DE4427821A1 - Superparamagnetische Teilchen und deren Verwendung - Google Patents

Superparamagnetische Teilchen und deren Verwendung

Info

Publication number
DE4427821A1
DE4427821A1 DE4427821A DE4427821A DE4427821A1 DE 4427821 A1 DE4427821 A1 DE 4427821A1 DE 4427821 A DE4427821 A DE 4427821A DE 4427821 A DE4427821 A DE 4427821A DE 4427821 A1 DE4427821 A1 DE 4427821A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
substances
particles
superparamagnetic
pharmacologically active
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE4427821A
Other languages
English (en)
Inventor
Herbert Pilgrimm
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Silica Gel GmbH
Original Assignee
Silica Gel GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Silica Gel GmbH filed Critical Silica Gel GmbH
Priority to DE4427821A priority Critical patent/DE4427821A1/de
Priority to DE59508069T priority patent/DE59508069D1/de
Priority to JP50536896A priority patent/JP3436760B2/ja
Priority to US08/776,131 priority patent/US5928958A/en
Priority to EP95927635A priority patent/EP0772776B1/de
Priority to PCT/DE1995/001028 priority patent/WO1996003653A1/de
Priority to AT95927635T priority patent/ATE191086T1/de
Publication of DE4427821A1 publication Critical patent/DE4427821A1/de
Priority to US09/300,532 priority patent/US6274121B1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y30/00—Nanotechnology for materials or surface science, e.g. nanocomposites
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0052—Thermotherapy; Hyperthermia; Magnetic induction; Induction heating therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5094—Microcapsules containing magnetic carrier material, e.g. ferrite for drug targeting
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B03—SEPARATION OF SOLID MATERIALS USING LIQUIDS OR USING PNEUMATIC TABLES OR JIGS; MAGNETIC OR ELECTROSTATIC SEPARATION OF SOLID MATERIALS FROM SOLID MATERIALS OR FLUIDS; SEPARATION BY HIGH-VOLTAGE ELECTRIC FIELDS
    • B03C—MAGNETIC OR ELECTROSTATIC SEPARATION OF SOLID MATERIALS FROM SOLID MATERIALS OR FLUIDS; SEPARATION BY HIGH-VOLTAGE ELECTRIC FIELDS
    • B03C1/00—Magnetic separation
    • B03C1/005—Pretreatment specially adapted for magnetic separation
    • B03C1/01—Pretreatment specially adapted for magnetic separation by addition of magnetic adjuvants
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y25/00—Nanomagnetism, e.g. magnetoimpedance, anisotropic magnetoresistance, giant magnetoresistance or tunneling magnetoresistance
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N11/00—Carrier-bound or immobilised enzymes; Carrier-bound or immobilised microbial cells; Preparation thereof
    • C12N11/14—Enzymes or microbial cells immobilised on or in an inorganic carrier
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6813—Hybridisation assays
    • C12Q1/6834—Enzymatic or biochemical coupling of nucleic acids to a solid phase
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/543—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals
    • G01N33/54313—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals the carrier being characterised by its particulate form
    • G01N33/54326—Magnetic particles
    • G01N33/5434—Magnetic particles using magnetic particle immunoreagent carriers which constitute new materials per se
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01F—MAGNETS; INDUCTANCES; TRANSFORMERS; SELECTION OF MATERIALS FOR THEIR MAGNETIC PROPERTIES
    • H01F1/00—Magnets or magnetic bodies characterised by the magnetic materials therefor; Selection of materials for their magnetic properties
    • H01F1/0036—Magnets or magnetic bodies characterised by the magnetic materials therefor; Selection of materials for their magnetic properties showing low dimensional magnetism, i.e. spin rearrangements due to a restriction of dimensions, e.g. showing giant magnetoresistivity
    • H01F1/0045—Zero dimensional, e.g. nanoparticles, soft nanoparticles for medical/biological use
    • H01F1/0054—Coated nanoparticles, e.g. nanoparticles coated with organic surfactant
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01F—MAGNETS; INDUCTANCES; TRANSFORMERS; SELECTION OF MATERIALS FOR THEIR MAGNETIC PROPERTIES
    • H01F1/00—Magnets or magnetic bodies characterised by the magnetic materials therefor; Selection of materials for their magnetic properties
