DE1015807B - Process for the preparation of the dihydro compounds of the higher molecular weight, natural lysergic acid offshoots - Google Patents

Description

Es wurde schon öfter versucht, höhermolekulare Amide der Lysergsäure in ihre Dihydroverbindungen überzuführen. So versuchte A. Soltys, die vier Alkaloide Ergotamin, Ergotaminin, Ergotoxin und Ergotinin mit Hilfe von Palladium unter Normaldruck zu hydrieren, gelangte aber nicht zum Erfolg (vgl. Berichte der dtsch. ehem. Ges., Bd. 65, 1932, S. 557). W. A. Jacobs und L. C. Craig fanden, daß die Alkaloide bei der Hydrierung in Eisessiglösung unter Normaldruck mit Wasserstoff und in Gegenwart eines Platinoxydkatalysators weitgehend gespalten werden (vgl. Journ. Biol. Chem., Bd. 115, 1936, S. 227).Attempts have already been made several times to convert high molecular weight amides of lysergic acid into their dihydro compounds convict. So tried A. Soltys, the four alkaloids ergotamine, ergotamine, ergotoxin and Hydrogenating ergotinine with palladium under normal pressure was unsuccessful (See reports from the German former Ges., Vol. 65, 1932, p. 557). W. A. Jacobs and L. C. Craig found that the alkaloids during hydrogenation in glacial acetic acid solution under normal pressure with hydrogen and in the presence a platinum oxide catalyst are largely cleaved (cf. Journ. Biol. Chem., Vol. 115, 1936, p. 227).

Es ist erstmalig Stoll und Hofmann gelungen, Mutterkornalkaloide in kristallisierte Dihydroderivate überzuführen (vgl. Helvetica Chimica Acta, Bd. 26, 1943, S. 2070, und schweizerische Patentschrift 220 342). Sie führten die Hydrierung unter einem Wasserstoffdruck von 10 bis 80 at in Gegenwart von Palladium, Nickel oder Kupfer-Nickel-Katalysatoren aus. In diesem Schrifttum wird hervorgehoben, daß die Hydrierung ohne Anwendung von Wasserstoffüberdruck nicht zum Erfolg führt. Die gleichen Verfasser haben auch das Verfahren von M. S. Karasch (vgl. USA.-Patentschrift 2 086 559), der Ergometrin mit Hilfe von Platinoxydkatalysatoren in Eisessiglösung in Dihydroergometrin überführte, auf die Hydrierung von höhermolekularen peptidartigen Lysergsäurederivaten zu übertragen versucht und gefunden, daß es nicht zum Ziele führt; sie erhielten danach nur amorphe Hydrierungsprodukte.For the first time, Stoll and Hofmann succeeded in converting ergot alkaloids into crystallized dihydro derivatives transferred (see Helvetica Chimica Acta, Vol. 26, 1943, p. 2070, and Swiss patent specification 220 342). They carried out the hydrogenation under a hydrogen pressure of 10 to 80 at in the presence of Palladium, nickel or copper-nickel catalysts. In this literature it is emphasized that the Hydrogenation without the use of excess hydrogen pressure does not lead to success. The same writers also have the method of M. S. Karasch (cf. USA.-Patent 2,086,559), the ergometrine with the help of platinum oxide catalysts in glacial acetic acid solution converted into dihydroergometrine, to the hydrogenation of higher molecular weight peptide-like lysergic acid derivatives tried to transfer and found that it did not lead to the goal; they only received afterwards amorphous hydrogenation products.

Auf Grund der eingehenden Untersuchungen von Stoll und Hof mann konnte daher geschlossen werden, daß es nur dann gelingt, bestimmte Dihydroverbindungen von sympathikolytisch wirkenden natürlichen Mutterkornalkaloiden zu erhalten, wenn man Lysergsäureamide mit Wasserstoff bei 10 bis 80 at in Gegenwart von Katalysatoren behandelt, die bei gewöhnlichem oder schwach erhöhtem Druck in neutralen Lösungsmitteln keine Hydrierung der Alkaloide bewirken.Based on the detailed investigations by Stoll and Hofmann, it could therefore be concluded that that only then can certain dihydro compounds of natural sympatholytic compounds succeed Obtain ergot alkaloids, if one lysergic acid amide with hydrogen at 10 to 80 at in The presence of catalysts treated at normal or slightly elevated pressure in neutral Solvents do not hydrogenate the alkaloids.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß man die natürlichen Lysergsäurederivate in ihre Dihydroderivate überführen kann, wenn man sie mit Wasserstoff unter Normaldruck oder unter geringem Überdruck in Gegenwart eines bestimmten Katalysators behandelt, welcher die Hydrierung der Alkaloide unter gewöhnlichem oder schwach erhöhtem Druck bewirkt.It has now surprisingly been found that the natural lysergic acid derivatives can be converted into their dihydro derivatives can be converted if you can with hydrogen under normal pressure or under low Treated overpressure in the presence of a certain catalyst, which the hydrogenation of the alkaloids effected under normal or slightly increased pressure.

