Verfahren zur Herstellung von 9,10-Dihydroverbindungen von Lysergsäurederivaten Es wurden schon öfter Versuche unter nommen, höhermolekulare Amide der Ly- Bergsäure in ihre Dihydroverbindungen über zuführen. So versuchte A. Soltys die vier Alkaloide Ergotamin, Ergotaminin, Ergo toxin und Ergotinin mit Hilfe von Palla dium unter Normaldruck zu hydrieren, ge langte aber nicht zum Erfolg (vgl.
Berichte der dtsch. chem. Ges., Bd. 65, 1932, S. 557). W. A. Jacobs und L. C. Craig fanden, dass die Alkaloide bei derHydrierung in Eisessiglösung unter Normaldruck mit Wasserstoff und in Gegenwart eines Platinoxydkatalysators weitgehend gespalten werden (vgl. Journ. Biol. Chem. Bd. 115, 1936, S. 227).
Nach dem gleichen Verfahren haben die oben genannten Autoren auch Ergometrin hydriert, wobei ihnen die Isolierung von kristallisiertem Dihydroergometrin gelang [vgl. J. Biol. Chem. Bd. 113, S. 767 (1936)].
Ergometrin nimmt nun aber unter den 1VZut- terkornalkaloiden chemisch eine Sonderstel lung ein, indem es ein viel kleineres Mole- kulärgewicht als die übrigen Alkaloide be sitzt und keinen kompliziert gebauten peptid- artigen Rest. mit der Carboxylgruppe ver knüpft enthält.
Es ist erstmalig Stoll und Hoffmann ge lungen, höhermolekulare Mutterkornalka- loide in kristallisierte Dihydroderivate über zuführen (vgl. Helvetica Chimica Acta, Bd. 26, 1943, S. 2070, und schweizerische Patent schrift Nr. 220 342). Sie führten die Hydrie rung unter einem Wasserstoffdruck von 10 bis 80 at in Gegenwart von Palladium, Nickel oder Kupfer-Nickel-Katalysatoren aus.
In diesem Schrifttum wird hervorgehoben, dass die Hydrierung ohne Anwendung von Wasser stoffüberdruck nicht zum Erfolg führt. Die gleichen Verfasser haben auch das Verfahren von M. S. Karasch (vgl. USA-Patentschrift Nr. 2 086 559), der Ergometrin mit Hilfe von Plathioxydkatalysatoren in Eisessiglösung in.
Dihydroergometrin überführte, auf die Ily- dxierung von höhermolekularen peptidartigen Lysergsäurederivaten zu übertragen versucht und gefunden, dass es nicht zum Ziele führt; sie erhielten danach nur amorphe Hydrierungs- produkte.
Auf Grund der eingehenden Untersuchun gen von Stoll und Hoffmann konnte daher geschlossen werden, dass es nur dann gelingt, kristallisierte Dihydroverbindungen von höhermolekularen Mutterkornalkaloiden zu erhalten, wenn man mit Wasserstoff bei 10 bis 80 at in Gegenwart von solchen Kataly satoren hydriert, die bei gewöhnlichem oder schwach erhöhtem Druck in neutralen Lö sungsmitteln keine Hydrierung der Alkaloide bewirken.
Es wurde nun die überraschende Beob achtung gemacht, dass man 9,10-ungesättigte Lysergsäurederivate, die 30 oder mehr Koh- lenstoffatome enthalten, auch mit Hilfe von Katalysatoren, die bereits unter gewöhn lichem Druck hydrierend wirken, mit guter Ausbeute in ihre 9,10-Dihydroverbindungen überführen kann.
Gegenstand der Erfindung ist demgemäss ein Verfahren zur Herstellung von 9,10-Di- hydroverbindungen von Lysergsäurederiva- ten, die mindestens 30 Kohlenstoffatome ent halten, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein mindestens 30 C-Atome ent haltendes 9,10-ungesättigtes Lysergsäure- derivat bei Normaldruck katalytisch hy driert.
Als Katalysatoren sind hauptsächlich Platin, Rhodium und Palladium erwähnens wert.
Um einheitliche Produkte und gute Aus beuten zu erlangen, ist es vorteilhaft, die Katalysatoren auf bestimmte Träger nieder zuschlagen, z. B. auf Kohle, Aluminiumoxyd, Bariumsulfat, Strontiumsulfat, Silicagel usf.
Im übrigen hat es sich auch gezeigt, dass es gar nicht notwendig ist, die Reduktion in neutralen Lösungsmitteln durchzuführen, sondern dass man auch in hydroxylgruppen- haltigen Lösungsmitteln arbeiten kann, ohne dass man eine Umlagerung in wesentlichem Masse befürchten müsste. Die erfindungs gemässe Hydrierung lässt sich derart milde durchführen, dass eine Einwirkung auf die Lysergsäurederivate im umlagernden Sinne praktisch ausgeschlossen ist.