    • H01F1/01—Magnets or magnetic bodies characterised by the magnetic materials therefor; Selection of materials for their magnetic properties of inorganic materials
    • H01F1/03—Magnets or magnetic bodies characterised by the magnetic materials therefor; Selection of materials for their magnetic properties of inorganic materials characterised by their coercivity
    • H01F1/12—Magnets or magnetic bodies characterised by the magnetic materials therefor; Selection of materials for their magnetic properties of inorganic materials characterised by their coercivity of soft-magnetic materials
    • H01F1/34—Magnets or magnetic bodies characterised by the magnetic materials therefor; Selection of materials for their magnetic properties of inorganic materials characterised by their coercivity of soft-magnetic materials non-metallic substances, e.g. ferrites
    • H01F1/36—Magnets or magnetic bodies characterised by the magnetic materials therefor; Selection of materials for their magnetic properties of inorganic materials characterised by their coercivity of soft-magnetic materials non-metallic substances, e.g. ferrites in the form of particles
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01F—MAGNETS; INDUCTANCES; TRANSFORMERS; SELECTION OF MATERIALS FOR THEIR MAGNETIC PROPERTIES
    • H01F1/00—Magnets or magnetic bodies characterised by the magnetic materials therefor; Selection of materials for their magnetic properties
    • H01F1/44—Magnets or magnetic bodies characterised by the magnetic materials therefor; Selection of materials for their magnetic properties of magnetic liquids, e.g. ferrofluids
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01F—MAGNETS; INDUCTANCES; TRANSFORMERS; SELECTION OF MATERIALS FOR THEIR MAGNETIC PROPERTIES
    • H01F1/00—Magnets or magnetic bodies characterised by the magnetic materials therefor; Selection of materials for their magnetic properties
    • H01F1/44—Magnets or magnetic bodies characterised by the magnetic materials therefor; Selection of materials for their magnetic properties of magnetic liquids, e.g. ferrofluids
    • H01F1/445—Magnets or magnetic bodies characterised by the magnetic materials therefor; Selection of materials for their magnetic properties of magnetic liquids, e.g. ferrofluids the magnetic component being a compound, e.g. Fe3O4
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2446/00—Magnetic particle immunoreagent carriers
    • G01N2446/20—Magnetic particle immunoreagent carriers the magnetic material being present in the particle core
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2446/00—Magnetic particle immunoreagent carriers
    • G01N2446/80—Magnetic particle immunoreagent carriers characterised by the agent used to coat the magnetic particles, e.g. lipids
    • G01N2446/84—Polymer coating, e.g. gelatin
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2446/00—Magnetic particle immunoreagent carriers
    • G01N2446/80—Magnetic particle immunoreagent carriers characterised by the agent used to coat the magnetic particles, e.g. lipids
    • G01N2446/86—Magnetic particle immunoreagent carriers characterised by the agent used to coat the magnetic particles, e.g. lipids the coating being pre-functionalised for attaching immunoreagents, e.g. aminodextran
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01R—MEASURING ELECTRIC VARIABLES; MEASURING MAGNETIC VARIABLES
    • G01R33/00—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables
    • G01R33/20—Arrangements or instruments for measuring magnetic variables involving magnetic resonance
    • G01R33/28—Details of apparatus provided for in groups G01R33/44 - G01R33/64
    • G01R33/281—Means for the use of in vitro contrast agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Power Engineering (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Condensed Matter Physics & Semiconductors (AREA)
  • Composite Materials (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Cell Biology (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft superparamagnetische Teilchen, die aus Aggregaten von superparamagnetischen Eindomänenteilchen aus Eisenoxiden, Eisenmischoxiden oder Eisen bestehen und die auf ihrer Oberfläche organische Substanzen gebunden haben, die ge­ gebenfalls weitere Bindungsstellen zur Kopplung von gewebespe­ zifischen Bindungssubstanzen, diagnostischen oder pharmakolo­ gisch wirksamen Substanzen besitzen,
nach Patent (Patentanmeldung P 43 09 333.7).