Als solcher Katalysator dient erfindungsgemäß auf einem Träger niedergeschlagenes Platin.According to the invention, platinum deposited on a support serves as such a catalyst.

Obgleich die Hydrierung bei Normaldruck durchgeführt werden kann, kann man zur Erhöhung der Hydrierungsgeschwindigkeit den Druck auf 4 bis 5 at Verfahren zur HerstellungAlthough the hydrogenation can be carried out at normal pressure, you can increase the Hydrogenation rate the pressure to 4 to 5 at method of preparation

der Dihydroverbindungenof the dihydro compounds

der höhermolekularen natürlichenthe higher molecular natural ones

LysergsäureabkömmlingeLysergic acid derivatives

Anmelder:Applicant:

CILAG Aktiengesellschaft,
S chaff haus en (Schweiz)CILAG Aktiengesellschaft,
S chaff haus en (Switzerland)

Vertreter: Dr. A. Ullrich, Patentanwalt,
Heidelberg, Bismarckstr. 17Representative: Dr. A. Ullrich, patent attorney,
Heidelberg, Bismarckstrasse 17th

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 3. Dezember 1954Claimed priority:
Switzerland from December 3, 1954

Dr. Henry Martin und Emil Schäppi, Zürich (Schweiz),Dr. Henry Martin and Emil Schäppi, Zurich (Switzerland),

sind als Erfinder genannt worden
Ein weiterer Miterfinder hat beantragt,
nicht genannt zu werdenhave been named as inventors
Another co-inventor has requested
not to be named

erhöhen. Es hat sich dabei gezeigt, daß eine weitere Erhöhung des Druckes über diese obere Grenze hinaus keine Verbesserung der Abtrennbarkeit der kristallisierten Dihydroverbindungen bewirkt.raise. It has been shown that a further increase in pressure beyond this upper limit does not bring about any improvement in the separability of the crystallized dihydro compounds.

Um einheitliche Dihydroverbindungen und gute Ausbeuten zu erlangen, ist es notwendig, Platin auf bestimmte Träger, z. B. auf Kohle, Aluminiumoxyd, Barium- oder Strontiumsulfat, Barium- oder Calciumcarbonat oder Kieselsäuregel, niederzuschlagen. Die Hydrierung verläuft schon bei Zimmertemperatur genügend schnell, doch empfiehlt es sich, zur Erhöhung der Ausbeute die Hydrierung bei erhöhter Temperatur zu beenden.In order to obtain uniform dihydro compounds and good yields, it is necessary to use platinum certain carriers, e.g. B. on carbon, aluminum oxide, barium or strontium sulfate, barium or calcium carbonate or silica gel, knock down. The hydrogenation proceeds sufficiently even at room temperature fast, but it is recommended to increase the yield the hydrogenation at elevated temperature to end.

Im übrigen hat es sich gezeigt, daß es nicht, wie früher angenommen wurde, notwendig ist, die Hydrierung in inerten Lösungsmitteln durchzuführen, sondem daß man auch in hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmitteln arbeiten kann, ohne daß man eine wesentliche Umlagerung befürchten müßte. Die nach den neuen erfindungsgemäßen Bedingungen durchgeführte Hydrierung verläuft derart milde, daß eine Umlage-In addition, it has been shown that it is not necessary, as was previously assumed, the hydrogenation to be carried out in inert solvents, but also in solvents containing hydroxyl groups can work without having to fear a substantial rearrangement. The after the new conditions according to the invention carried out hydrogenation is so mild that a redistribution

709 697/395709 697/395

rung der Lysergsäurederivate praktisch ausgeschlossen ist.tion of the lysergic acid derivatives is practically excluded is.

Als sympathikolytisch wirksame Lysergsäureamide, die sich zur Hydrierung eignen, seien genannt: die natürlichen peptidartigen Lysergsäureabkömmlinge oder deren Salze in Form ihrer optisch aktiven Derivate oder Racemate oder Mischungen der verschiedenen Amide, wie Ergotamin, Ergotoxin, Ergocristin, Ergosin, Ergotaminin, Ergotinin, Sensibamin.As sympatholytically active lysergic acid amides which are suitable for hydrogenation, there may be mentioned: the natural peptide-like lysergic acid derivatives or their salts in the form of their optically active derivatives or racemates or mixtures of the various amides, such as ergotamine, ergotoxin, ergocristin, Ergosin, Ergotaminin, Ergotinin, Sensibamin.

An Stelle der freien Lysergsäureamide kann man auch deren Salze oder deren Anlagerungsverbindungen mit Kohlenwasserstoffen oder Ketonen zur Hydrierung verwenden, z. B. die Tartrate, Succinate, Alkylsulfate oder Aethionate; man kann auch die freien Basen erst nach der Hydrierung in ihre Salze überführen. Instead of the free lysergic acid amides, their salts or their addition compounds can also be used use with hydrocarbons or ketones for hydrogenation, e.g. B. the tartrates, succinates, alkyl sulfates or ethionates; it is also possible to convert the free bases into their salts only after the hydrogenation.

