DE10154016A1 - Magnetflüssigkeit und Verfahren zur ihrer Herstellung - Google Patents

Magnetflüssigkeit und Verfahren zur ihrer Herstellung

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Abstract

Die Erfindung betrifft eine Magnetflüssigkeit auf Basis von Wasser und/oder von mit Wasser mischbaren Dispersionsmitteln und darin dispergierten und stabilisierten magnetischen Nanoteilchen und Verfahren zu ihrer Herstellung. DOLLAR A Aufgabe der Erfindung ist es, eine Magnetflüssigkeit anzubieten, die bei großer Biokompatibilität eine hohe Sättigungspolarisation aufweist und deren Magnetteilchen als Transportvehikel für weitere pharmakologisch und biologisch aktive Substanzen geeignet ist sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung. DOLLAR A Die Lösung der Aufgabe erfolgt erfindungsgemäß dadurch, dass die magnetischen Nanoteilchen aus magnetischen Kernteilchen und einer Hülle der allgemeinen Formel DOLLAR A M[A¶p¶-C-B¶q¶] DOLLAR A bestehen, wobei DOLLAR A M magentische Kernteilchen, DOLLAR A A reaktive Gruppen, DOLLAR A B bioaktive Gruppen und DOLLAR A C Cyclodextrine, DOLLAR A bestehend aus DOLLAR A 1,4-verknüpften Glukoseeinheiten (C¶6¶H¶7¶O¶5¶)¶m¶[(3H)¶m¶-(p+q)], DOLLAR A wobei DOLLAR A m = 6 bis 12, DOLLAR A p die Anzahl der A-Gruppen 1 bis 3m und DOLLAR A q die Anzahl der B-Gruppen 3m-p, DOLLAR A sind.

Description

  • Die Erfindung betrifft eine Magnetflüssigkeit und Verfahren zu ihrer Herstellung gemäß den Oberbegriffen der Ansprüche 1 und 14.
  • Magnetische Flüssigkeiten sind stabile Dispersionen mit superparamagnetischen Eigenschaften.
  • Sie bestehen generell aus drei Bestandteilen:
    • a) Einem flüssigen Dispersionsmittel, in dem die magnetischen Kernteilchen stabilisiert und homogen in der Dispersionsflüssigkeit verteilt sind,
    • b) Kernteilchen aus fern- oder ferromagnetischen Material im Größenbereich von 3-100 nm. Die Kernteilchen setzen sich aus ferro- oder ferrimagnetischen Substanzen zusammen, wie Magnetit, Maghemit und deren Mischungen, und Ferriten der Formel Me(II)O × Fe(III)2O3, wobei Me(II) ein Metallion, wie Co, Mn ist.
    • c) Hüllen aus unmagnetischen Molekülen bzw. Polymeren, die an der Teilchenoberfläche der Kernteilchen chemisch fixiert sind, wobei die Adsorbentien
      • - aus Fettsäuren und deren Derivaten,
      • - aus komplexbildenden Fruchtsäuren oder
      • - aus biologisch abbaubaren, wasserlöslichen oder Oligo-Polymermolekülen bzw. deren Derivaten bestehen.
  • Die komplexbildenden und Oligo- und Polymermoleküle verringern nicht die Oberflächenspannung der Dispersionen, eine Vorraussetzung für die Bioverträglichkeit.
  • Bekannt sind auch wässrige Magnetflüssigkeiten, deren Teilchen aus einer Doppelschicht von Fettsäuren und Kombinationen von Fettsäuren mit z. B. nichtionogenen Tensiden, wie ethoxylierten Fettalkoholen bestehen, die aber nicht biologisch verträglich sind.
  • An besonderer Bedeutung haben in den letzten Jahren sogenannte biokompatible Magnetflüssigkeiten gewonnen. Hierzu zählen wässrige magnetische Dispersionen mit Nanoteilchen, die mit Polysacchariden umhüllt sind (US 4 452 773, WO 91/02811, DE-OS 34 43 252).
  • Darüberhinaus sind magnetische Nanoteilchen bekannt, die mit Abkömmlingen der Polysaccharide stabilisiert sind, wie mit Polyaldehyddextran (US 6 231 982), Aminodextran (WO 99/19731), Carboxydextran (EU 0284549).
  • In den Schriften werden neben Polysacchariden auch die Stoffklasse der Dextrine genannt, dabei handelt es sich eindeutig um Dextrine mit fadenförmigen Molekülen mit mittleren Molekulargewichten von 200 bis 30 000, die je nach Lösungsmittel mehr der weniger geknäuelt sind. Sie sind auch unter den Namen "lineare" Dextrine bekannt.
  • Ausführlich beschrieben sind α-, β-, und γ-Cyclodextrine, auch als Bildner von Einschlussverbindungen für kleine Moleküle (W. Saenger, Angew. Chem. 92, 343-361 (1980)). Alle sind toxikologisch unbedenklich.
  • Die Cyclodextrine sind ringförmige Oligosaccharide aus (1-4)-Glucoseeinheiten, die z. B. sechs, sieben bzw. acht- Glucoseeinheiten (bis 12 möglich) enthalten. Sie haben sehr einheitliche Molekulargewichte von 972, 1135 und 1297. α- und γ-Cyclodextrine sind sehr gut wasserlöslich.
  • Eine Besonderheit ist, dass diese Verbindungen kanal- bzw. käfigartige supramolekulare Strukturen, d. h. 0.5-0.8 nm enge Hohlräume ausbilden, in die Flüssigkeiten und Festkörper eingeschlossen werden können (Nano-Verkapselungen).
  • Bekannt sind weiterhin Dispersionen von magnetischen Nanoteilchen, die mit zwei Polymer-Hüllschichten umgeben sind (DE 44 28 851 C2), die aus einer inneren Hülle aus einem Synthesepolymer und einer äußeren Hülle aus einem Targetpolymer bestehen. Die Schichten können auch gleichartig zusammengesetzt sein.
  • Hier werden lineare Oligo- und Polysaccharide genannt, insbesondere Dextran und auch Carboxymethyl-Dextrane.