Im Hauptpatent werden superparamagnetische Teilchen beschrie­ ben, die aus stabilen abbaubaren Aggregaten mit einer Teilchen­ größe im Bereich zwischen 10 und 1000 Nanometer bestehen mit definiertem Verhalten im Magnetfeld, wobei die Aggregate aus mehreren kleinen superparamagnetischen Eindomänenteilchen aus Eisenoxid-, Eisenmischoxid- oder Eisen mit einer Teilchengröße im Bereich zwischen 3 und 20 Nanometer bestehen, die auf ihrer Oberfläche organische Substanzen der Gruppe der phosphat-, diphosphat -, polyphosphat-, thiophosphat-, phosphonat- oder thiophosphonatgruppenhaltige Polyalkylenglykole, phosphatgrup­ penhaltige Nucleotide, deren Oligomere oder deren Polymere so­ wie phosphatgruppenhaltige Kohlehydrate chemisch gebunden tra­ gen, die weitere Bindungsstellen haben können.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, den Bereich der Sub­ stanzen, die an der Oberfläche der Eindomänenteilchen gebunden sein können, zu erweitern, wobei diese Verbindungsgruppen sta­ bil und leicht herstellbar sein sollen.
Erfindungsgemäß erfolgt die Stabilisierung der Magnetteilchen durch eine Bindung von
  • (i) mono- und/oder polyhydroxylgruppenhaltige aromatische Sub­ stanzen, ausgewählt unter Benzenoiden, Cumarinen, Lignanen, Terphenylen, Flavonoiden, Tanninen, Xanthonen, Benzophenonen, Naphthalenen, Naphthochinonen, Anthrachinonen, Anthracyclinen, polycyclische kondensierte aromatische Verbindungen und deren phosphat-, diphosphat-, polyphosphat-, thiophosphat-, phos­ phonat-, thiophosphonat-, carboxylat-, sulfat-, mercapto- oder silantriolgruppenhaltigen Derivaten,
  • (ii) aminosäurenhaltige Substanzen, ausgewählt unter schwefel­ haltigen Aminosäuren, Oligopeptiden, Polypeptiden, Proteinen, Proteiden sowie deren Denaturierungsprodukten, und/oder
  • (iii) den silikatgruppenhaltigen Substanzen der Orthokiesel­ säure und deren Kondensationsprodukten mit zwei und mehrwerti­ gen anorganischen Ionen und/oder organischen Säuren und Basen, ausgewählt unter phosphat-, diphosphat-, polyphosphat-, thio­ phosphat-, phosphonat- thiophosphonat-, sulfat-, sulfonat-, carboxylat-, mercapto-, silantriol-, aminosäuregruppenhaltigen organischen Substanzen auf der Oberfläche der superparamagneti­ sche Teilchen.
Die Stabilisatorsubstanz muß so beschaffen sein, daß sie mit Wasser mischbar ist und den Magnetteilchenabstand so groß hält, daß die kinetische Energie der Magnetteilchen größer als die magnetische Wechselwirkungsenergie ist.
Beispielhafte Stabilisatorsubstanzen für mono- und/oder polyhydroxylgruppenhaltige aromatische Substanzen sind Caffee­ säure, Gallussäure, Hexahydroxydiphensäure, Ellagsäure, Chebul­ säure, und deren Derivate und Kondensationsprodukte mit Kohlen­ hydraten und Phenolkarbonsäuren, Aesculin, Rutin, Aescin, Troxerutin, Hesperidin, Aloin, Kaempferol, Quercetin, Gallotannine, Ellagitannine, Ruberythrinsäure, Carminsäure, natürliche und synthetische Farbstoffe wie Anthrachinon- oder Phthalocyaninfarbstoffe, Daunorubicin, Ansamycin sowie deren phosphat-, diphosphat-, polyphosphat-, thiophosphat-, phos­ phonat-, thiophosphonat-, carboxylat-, sulfat-, mercapto- oder silantriolgruppenhaltigen Derivaten.
Beispielhafte Stabilisatorsubstanzen für aminosäurenhaltige Substanzen sind Cystein, Methionin, Protamine, Glutathion, Gluteline, Albumine, Globuline, Gelatine, Casein-Hydrolysate.
Beispielhafte Stabilisatorsubstanzen für silikatgruppenhaltige Substanzen der Orthokieselsäure und deren Kondensationsprodukte mit zwei und mehrwertigen anorganischen Ionen sind aluminium-, eisen-, wismuthaltige Kondensationsprodukte.