Beispiel 1example 1

2 g getrocknetes Ergotamin werden in 75 ecm absolutem Dioxan in Gegenwart von 5 g platinierter Kohle mit einem Platingehalt von 5% unter Normaldruck mit Wasserstoff geschüttelt. Man hydriert zuerst 1 Stunde bei etwa 20°, steigert dann die Temperatur auf 60 bis 70° und beläßt die Mischung 4 Stunden bei dieser Temperatur. Anschließend wird der Katalysator abgesaugt, mit Dioxan nachgewaschen, das Filtrat schonend auf 40 bis 50 ecm eingeengt und mit 100 bis 150 ecm Petroläther versetzt, wobei das Dihydroergotamin in Drusen auskristallisiert. Man erhält 2 g Rohprodukt. Dieses wird in 20 Teilen Chloroform, das 10% Methanol enthält, gelöst und die Lösung nitriert. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand aus 10 Teilen Aceton, das 10% Wasser enthält, umkristallisiert. Man erhält 1,8 g kristallisiertes Dihydroergotamin mit Kristall-Aceton vom2 g of dried ergotamine are dissolved in 75 ecm of absolute dioxane in the presence of 5 g of platinum-coated charcoal with a platinum content of 5% shaken with hydrogen under normal pressure. You hydrogenate first 1 hour at about 20 °, then increases the temperature to 60 to 70 ° and leaves the mixture for 4 hours at this temperature. The catalyst is then filtered off with suction, washed with dioxane, the The filtrate is gently concentrated to 40 to 50 ecm and mixed with 100 to 150 ecm of petroleum ether, the dihydroergotamine crystallized in drusen. 2 g of crude product are obtained. This is in 20 parts of chloroform, which contains 10% methanol, dissolved and nitrated the solution. The solvent is evaporated and the residue was recrystallized from 10 parts of acetone containing 10% water. 1.8 g of crystallized material are obtained Dihydroergotamine with crystal acetone from

F. = 237° unter Zersetzung; [af_D° =-60° (c=l in Pyridin).M.p. = 237 ° with decomposition; [af _D ° = -60 ° (c = 1 in pyridine).

. Beispiel 2. Example 2

2 g trockenes Ergotamin werden in 120 ecm Eisessig in Gegenwart von 5 g platinierter Kohle mit einem Platingehalt von 5% unter Normaldruck mit Wasserstoff geschüttelt. Man hydriert zuerst 1 Stunde bei 20° und dann noch 2 Stunden bei 40°. Nun wird der Katalysator abfiltriert, mit wenig Eisessig nachgewaschen und das Filtrat unter Eiskühlung und Rühren mit Natronlauge und Chloroform versetzt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Vertreiben des Chloroforms wird der Rückstand in 8 ecm gereinigtem Aceton gelöst, die Lösung filtriert und mit 8 ecm destilliertem Wasser versetzt. Die Lösung wird im Eisschrank stehengelassen. Nach 24 Stunden werden die Kristalle abgesaugt und im Exsikkator getrocknet. Man erhält 1,8 bis 1,9 g Dihydroergotamin mit Kristall-Aceton mit der Drehung [a]|° = —62,6° (c = 0,5 in Pyridin).2 g of dry ergotamine are added to 120 ecm of glacial acetic acid in the presence of 5 g of platinum-coated charcoal a platinum content of 5% shaken with hydrogen under normal pressure. It is first hydrogenated for 1 hour at 20 ° and then another 2 hours at 40 °. The catalyst is then filtered off and washed with a little glacial acetic acid and sodium hydroxide solution and chloroform are added to the filtrate while cooling with ice and stirring. The chloroform layer is separated and dried over sodium sulfate. After the Chloroform, the residue is dissolved in 8 ecm of purified acetone, the solution is filtered and with 8 ecm added distilled water. The solution is left to stand in the refrigerator. After 24 hours will be the crystals sucked off and dried in the desiccator. 1.8 to 1.9 g of dihydroergotamine with crystal acetone are obtained with the rotation [a] | ° = -62.6 ° (c = 0.5 in pyridine).

Claims (1)

PATENTANSPRUCH:PATENT CLAIM: Verfahren zur Herstellung der Dihydroverbindungen der höhermolekularen natürlichen Lysergsäureabkömmlinge durch katalytische Hydrierung mit Wasserstoff, dadurch gekennzeichnet, daß man die Lysergsäureamide in Gegenwart eines Katalysators aus Platin, das auf einem Träger niedergeschlagen ist, bei gewöhnlichem oder nur schwach erhöhtem Druck anfangs bei Raumtemperatur, später zweckmäßig bei erhöhter Temperatur hydriert. Process for the production of the dihydro compounds of the higher molecular weight natural lysergic acid derivatives by catalytic hydrogenation with hydrogen, characterized in that one the lysergic acid amides in the presence of a platinum catalyst deposited on a support is, at normal or only slightly increased pressure initially at room temperature, later hydrogenated expediently at elevated temperature. © 709 697/395 9.57© 709 697/395 9.57