  • In der DE 196 24 426 A1 sind auch magnetische Nanoteilchen beschrieben, die in einer Dispersionsflüssigkeit mit vernetzten Polysacchariden und deren Derivate mit Molekulargewichten von 5.000-250.000 stabilisiert sind.
  • Nach der WO 01/22088 werden die Dextranhüllen mittels Jodat so modifiziert, dass Peptide (1-30 Aminosäuren) angebunden werden, die z. B. eine definierte Affinität zum HIV- Virus haben.
  • In EP 0928809 A1, EP 0525199 A1 wird die Herstellung von Carboxymethyl-dextran, Carboxymethylamminodextran und Etherderivaten beschrieben, wobei als Carboxylierungsmittel Monochloressigsäure verwendet wird. Magnetitvolumenprozente von 0 bis 20 werden beansprucht, was einer Sättigungspolarisation bis zu 40 mT entspricht.
  • Kernteilchendurchmesser von 5-50 nm, vorzugsweise von 6-15 nm, werden genannt.
  • Die nach dem Stand der Technik hergestellten bioverträglichen Magnetflüssigkeiten haben die folgenden Nachteile: Polysaccharide und deren Derivate sind Fadenmoleküle. Sie liegen in einem breiten Molekulargewichtsbereich vor, überwiegend mit Molekulargewichten über 20.000, die dann nur noch begrenzt wasserlöslich sind. Ihre Löslichkeit wird weiterhin stark in Gegenwart von Elektrolyten vermindert. Zur Stabilisierung von magnetischen Nanoteilchen in wässrigen Magnetflüssigkeiten sind sie überwiegend nur in adsorbierter Form im sauren pH-Bereich geeignet. Im physiologisch interessanten pH-Bereichen zwischen 6,8-7,5 treten bereits nachteiligerweise Koagulationserscheinungen auf. Alle genannten Faktoren haben einen negativen Einfluss auf die kolloidale Stabilität der magnetischen Nanoteilchen und damit auch auf den Gehalt an magnetischer Komponente bzw. der Sättigungspolarisation, welche kaum 5 mT übersteigt. Technische Anwendungen sind somit so gut wie ausgeschlossen.
  • Aufgabe der Erfindung ist es, eine Magnetflüssigkeit anzubieten, die bei großer Biokompatibilität eine hohe Sättigungspolarisation aufweist und deren Magnetteilchen als Transportvehikel für weitere pharmakologisch und biologisch aktive Substanzen geeignet ist sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
  • Die Lösung der Aufgabe erfolgt erfindungsgemäß mit den kennzeichnenden Teilen der Ansprüche 1 und 14.
  • Vorteilhafte Weiterbildungen sind in den Unteransprüchen angegeben.
  • Erfindungsgemäss besteht die neue Magnetflüssigkeit aus Wasser oder mit Wasser mischbaren Dispersionsmitteln, in denen die magnetischen Kernteilchen fein und stabil verteilt sind, wobei als Hüllkomponente Cyclodextrine und deren Derivate gemäß der allgemeinen Formel M[Ap-C-Bq] zum Einsatz kommen. Hierbei sind
    M magnetische Kernteilchen,
    A reaktive Gruppen,
    B bioaktive Gruppen und
    C Cyclodextrine,
    bestehend aus
    1,4-verknüpften Glukoseeinheiten (C6H7O5)m[(3H)m-(p + q)],
    wobei
    m = 6 bis 12,
    p die Anzahl der A-Gruppen 1 bis 3m und
    q die Anzahl der B-Gruppen 3m-p.
  • Über reaktive Gruppierung ist die Gruppe Ap-C-Bq an der Kernteilchenoberfläche fixiert.
  • Als besonders vorteilhaft hinsichtlich des Erreichens einer hohen Stabilität der Magnetflüssigkeit und einer hohen Sättigungsmagnetisierung haben sich Cyclodextrine gezeigt, deren reaktive Gruppen A -H oder -(CH2)n-R und deren Salze sind, wobei n die Werte von 0 bis 20 annehmen kann und R -H, -(OH), -CHOH-CH3, -(COOH), -(NH2), -(SH), -(C3N3ClONa), -(OC2H4NH2), -(NCH3(CHO)), -(ONO2), -(OSO3H), -(OPO3H2), -(OCOC6H5), -(OCOR'), -(OCO(CH2)n-COOH), -(OCH3), -(OCH2CO2Na), -(O(CH2)nR'), -(OCH2CHOHCH2OH), -(O(CH2CH2O)nR'), -(O(CH2)nSO3H) sind, wobei R' -H, -(OH), -COOH), -(NH2), -(SH), -(ONO2), -(OSO3H), -(OPO3H2) sind.
  • a-, β- und γ-Cyclodextrine mit einer Ringanzahl von m = 6, 7 oder 8 Glukoseeinheiten eignen sich vorteilhafterweise für weitere Substitutionen mit reaktiven Gruppen A und bioaktiven Gruppen B. Der Substitutionsgrad pro Glukosemolekül liegt hierbei zwischen 0 und 3. Als bioaktive Gruppen B werden insbesondere Gruppen wie Streptavidin, Insulin, Heparin, Nucleinsäuren, Antikörper und Enzyme am Cyclodextrinring substituiert.
  • Für bestimmte ausgewählte Anwendungsgebiete ist erfindungsgemäß vorgesehen, dass die Cyclodextrine nur reaktive Gruppen A aufweisen, das heißt, die bioaktiven Gruppen B sind durch A ersetzt. Diese erfindungsgemäße Weiterbildung erlaubt es insbesondere weitere chemische Reaktionen durchzuführen.
  • In einer weiteren erfindungsgemäßen Ausbildung ist es umgekehrt möglich, anstelle der reaktiven Gruppen A nur bioaktive Gruppen B an den Cyclodextrinen zu substituieren bzw. reaktive Gruppen A, die in die Lösung ragen und nicht an die Kernteilchen M fixiert sind, durch weitere Ankopplung von chemischen oder biochemischen Verbindungen zu B zu modifizieren.