Beispiel <I>1</I> 2 g getrocknetes Ergotamin werden in 75 cm3 absolutem Dioxan in Gegenwart von 5 g platinierter Kohle mit einem Platingehalt von<B>501,</B> unter Normaldruck mit Wasserstoff geschüttelt. Man hydriert zuerst 1 Stunde bei etwa 20 , steigert dann die Temperatur auf 60 bis 70 und belässt die Mischung 4 Stunden bei dieser Temperatur.
Der Wasserstoffdruck wird hierbei nicht erhöht. Anschliessend wird der Katalysator abgesaugt, mit Dioxan nach gewaschen, das Filtrat schonend auf 40 bis 50 cm3 eingeengt und mit 100 bis 150 cm3 Petroläther versetzt, wobei das Dihydro- ergotamin in Drusen auskristallisiert. Man erhält 2 g Rohprodukt.
Dieses wird in 20 Teilen Chloroform, das 101/1, Methanol ent hält, gelöst und die Lösung filtriert. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rück stand aus 10 Teilen Aceton, das 100/, Wasser enthält, umkristallisiert.
Man erhält 1,8 g kristallisiertes Dihydroergotamin mit Kri- stall-Aceton vom F. = 237<B> < </B>unter Zersetzung; [ al <B>"</B> D = <B>-</B> 60' (c = <B>1</B> in Pyridin)
. <I>Beispiel 2</I> 2 g trockenes Ergotamin werden in 120 cm3 Eisessig in Gegenwart von 5 g plati- nierter Kohle mit einem Platingehalt von 5<B><I>0/0</I></B> unter Normaldruck mit Wasserstoff geschüt telt. Man hydriert zuerst 1 Stunde bei 20 und dann noch 2 Stunden bei 40 . Nun wird der Katalysator abfiltriert, mit wenig Eis essig nachgewaschen und das Filtrat unter Eiskühlung und Rühren mit Natronlauge und Chloroform versetzt. Die Chloroform schicht wird abgetrennt und über Natrium sulfat getrocknet.
Nach dem Vertreiben des Chloroforms wird der Rückstand in 8 cm3 gereinigtem Aceton gelöst, die Lösung fil triert und mit 8 cm3 destilliertem Wasser ver setzt. Die Lösung wird im Eisschrank stehen gelassen. Nach 24 Stunden werden die Kri stalle abgesaugt und im Exsikkator getrock net.
Man erhält 1,8 bis 1,9 g Dihydroergot- amin mit Kristall-Aceton mit der Drehung [a] = D -62,6 (c=0,5 in Pyridin). Beispiel <I>3</I> 50 g Ergotamintartrat werden mit 5 g feinverteilter Rhodium-Platin-Legierung, die annähernd gleiche Mengen der beiden Edel metalle enthält, 5 Stunden in 1 Liter Dioxan- Methanol (1:1) unter Normalch-uck bei Zim mertemperatur geschüttelt, nachdem zu nächst die Luft aus dem Gefäss durch Kohlen dioxyd vollständig verdrängt worden war.
Zur Beendigung der Hydrierung lässt man sodann. die Temperatur im Laufe von wei teren 5 Stunden auf etwa 70 ansteigen. Die erkaltete Lösung wird nach dem Abfiltrieren des Katalysators eingedampft. Der Rück stand kristallisiert auf Zusatz von 200 cm@ Methanol, das 2 g Weinsäure enthält, sofort. Ausbeute 48,2 g. Schmelzpunkt 210 (Zer setzung).
Das Dihydroergotamintartrat stimmt in allen seinen Eigenschaften, wie Fehlen der Fluoreszenz, charakteristischer van Urkscher Reaktion, Schmelz- und Misch schmelzpunkt, papierchromatographischem Retentionswert , erhöhter pharmakologi scher Wirksamkeit auf die isolierte Samen blase des Meerschweinchens mit einem aus reinstem Dihydroergotamin hergestellten Tartrat überein.
<I>Beispiel 4</I> 10 g Ergotamintartrat werden mit 2,5 g Palladiumoxydhydrat/Bariumsulfat 2 Stun den lang in 200 cm@ Dioxan/Methanol (1 :1) 6 Stunden in Wasserstoffathmosphäre unter Normaldruck bei Zimmertemperatur ge schüttelt, nachdem zunächst die Luft aus der Apparatur durch Kohlendioxyd voll ständig verdrängt worden war. Nach Ab filtrieren vom Katalysator wird die Lösung im Vakuum verdampft. Der Rückstand kristallisiert auf Zusatz von 50 cm3 Methanol, das 0,5 g Weinsäure enthält, sofort. Man er hält so 9,8 g Dihydroergotamintartrat, das bei 210 C unter Zersetzung schmilzt.
In gleicher Weise, wie üz den Beispielen 1 bis 4 beschrieben, lassen sich auch weitere Lysergsäurederivate mit mindestens 30 C- Atomen, wie z. B. Ergotoxin, Ergocristin, Ergosin usf., hydrieren. .