Beispielhafte Stabilisatorsubstanzen für silikatgruppenhaltige Substanzen der Orthokieselsäure und deren Kondensationsprodukte mit organischen Säuren und Basen sind Kondensationsprodukte mit Phytinsäure, Gerbsäure, ω-Methoxy-polyethylenglykol-tri­ methoxysilan (MG des PEG ca. 750), Alginsäure oder Kondensa­ tionsprodukte mit Albuminen.
Die Stabilisatorsubstanzen sind nach dem Stand der Technik her­ stellbar und können käuflich erworben werden.
Erfindungsgemäß können an die Stabilisatormoleküle, die mit ihren hydroxylgruppenhaltigen aromatischen Gruppen, amino­ säurenhaltige Substanzen und silikatgruppenhaltigen Substanzen der Orthokieselsäure und deren Kondensationsprodukten mit orga­ nischen Säuren und Basen, an der superparamagnetischen Teil­ chenoberfläche gebunden sind, gewebespezifische Bindungssub­ stanzen, pharmakologisch wirksame Substanzen, pharmakologisch wirksame Zellen, pharmakologisch wirksame Komplexbildner, zell­ fusionvermittelnde Substanzen, Pyrophosphorsäure, Pyrophosphor­ säureester, Polyphosphorsäureester und/oder deren Salze gebun­ den werden.
Die erfindungsgemäßen, mit hydroxylgruppenhaltigen aromatischen Stabilisatorsubstanzen stabilisierten superparamagnetischen Teilchen adsorbieren relativ fest aminosäurehaltige und aromatische Verbindungen, so daß für einige Anwendungsfälle eine reine adsorptive Bindung von gewebespezifische Bindungs­ substanzen, pharmakologisch wirksame Substanzen und pharmako­ logisch wirksame Zellen ausreichend ist, um sie für ein magne­ tischen drug targeting einsetzen zu können.
Die erfindungsgemäßen, mit aminosäuregruppenhaltigen Stabili­ satorsubstanzen stabilisierten superparamagnetischen Teilchen sind für viele Kopplungsreaktionen verwendbar, bei denen die Reaktivität der Aminosäuregruppen für eine chemische Bindung von gewebespezifische Bindungssubstanzen, pharmakologisch wirk­ same Substanzen und pharmakologisch wirksame Zellen anwendbar ist.
Die erfindungsgemäßen, mit silikatgruppenhaltigen Substanzen der Orthokieselsäure und deren Kondensationsprodukten mit orga­ nischen Säuren und Basen, stabilisierten superparamagnetischen Teilchen sind für adsorptive Bindungen und für viele Kopplungs­ reaktionen verwendbar, bei denen die Reaktivität der funktio­ nellen Gruppen der organischen Säuren und Basen für eine chemi­ sche Bindung von gewebespezifische Bindungssubstanzen, pharma­ kologisch wirksame Substanzen und pharmakologisch wirksame Zel­ len anwendbar ist.
Gewebespezifischen Bindungssubstanze sind z. B. Antigene, Anti­ körper, Haptene, Protein A, Protein G, Endotoxinbindende Pro­ teine, Lectine, Selectine.
Pharmakologisch wirksamen Substanzen sind z. B. Antitumorpro­ teine, Enzyme, Antitumorenzyme, Antibiotika, Pflanzenalkaloide, Alkylierungsreagenzien, Antimetaboliten, Hormone und Hormon­ antagonisten, Interleukine, Interferone, Wachstumsfaktoren, Tumornekrosefaktoren, Endotoxine, Lymphotoxine, Urokinase, Streptokinase, Plasminogen-Streptokinase-Aktivator-Komplex, Gewebe-Plasminogen-Aktivatoren, Desmodus-Plasminogen-Aktiva­ toren, Makrophagen-Aktivierungskörper, Antisera, Proteasen­ inhibitoren, radioakiven Phosphor 32P enthaltene Stabilisa­ torsubstanzen oder Tenside.
Pharmakologisch wirksame Zellen sind z. B. Organellen, Viren, Mikroben, Algen, Pilzen, insbesondere Erythrozyten, Thrombo­ zyten, Granulozyten, Monozyten, Lymphozyten, Langerhans′sche Inseln.
Pharmakologisch wirksame Komplexbildner sind z. B. Polycarbon­ säuren, Aminocarboxylsäuren, Porphyrinen, Katecholamine.