  • Ein ganz wesentlicher Vorteil der erfindungsgemäßen Magnetflüssigkeit ist dadurch zu erreichen, dass um die Hülle eine Sekundärstruktur aufbaubar ist, die aus mehreren geordnet zusammengelagerten Cyclodextrinmolekülen der allgemeinen Formel [Ap-C-Bq]k besteht, wobei k Werte zwischen 1 und 200 annehmen kann. Aufgrund dieser sich an einem Kernteilchen ausbildenden Sekundärstruktur ist es möglich, Hohlräume unterschiedlicher Größe zu schaffen, in die dann unterschiedliche Substanzen eingebracht und auch wieder desorbiert werden können.
  • Die magnetischen Kernteilchen M sind bekanntermaßen dadurch gekennzeichnet, dass sie aus Magnetit, Maghemit und Ferriten der Formel
    Me(II) OFe(III)2O3 bestehen, wobei
    Me(II) ein Metallion, wie Co oder Mn, ist.
  • Mit den erfindungsgemäß zusammengesetzten Magnetflüssigkeiten sind Sättigungspolarisationen zwischen 0,05 und 80 mT einzustellen bzw. erreichen. Als Dispersionsmittel für die magnetischen Nanoteilchen sind Wasser, einschließlich physiologische wässrige Lösungen, Dimethylformamid, Glycerin, Ethylenglycol und Polyethylenglycol geeignet.
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen Magnetflüssigkeiten erfolgt durch die folgenden Verfahrensschritte
    • - Coprezipitation von Eisen-(III) und Metall(II)- Salzen auf an sich bekannte Weise,
    • - Waschen mit dem Dispersionsmittel und Einstellen des pH-wertes zwischen 0 und 6,5 auf an sich bekannte Weise,
    • - Zugabe einer Verbindung der allgemeinen Formel Ap-C- Bq bei Temperaturen zwischen 20 und 90°C,
      wobei
      A reaktive Gruppen,
      B bioaktive Gruppen und
      C Cyclodextrine sind,
    • - Reaktionsprodukt mit Wasser waschen und Einstellen des pH-Wertes zwischen 4 und 9 auf an sich bekannte Weise,
    • - auf an sich bekannte Weise bei Temperaturen zwischen 20 und 90°C stark rühren oder einer Ultraschallbehandlung aussetzen, bis eine stabile Magnetflüssigkeit entsteht.
  • Zweckmäßig ist es, nach dem ersten Waschvorgang einen pH- Wert zwischen 1 und 3 einzustellen. Je nach Anwendungszweck ist es auch möglich, unterschiedlich substituierte Cyclodextrane bei Temperaturen zwischen 20 und 90°C zuzusetzen. Das Zusetzen unterschiedlich substituierte Cyclodextrane kann auch in einem Zwei-Stufen-Verfahren erfolgen.
  • Ein wesentlicher Vorteil ist es, dass nach dem Rühren oder der Ultraschallbehandlung der Magnetflüssigkeit diese mit Substraten X behandelt werden können, so dass diese Substrate X in gebildete Hohlräume in der Hülle der magnetischen Nanoteilchen, beispielsweise in der ausbildbaren Sekundärstruktur, einzubringen. Unter Substraten X werden insbesondere Verbindungen mit pharmakologischer und/oder biologischer Wirksamkeit verstanden. Das sind Substanzen wie Antibiotika (Penizillin), Hormone (Prostaglandine) oder Antitumorenzyme- bzw. Antitumorproteine.
  • Es wurde gefunden, dass wässrige Dispersionen aus magnetischen Nanoteilchen, die mit Cyclodextrinen und deren Derivaten stabilisiert sind, eine hohe kolloidale Stabilität der Teilchen und einen erreichbaren Volumenanteil an magnetischer Komponente bis 25% bzw. Sättigungspolarisationen von bis zu 60 mT aufweisen. Weiterhin findet man eine verbesserte Bioverträglichkeit. Diese neuen Eigenschaften gründen sich einmal auf die eng begrenzten und geringen Molekulargewichte von 972 bis ca. 2.000 und den sich daraus ergebenen geringen Hüllschichtdicken und der besseren Wasserlöslichkeit sowie auf ihre Stabilität in physiologisch wichtigen pH-Bereichen. Zusätzliche Vorteile mit neuen Anwendungen ergeben sich aus den in den Teilchen vorhandenen Hohlräume, die zur Aufnahme und Transport von Fremdstoffen nutzbar sind. Sie können gezielt am Zielort desorbiert werden, eine Eigenschaft die bei der Verwendung als "magnetic carrier" von grossem Vorteil ist.
  • Die erfindungsgemäße Magnetflüssigkeit, deren Dispersionsmedium entweder aus Wasser oder mit Wasser mischbaren Flüssigkeiten besteht, wobei die Hüllen der magnetischen Kernteilchen bioverträgliche und/oder chemo- oder/und bioaktive Eigenschaften besitzen, sind vielseitig anwendbar. Die Bioverträglichkeit wurde in Mischungen mit biologischen Zellen mit dem Ergebnis getestet, dass keine bzw. keine wesentliche Beeinträchtigung des Zellwachstums zu beobachten war.
  • Die erfindungsgemäßen Magnetflüssigkeiten können sowohl technisch als auch für biologische/medizinische Zwecke eingesetzt werden.
  • Bei den technischen Anwendungen werden vorrangig die superparamagnetischen Volumeneigenschaften genutzt, also die Fähigkeit, die Dispersion insgesamt im äusseren Magnetfeld zu bewegen oder auch zu fixieren, wie für Abdichtungszwecke in Magnetflüssigkeitsdichtungen, zur Verbesserung der Leistung von Lautsprechern oder zur Trennung von Buntmetallen oder zur Anreicherung von Erzbestandteilen für die Schwimm- Sink-Sortierung. Der Einsatz ist besonders angebracht, wenn die Bioverträglichkeit der Teilchen genutzt werden kann, z. B. in Abdichtungen für Drehdurchführungen in der Lebensmittelindustrie, für die Schwimm-Sink-Sortierung von biologischen Objekten, einschliesslich Zellen unterschiedlicher Dichte, der Biotechnologie oder in der Medizin.
  • Magnetflüssigkeiten mit hohen Werten der Sättigungspolarisation bei geringen Viskositäten werden bevorzugt eingesetzt. Weiterhin ist es von Vorteil, wenn die Dispersionsflüssigkeit aus einem schwer verdampfbaren Lösungsmittel besteht, z. B. aus Polyglykolen oder Glycerin. Dabei werden Sättigungspolarisationen von über 50 mT erreicht.
