hexahydro-9, 10-dimethoxy-2-methoxycar- bonylmethylen-llb-benzo- (a)-chinolizin (IV) werden in 120mlMethanol, welche etwas mehr als lÄquivalent Chlorwasserstoff enthalten, gelöst. Hierauf werden 0, 75 g Platinoxyd zugesetzt und die Mischung wird unter Wasserstoff geschüttelt.Die Wasserstoffabsorption (1225 ml bei 23 C/761 mm) war nach 27min beendet. Die Lösung wird vom Katalysator abfiltriert, im Vakuum eingedampft, der gummiartige Rückstand in kaltem Wasser gelöst, mit Kaliumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der gummiartige Rückstand wird durch Lösen in heissem Petroläther (Kp 60 - 800C) und Eindampfen der Petrolätherlösung im Vakuum von Ätherspuren befreit. Schliesslich wird der Gummi aus wenig Petroläther (Kp 60-80 C) umkristallisiert, wobei 7, 71 g racemisches 3-Äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-9,10-di- methoxy-2-methoxycarbonylmethyl-llb-benzo- (a)-chinolizin (III), Fp = 79-81 C, erhalten werden.
Die Petroläthermutterlaugen werden eingeengt und der gummiartige Rückstand über Aluminiumoxyd chromatographiert. Die Kolonne wird mit Benzol und dann mit Äther entwickelt. Auf diese Weise werden weitere 0,9 g des gleichen gesättigten Esters, Fp 79-81 C, erhalten. Beispiel 3 : (-)-3-Aihyl-l, 2,3, 4,6, 7-hexahydro-9, 10-dimethoxy-2 -methoxycarbonylmethylen-
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llb-benzo- (a)-chinolizin (IV), [cdtrischen Zentren in diesem optischen Enantiomer des Esters haben die gleiche stereochemische Konfiguration wie in (-)-Emetin. Wenn nämlich der Ester reduziert, das Produkt mit Homoveratrylamin umgesetzt und das so erhaltene Homoveratrylamid mit Phosphorylchlorid in Benzol cyclisiert wird, wird ein mit dem natürlichen Alkaloid identisches (+)-O-Methylpsychotrin erhalten.
Durch Reduktion des (+)-0-Methylpsychotrins erhält man das gewünschte (-)-Emetin.
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