  • Die klinischen Anwendungen beziehen sich auf ihren schon bekannten Einsatz als Kontrastmittel für Lebermetastasen mittels ferromagnetischer Resonanzmethoden oder zur in vitro/in vivo Ankopplung von bioaktiven Molekülen, wie Nucleinsäuren.
  • Bekannt ist auch die Magnetflüssigkeitshyperthermie, bei der spezifisch mit Magnetteilchen dekorierte Krebszellen durch Überhitzung zerstört werden.
  • Die neuen Magnetflüssigkeiten können für diese Anwendungen optimiert werden, einmal durch Optimierung der Kernteilchengrösse und zum anderen auf den hydrodynamischen Teilchenradius, was die Herstellung von Teilchen mit engen Teilchengrösseabmessungen erlaubt.
  • Diese Optimierungen sind auch von Bedeutung bei der Optimierung von Immunoassays mittels Magnetrelaxometrie.
  • Besonders hervorzuheben, dass sich potentiell neue Anwendungsgebiete dadurch ergeben, dass die adsorbierten Dextrine insbesondere durch die Ausbildung einer Sekundärstruktur Hohlräume besitzen, in denen wählbare flüssige und auch feste Fremdstoffe wie Wirkstoffe, einschliesslich Pharmaka, deponiert werden können. Damit sind magnetische leitfähige transportierbare Komplexe herstellbar, die zu vielfältigen spezifischen Wechselwirkungen z. B. auch mit Zellen befähigt sind, einschliesslich der Phagozytose. Am Wirkungsort, z. B. in oder an einer Zelle sind die eingebrachten Substanzen desorbierbar.
  • Die Erfindung wird anhand von Zeichnungen und Ausführungsbeispielen näher erläutert.
  • Es zeigen
  • Fig. 1 eine schematische Darstellung einer möglichen Struktur eines magnetischen Nanoteilchens,
  • Fig. 2 eine schematische Darstellung eines substituierten Cyclodextrinmoleküls mit 6 Glukoseeinheiten und einem Substitutionsgrad von DS = 1,
  • Fig. 3 eine schematische Darstellung der Bildung einer möglichen Sekundärstruktur in der Hülle,
  • Fig. 4 eine schematische Darstellung einer möglichen Sekundärstruktur,
  • Fig. 5 eine schematische Darstellung einer weiteren möglichen Sekundärstruktur der Hülle und
  • Fig. 6 eine schematische Darstellung eines Cyclodextrinmoleküls mit den Gruppen A und B und einer Substanz X.
  • In der Darstellung gemäß Fig. 1 wird schematisch die Struktur eines magnetischen Nanoteilchens gezeigt. Um ein magnetisches Kernteilchen M sind substuierte Cyclodextrine mit einer reaktiven Gruppe A an der Oberfläche des Kernteilchens M fixiert, während bioaktive Gruppen B in ein hier nicht dargestelltes Dispersionsmittel hineinragen. X symbolisiert die Lage einer Substanz im Cyclodextrinring.
  • Der in Fig. 2 dargestellte Cyclodextrinring C zeigt das an den Gruppierungen -OCH2 die reaktiven Gruppen A bzw. die bioaktiven Gruppen B fixiert werden können. Der Cyclodextrinring weist 6 Glukoseeinheiten auf, der Substitutionsgrad beträgt DS = 1.
  • In der Darstellung gemäß Fig. 3 wird schematisch die Ausbildung einer Sekundärstruktur dargestellt. Die Cyclodextrinmoleküle lagern sich unter Bildung einer tunnelartigen Struktur aneinander an. Eine Substanz X ist in diesen Tunnel einbringbar.
  • Fig. 4 zeigt die Ausbildung einer Tunnelstruktur mit den Gruppierungen A und B und der Möglichkeit der Einbringung einer Substanz X.
  • Fig. 5 zeigt eine weitere Sekundärstruktur, bei der die tunnelartigen Zusammenlagerungen der Cyclodextrinmolekülen C mit den bioaktiven Gruppierungen B und den reaktiven Gruppen A die Fixierung zum Kernteilchen M bewirken. Auch hier ist die Einbringung einer Substanz X in die tunnelartigen Strukturen möglich.
  • Fig. 6 zeigt die Gruppierungen A und B in einer möglichen Konstellation an einem Cyclodextrinmolekül.
  • Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
    • Beispiel 0 Carboxymethylierung der Cyclodextrine
  • 10 g α-, β- und γ-Cyclodextrin werden in 200 ml Isopropanol aufgenommen, unter Rühren auf 40°C erwärmt und mit 6 g Na- OH, das in 20 ml Wasser gelöst ist, versetzt. Hierzu werden 15 g Chloressigsäure-Natriumsalz, das in 40 ml Wasser gelöst ist, gegeben. Die Lösung wird auf 70°C erwärmt und 90 Minuten lang stark gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Isopropanolphase abdekantiert, der Rückstand auf einen pH-Wert von 8 eingestellt und mit 120 ml Methanol wird das Produkt ausgefällt. Die methanolische Lösung wird abdekantiert und das Carboxymethylcyclodextrin- Natriumsalz wird in 100 ml Wasser gelöst, durch einen Ionentauscher (Dowex 50 - stark sauer) in die Säure überführt, dialysiert und durch Gefriertrocknung erhält man das reine, kristalline Carboxymethylcyclodextrin mit einem Substitutionsgrad von DS = 0,6-1,0 Carboxymethyl pro Glukoseeinheit.
    • Beispiel 1 Eintopfverfahren
  • 8,1 g Eisen(III)-chlorid und 3,6 g Eisen(II)-chlorid werden gemeinsam mit 0,9 g Carboxymethyl-α-Cyclodextrin in 40 ml Wasser gelöst. Unter Rühren werden ca. 18 ml einer 25%- Ammniaklösung zugegeben, bis ein pH-Wert von 9,5 erreicht ist. Der schwarze Niederschlag wird magnetisch abgetrennt und mehrfach mit Wasser gewaschen, in 100 ml Wasser aufgenommen und mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1-2 eingestellt. Anschließend wird 30 min bei 40°C gerührt. Die gebildeten Partikel werden mit einem Magneten abgeschieden, mehrfach mit Wasser gewaschen, in 20 ml Wasser aufgenommen und mit 3 N-Natriumhydroxidlösung neutralisiert. Anschließend wird im Ultraschall dispergiert und man erhält eine wässrige Magnetflüssigkeit im neutralen pH- Bereich mit einer Sättigungspolarisation von 10 mT. Diese MF kann für klinisch Zwecke genutzt werden, bzw. die freien CM-Moleküle können weiter (bio) chemisch modifiziert werden.
    • Beispiel 2 Herstellung der Magnetitteilchen mit 5 nm Durchmesser
  • 27 g Eisen(III)-chlorid und 12 g Eisen(II)chlorid werden in 100 ml Wasser gelöst und unter rühren mit 60 ml einer 25%- igen Ammoniaklösung versetzt. Der schwarze Niederschlag wird magnetisch abgetrennt und mehrfach mit Wasser gewaschen, in 200 ml Wasser aufgenommen und mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1-2 eingestellt und auf 40°C erwärmt. Zu dem gebildetem Magnetit-Sol werden 3 g Carboxymethyl-α-Cyclodextrin, die in 20 ml Wasser gelöst sind, zugetropft und 30 min bei 40°C gerührt. Die gebildeten Partikel werden mit einem Magneten abgeschieden, mehrfach mit Wasser gewaschen, in 100 ml Wasser aufgenommen und mit 3 N-Natriumhydroxidlösung neutralisiert. Anschließend wird im Ultraschall dispergiert und man erhält eine Magnetflüssigkeit mit einer Sättigungspolarisation von 10 mT.
    • Beispiel 3 Präparation von Magnetitteilchen mit 8 nm Standarddurchmesser
  • 8,1 g Eisen(III)-chlorid werden mit 3,1 g Eisen(II)-chlorid in 20 ml Wasser gemeinsam mit 0,4 g α-Cyclodextrin gelöst. In diese Lösung wird in 30 Sekunden 10 ml einer 28%- ige gesättigte Ammoniaklösung getropft. Der schwarze Niederschlag wird mehrere Male mit Wasser bis zu einer Leitfähigkeit von 5 mS/cm und einem pH-Wert von 8 gewaschen und mittels einem Permanentmagneten separiert. Anschliessend erfolgt die Zugabe von 20%-iger wässriger Salzsäurelösung bis ein pH-Wert von 2 erreicht ist. Die Lösung wird bei Raumtemperatur 1 Stunde mäßig gerührt. Danach werden die Partikel magnetisch separiert, in 20 ml Wasser aufgenommen und im Ultraschall dispergiert. Die stabile Magnetflüssigkeit hat eine Sättigungspolarisation von etwa 15 mT.
    • Beispiel 4 Mit 10 nm Durchmesser
  • 13,5 g Eisen(III)-chlorid und 6 g Eisen(II)chlorid werden in 200 ml Wasser gelöst und unter rühren mit 100 ml einer 8%-igen Ammoniaklösung versetzt. Der schwarze Niederschlag wird magnetisch abgetrennt und mehrfach mit Wasser gewaschen, in 150 ml Wasser aufgenommen und mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1-2 eingestellt und auf 40°C erwärmt. Zu dem gebildetem Magnetit-Sol werden 1,5 g Carboxymethyl-β-Cyclodextrin, die in 20 ml Wasser gelöst sind, zugetropft und 30 min bei 40°C gerührt. Die gebildeten Partikel werden mit einem Magneten abgeschieden, mehrfach mit Wasser gewaschen, in 40 ml Wasser aufgenommen und mit 3 N-Natriumhydroxidlösung neutralisiert. Anschließend wird im Ultraschall dispergiert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Man erhält 10 ml einer Magnetflüssigkeit mit einer Sättigungspolarisation von 40 mT. Die MF ist auch für den technischen Einsatz geeignet.
    • Beispiel 5
  • 8,1 g Eisen(III)-chlorid und 3,6 g Eisen(II)-chlorid werden gemeinsam mit 0,9 g γ-Cyclodextrin in 40 ml Wasser gelöst. Unter rühren werden ca. 50 ml einer 3 N- Natriumhydroxidlösung zugegeben, bis ein pH-Wert von 11 erreicht ist. Der schwarze Niederschlag wird magnetisch abgetrennt und mehrfach mit Wasser gewaschen, in 100 ml Wasser aufgenommen und mit conc. Salzsäure auf einen pH-Wert von 1-2 eingestellt. Anschließend wird 30 min bei 40°C gerührt. Die gebildeten Partikel werden mit einem Magneten abgeschieden, mehrfach mit Wasser gewaschen, in 30 ml Wasser aufgenommen und mit 3 N-Natriumhydroxidlösung neutralisiert. Anschließend wird im Ultraschall dispergiert und man erhält eine Magnetflüssigkeit mit einer Sättigungspolarisation von 6 mT.
    • Beispiel 6
  • 8,1 g Eisen(III)-chlorid und 3,6 g Eisen(II)chlorid werden in 40 ml Wasser gelöst und unter rühren mit 18 ml einer 25%-igen Ammoniaklösung versetzt. Der schwarze Niederschlag wird magnetisch abgetrennt und mehrfach mit Wasser gewaschen, in 100 ml Wasser aufgenommen und mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1-2 eingestellt und auf 40°C erwärmt. Zu dem gebildetem Magnetit-Sol werden 0,5 g Carboxymethyl-α-Cyclodextrin und 0,5 g Carboxymethyl-β- Cyclodextrin, die in 20 ml Wasser gelöst sind, zugetropft und 30 min bei 40°C gerührt. Die gebildeten Partikel werden mit einem Magneten abgeschieden, mehrfach mit Wasser gewaschen, in 20 ml Wasser aufgenommen und mit 3 N- Natriumhydroxidlösung neutralisiert. Anschließend wird im Ultraschall dispergiert und man erhält 20 ml einer Magnetflüssigkeit mit einer Sättigungspolarisation von 10 mT.
    • Beispiel 7
  • Die gemäß Beispiel 2 präparierten magnetisierbaren Partikel werden nach Abtrennen des Wassers mit 100 ml Ethylenglykol aufgenommen. Die in der Lösung noch vorhandenen geringen Mengen Wasser werden mit einem Rotationsverdampfer entfernt. Die Magnetflüssigkeit hat eine Sättigungspolarisation von 30 mT. Sie kann technisch in Drehdurchführungen genutzt werden.
    • Beispiel 8
  • Präparation eines Magnetofluids nach Beispiel 5 mit dem Unterschied, das die magnetisch separierten Partikel in 30 ml Dimethylformamid aufgenommem werden. Die stabile Magnetflüssigkeit enthält bis zu 10% Wasser im Dimethylformamid und hat eine Sättigungspolarisation von 6 mT..
    • Beispiel 9
  • Verfahren zur kovalenten Kopplung an die in Beispiel 1 hergestellten Partikel (Einstufenverfahren), indem 2 ml Magnetflüssigkeit (. . .mg/ml) mit einer wässrigen Lösung von 10 mg 1-Ethyl-3-(dimethylaminopropyl)carbodiimid (EDC) in 2 ml 0,1 2-Morpholinoethansulfonsäure-Monohydrat (MES)-Puffer in Gegenwart von 10 mM N-Hydroxysuccinimid unter Rühren und bei Raumtemperatur umgesetzt werden. Anschliessend erfolgt der Zusatz von 2 mg Streptomycin. Die Reaktanten werden 5 h bei konstantem Rühren und bei Raumtemperatur umgesetzt. Das stabile Magnetofluid wird mit 20 ml Wasser verdünnt und hat eine Sättigungspolarisation von 5 mT.
    • Beispiel 10
  • Herstellung von kovalent gebundenen biologisch aktiven Substanzen gemäß Beispiel 9 mit dem Unterschied, dass in einem Zweistufenverfahren nach der Reaktion von EDC und die Magnetflüssigkeit zweimal mit einem 10 ml 0,1 MES Puffer gewaschen wird.
    • Beispiel 11
  • Kovalente Kopplung gemäß Beispiel 9, wobei der Magnetflüssigkeit neben dem 1-Ethyl-3-(-(dimethylaminopropyl)carbodiimid zusätzlich 10 mM Hydroxysuccinimid zugegeben werden und die Reaktion über die Bildung des sogenannten Aktivesters, dem Carboxymethylcyclodextrinester, zur kovalenten Bindung der biologisch aktiven Substanz führt..
    • Beispiel 12
  • Präparation von Partikeln mit kovalenter Kopplung von Streptomycin gemäß der Beispiele 9-11, ausgehend von der in Beispiel 4 beschrieben Herstellung von magnetisierbaren Teilchen, deren mittlerer Teilchendurchmesser 10 nm beträgt.
  • Die stabilen Magnetflüssigkeiten haben nach Verdünnung eine Sättigungspolarisation von 10 mT.
    • Beispiel 13
  • Präparation von Kernteilchen mit einem Durchmesser von 10 nm gemäß Beispiel 4 indem die Partikel in 50 ml Wasser aufgenommen werden und der pH-Wert mit verdünnter Salzsäure auf 4 eingestellt wird. Es erfolgt die Zugabe von 1,5 g Testosteron Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin (CTD. Inc), das 100 mg Wirkstoff auf 1 g β-Cyclodextrin enthält, unter Rühren. Die Lösung wird eine Stunde bei 35°C mäßig gerührt. Danach werden die Partikel mit einem Magneten abgeschieden, mehrfach mit Wasser gewaschen, in 50 ml Wasser aufgenommen und mit wenigen Tropfen 3 N-Natriumhydroxidlösung neutralisiert. Anschließend wird im Ultraschall dispergiert Man erhält eine biologisch verträgliche Magnetflüssigkeit mit einer Sättigungspolarisation von 10 mT, die zur verbesserten lokalen Verabreichung von Testosteron im menschlichen Körper eingesetzt werden kann.
    • Beispiel 14 Langzeitstabilitätstest
  • Die in Beispiel 2 hergestellte CM-Cyclodextrin- Magnetflüssigkeit und eine analog zubereitete Magnetflüssigkeit mit Carboxymethyldextran als Hüllkomponente wurden zu Langzeitstudien wie folgt behandelt: Jeweils 4 ml MF wurden in Fiolax-Reagenzgläser eingefüllt, mit einem Stopfen verschlossen und bei 4°C gelagert. Die Sättigungspolarisation sowie die Partikelaufnahme in Zellkulturen wurde zu Testbeginn und nach 10 Wochen gemessen.
  • Bei der CM-Dextran-Probe gab es nach Testende Agglomeration und Sedimentation im Probenröhrchen und die Sättigungspolarisation der Lösung sank um 40%. Die Partikelaufnahme in Zellkulturen nahm um 50% ab. Bei der CM-Cyclodextrin-Probe gab es von Testbeginn zu Testende keine auffallenden Veränderungen.
    • Beispiel 15
  • 5,4 g Eisen(III)-chlorid werden mit 1,3 g Cobalt(II)-chlorid in 20 ml Wasser gelöst. In diese Lösung wird in 30 Sekunden 25 ml einer 25%-ige Tetramethylammoniumhydroxid- Lösung getropft. Der schwarze Niederschlag wird mehrere Male mit Wasser bis zu einer Leitfähigkeit von 10 mS/cm und einem pH-Wert von 8 gewaschen und mittels eines Permanentmagneten separiert. Anschliessend wird ein pH-Wert von 2,5 durch Zugabe von 20%-iger wässriger Salzsäurelösung in der wässrigen Lösung eingestellt. Nach Zugabe von 0,2 g α-Cyclodextrin wird die Lösung bei Raumtemperatur 1 Stunde mäßig gerührt. Danach werden die Partikel magnetisch separiert, in 20 ml Wasser aufgenommen und im Ultraschall dispergiert. Die stabile Magnetflüssigkeit hat eine Sättigungspolarisation von etwa 10 mT und weist einen überdurchschnittlich hohen Wert der magnetischen Suszeptibiliät auf. Diese Magnetofluide sind besonders für die Anwendung in der Magnetrelaxometrie und der Hyperthermie geeignet.

Claims (19)

1. Magnetflüssigkeit auf Basis von Wasser und/oder von mit Wasser mischbaren Dispersionsmitteln und darin dispergierten und stabilisierten magnetischen Nanoteilchen, dadurch gekennzeichnet, dass
die magnetischen Nanoteilchen aus magnetischen Kernteilchen und einer Hülle der allgemeinen Formel
M [Ap-C-Bq]
bestehen,
wobei
M magnetische Kernteilchen,
A reaktive Gruppen,
B bioaktive Gruppen und
C Cyclodextrine,
bestehend aus
1,4-verknüpften Glukoseeinheiten (C6H7O5)m[(3H)m-(p + q)],
wobei
m = 6 bis 12,
p die Anzahl der A-Gruppen 1 bis 3m und
q die Anzahl der B-Gruppen 3m-p,
sind.
2. Magnetflüssigkeit nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
die reaktiven Gruppen A -H oder -(CH2)n-R und deren Salze sind,
wobei
n die Werte von 0 bis 20 annehmen kann und
R -H, -(OH), -CHOH-CH3, -(COOH), -(NH2), -(SH), -(C3N3ClONa), -(OC2H4NH2), -(NCH3(CHO)), -(ONO2), -(OSO3H), -(OPO3H2), -(OCOC6H5), -(OCOR'), -(OCO(CH2)n-COOH), -(OCH3), -(OCH2CO2Na), -(O(CH2)nR') -(OCH2CHOHCH2OH), -(O(CH2CH2O)nR'), -(O(CH2)nSO3H)
sind,
wobei
R' -H, - (OH), -COOH), -(NH2), -(SH), -(ONO2), -(OSO3H), -(OPO3H2)
sind.
3. Magnetflüssigkeit nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die 1,4-verknüpften Glukoseeinheiten α-, β- und γ- Cyclodextrine mit m = 6, 7 oder 8 sind.
4. Magnetflüssigkeit nach einem Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Substitutionsgrad zwischen 0 und 3 pro Glukosemolekül beträgt.
5. Magnetflüssigkeit nach einem Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die bioaktiven Gruppen B Gruppen wie Streptavidin, Insulin, Heparin, Nucleinsäuren, Antikörper und Enzyme sind.
6. Magnetflüssigkeit nach einem Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die reaktiven Gruppen von B denen von A entsprechen.
7. Magnetflüssigkeit nach einem Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass
die reaktiven Gruppen A denen denen von B entsprechen,
wobei
die Gruppen A, die in die Lösung ragen und nicht an die Kernteilchen M fixiert sind, durch Ankopplung von chemischen oder biochemischen Verbindungen zu B modifiziert werden.
8. Magnetflüssigkeit nach einem Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass
die Hülle eine Sekundärstruktur aufweist, die aus mehreren geordnet zusammengelagerten Cyclodextrinmolekülen der allgemeinen Formel [Ap-C-Bq]k besteht,
wobei
k Werte zwischen 1 und 200 annehmen kann.
9. Magnetflüssigkeit nach einem Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass C unsubstituiert ist und aus α-, β- und γ- Cyclodextrinen mit den definierten Molekulargewichten von 975, 1135 und 1297 besteht.
10. Magnetflüssigkeit nach einem Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass
die Kernteilchen M aus Magnetit, Maghemit und Ferriten der Formel
Me(II)OFe(III)2O3 bestehen,
wobei
Me(II) ein Metallion, wie Co oder Mn ist.
11. Magnetflüssigkeit nach einem Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Größe der Kernteilchen M bei enger Teilchengrößenverteilung zwischen 3 und 50 nm beträgt.
12. Magnetflüssigkeit nach einem Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Magnetflüssigkeit eine Sättigungspolarisation von 0,05 bis 80 mT aufweist.
13. Magnetflüssigkeit nach einem Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Dispersionsmittel Wasser, einschließlich physiologische wässrige Lösungen, Dimethylformamid, Glycerin, Ethylenglycol und Polyethylenglycol sind.
14. Verfahren zur Herstellung von Magnetflüssigkeiten gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet durch die folgenden Verfahrensschritte
- Coprezipitation von Eisen-(III) und Metall(II)- Salzen auf an sich bekannte Weise,
- Waschen mit dem Dispersionsmittel und Einstellen des pH-Wertes zwischen 0 und 6,5 auf an sich bekannte Weise,
- Zugabe einer Verbindung der allgemeinen Formel Ap-C- Bq bei Temperaturen zwischen 20 und 90°C,
wobei
A reaktive Gruppen,
B bioaktive Gruppen und
C Cyclodextrine sind,
- Reaktionsprodukt mit Wasser waschen und Einstellen des pH-Wertes zwischen 4 und 9 auf an sich bekannte Weise,
- auf an sich bekannte Weise bei Temperaturen zwischen 20 und 90°C stark rühren oder einer Ultraschallbehandlung aussetzen, bis eine stabile Magnetflüssigkeit entsteht.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass nach dem ersten Waschvorgang ein pH-Wert zwischen 1 und 3 eingestellt wird.
16. Verfahren nach Anspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, dass ein Gemisch von Verbindungen der allgemeinen Formeln Ap-C-Bq zugesetzt werden.
17. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass zuerst eine Verbindung der allgemeinen Formel Ap-C-Bq zugesetzt wird und in einem zweiten Schritt eine weitere Verbindung der allgemeinen Formel Ap-C-Bq zugesetzt wird.
18. Verfahren zur Herstellung von Magnetflüssigkeiten, dadurch gekennzeichnet, dass
eine Magnetflüssigkeit gemäß Anspruch 1 mit Substraten X behandelt wird,
wobei
X Verbindungen mit pharmakologischer und/oder biologischer Wirksamkeit sind.
19. Verfahren nach Anspruch 18 dadurch gekennzeichnet, dass die Substrate X Substanzen wie Antibiotika (Penizillin), Hormone (Prostaglandine) oder Antitumorenzyme- bzw. Antitumorproteine sind.
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CA002464284A CA2464284A1 (en) 2001-10-26 2002-10-28 Magnetic nanodispersion comprising cyclodextrines and method for the production thereof
CNA028260686A CN1607963A (zh) 2001-10-26 2002-10-28 含有环糊精的磁性纳米分散体及其制备方法
JP2003537677A JP2005520790A (ja) 2001-10-26 2002-10-28 シクロデキストリンを有する磁性ナノ分散物およびその製造方法
PCT/EP2002/012037 WO2003035113A1 (de) 2001-10-26 2002-10-28 Magnetische nanodispersion mit cyclodextrinen und verfahren zu ihrer herstellung
US10/493,954 US20050087719A1 (en) 2001-10-26 2002-10-28 Magnetic nanodispersion with cyclodextrines and method for the production thereof
EP02772398A EP1439860A1 (de) 2001-10-26 2002-10-28 Magnetische nanodispersion mit cyclodextrinen und verfahren zu ihrer herstellung
RU2004111602/15A RU2004111602A (ru) 2001-10-26 2002-10-28 Магнитная нанодисперсия, содержащая циклодекстрины, и способ ее получения

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10261406A1 (de) * 2002-12-30 2004-07-15 Sustech Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung oberflächenbeschichteter nanoskaliger Teilchen und von Suspensionen, die diese enthalten

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10331439B3 (de) * 2003-07-10 2005-02-03 Micromod Partikeltechnologie Gmbh Magnetische Nanopartikel mit verbesserten Magneteigenschaften
FR2855315B1 (fr) * 2003-05-23 2005-08-19 Centre Nat Rech Scient Ferrofluides stables en milieu neutre et ferrofluides modifies obtenus par modification de la surface des particules de ces ferrofluides
EP1852107A1 (de) * 2006-04-19 2007-11-07 Nanobiotix Zusammensetzungen enthaltend magnetische Nanopartikel sowie deren Verwendung
US8017031B2 (en) * 2007-01-15 2011-09-13 Institute Of Chemistry, Chinese Academy Of Sciences Biocompatible magnetic nanocrystal, powder of a biocompatible magnetic nanocrystal bearing a surface reactive group and preparations thereof
CN101579316B (zh) * 2008-05-14 2012-02-29 陕西北美基因股份有限公司 超顺磁性环糊精复合微粒的制备方法
SG11201403096VA (en) 2011-12-16 2014-07-30 Nanobiotix Nanoparticles comprising metallic and hafnium oxide materials, preparation and uses thereof
EP2647389A1 (de) * 2012-04-04 2013-10-09 Charité - Universitätsmedizin Berlin Magnetische Nanopartikeldispersion, ihre Herstellung sowie diagnostische und therapeutische Verwendung
TW201705977A (zh) 2015-05-28 2017-02-16 奈諾生技公司 作為治療疫苗之奈米顆粒
WO2018150362A1 (en) * 2017-02-16 2018-08-23 Vegrandis Therapeutics Pvt. Ltd. Magnetic nanoparticle formulations for targeted delivery of drugs to lungs for treatment of pulmonary diseases
CN109012629B (zh) * 2018-08-16 2021-07-30 南京大学 一种制备磁性羧甲基β-环糊精聚合物的方法及其应用
CN109434092B (zh) * 2018-08-31 2021-07-13 江西理工大学 一种环保型分散溶液及其制备钕铁硼磁体材料的方法
CN113234182B (zh) * 2021-05-13 2022-03-04 吉林大学 一种β-环糊精臂凝集素磁性材料及其制备方法和应用
CN114709064B (zh) * 2022-04-02 2023-06-27 黑龙江工程学院 一种动密封用高饱和磁化强度磁性流体的制备方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4452773A (en) * 1982-04-05 1984-06-05 Canadian Patents And Development Limited Magnetic iron-dextran microspheres
DE3443252A1 (de) * 1984-11-23 1986-05-28 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Dextran-magnetit-komplexe fuer die nmr-diagnostik
US5597531A (en) * 1985-10-04 1997-01-28 Immunivest Corporation Resuspendable coated magnetic particles and stable magnetic particle suspensions
DE3709851A1 (de) * 1987-03-24 1988-10-06 Silica Gel Gmbh Adsorptions Te Nmr-diagnostische fluessigkeitszusammensetzungen
DK0525199T4 (da) * 1991-01-19 2004-06-01 Meito Sangyo Kk Sammensætning indeholdende ultrafine partikler af magnetisk metaloxid
EP0772776B1 (de) * 1994-07-27 2000-03-22 Herbert Dr. Pilgrimm Superparamagnetische teilchen, verfahren zur herstellung und deren verwendung
DE4428851C2 (de) * 1994-08-04 2000-05-04 Diagnostikforschung Inst Eisen enthaltende Nanopartikel, ihre Herstellung und Anwendung in der Diagnostik und Therapie
DE19624426A1 (de) * 1996-06-19 1998-01-02 Christian Bergemann Magnetische Flüssigkeiten für den Transport von diagnostisch oder therapeutisch wirksamen Substanzen
EP0928809B1 (de) * 1996-08-30 2003-10-22 Meito Sangyo Kabushiki Kaisha Zusammensetzung enthaltend einen polysaccharidderivat und magnetisches eisenoxid
US5945293A (en) * 1997-10-09 1999-08-31 Coulter International Corp. Protein-colloidal metal-aminodextran coated particle and methods of preparation and use
US6231982B1 (en) * 1997-12-10 2001-05-15 Dade Behring Inc. Particle reagents having reduced matrix effects and containing an aldehyde-reactive functional group
SE9903183D0 (sv) * 1999-09-08 1999-09-08 Europ I Of Science Ab Selektivt bindande och magnetiskt påverkbara nanopartiklar för medicinskt bruk

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10261406A1 (de) * 2002-12-30 2004-07-15 Sustech Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung oberflächenbeschichteter nanoskaliger Teilchen und von Suspensionen, die diese enthalten

Also Published As

Publication number Publication date
CN1607963A (zh) 2005-04-20
US20050087719A1 (en) 2005-04-28
WO2003035113A1 (de) 2003-05-01
JP2005520790A (ja) 2005-07-14
DE10154016B4 (de) 2004-02-12
EP1439860A1 (de) 2004-07-28
CA2464284A1 (en) 2003-05-01
RU2004111602A (ru) 2005-10-20

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