Zellfusionvermittelnde Substanzen sind z. B. Polyethylenglykole, Alkyl-aryl-polyethylenglykole.
Pyrophosphorsäure, Pyrophosphorsäureester und deren Salze sind z. B. mono-(ω-Methoxy-polyethylenglykol)-pyrophosphat (Molekulargewicht ca. 1100), Polyphosphorsäureester und deren Salze sind z. B. Natrium mono- (ω-Methoxy-polyethylenglykol)- triphosphat (Molekulargewicht ca. 600).
Die Toxizität solcher pharmakologisch wirksamen Substanzen kann dabei relativ hoch sein, da die Magnetteilchen sich aufgrund ihrer gewebespezifischen Wechselwirkung bevorzugt an den ent­ sprechenden Bindungsorten anreichert oder durch magnetisches drug targeting zum Wirkungsort transportiert und angereichert werden. Die Dosis der pharmakologisch wirksamen Substanzen kann gering gehalten werdend da sich die Substanz am Wirkungsort konzentriert und der übrige Körper nur gering belastet wird.
Die Kopplung pharmakologisch wirksamer Substanzen an die super­ paramagnetischen Teilchen hat weiterhin den Vorteil, daß über die Relaxationszeitverkürzung der resonanzfähigen Wasserstoff­ atome im Körper der Therapiefortschritt mit der Kernspin- Diagnostik beobachtet werden kann.
Die Herstellung der superparamagnetischen Teilchen erfolgt durch eine gezielte Agglomeration von superparamagnetischen Eindomänenteilchen. Dabei werden die superparamagnetischen Eindomänenteilchen in Wasser verrührt und bei einem pH-Wert von 3 bis 7 durch Erhitzen auf 80 bis 120°C, bei Temperaturen über 100°C im Autoklaven, zur Aggregation gebracht.
Nach dem Abkühlen der Dispersion werden die Teilchen so lange gewaschen, bis die elektrische Leitfähigkeit des Filtrates < 10 µS/cm beträgt. Die so hergestellten superparamagnetischen Teilchen bilden sofort einen schnell sedimentierenden Nieder­ schlag, der sich auch durch starkes Rühren oder durch Ultra­ schallbehandlung nicht in eine stabile Dispersion überführen läßt.
Erst die chemische Bindung von silantriol- und/oder mercapto­ gruppenhaltigen Stabilisatorsubstanzen auf der Oberfläche der superparamagnetischen Teilchen sorgt für eine schnelle Disper­ gierung, bei einigen Stabilisatorsubstanzen sogar schon bei leichtem Rühren mit dem Glasstab.
Je nach Anwendungsgebiet können die magnetischen Dispersionen dialysiert werden, um den überschüssigen Anteil an Stabili­ satorsubstanz zu entfernen.
Die stabilisierten superparamagnetischen Teilchendispersionen enthalten noch nicht oder nur schwach aggregierten superpara­ magnetischen Eindomänenteilchen. Diese bilden eine stabile magnetische Flüssigkeit, die sich leicht von den größeren superparamagnetischen Teilchen durch eine Sedimentation in einem Magnetfeld entsprechender Stärke und Inhomogenität ab­ trennen lassen. Diese abgetrennten Teilchendispersionen von stabilisierten superparamagnetischen Eindomänenteilchen lassen sich gut als Kontrastmittel für die Kernspin-Diagnostik verwenden.
In einer einfachen Ausführung der magnetischen Separation stellt man ein Becherglas mit der magnetischen Dispersion auf einen Permanentmagneten mit einer magnetischen Flußdichte von 0,1 mT und gießt nach einer Sedimentationszeit von ca. 30 min die überstehende magnetische Flüssigkeit ab. Zurück bleiben die superparamagnetischen Teilchen, die, je nach Teilchengröße, sich wieder spontan in der Dispersion verteilen oder als Bodensatz im Becherglas zurück bleiben. Bis zu Teilchen­ größen von ungefähr 500 nm verteilen sich die superparamagne­ tischen Teilchen wieder spontan oder unter leichtem Rühren im wäßrigen Dispersionsmittel. Größere superparamagnetische Teil­ chen als ca. 500 nm können leicht durch stärkeres Rühren oder Ultraschallbehandlung dispergiert werden.
Die Sedimentationsstabilität der erfindungsgemäßen superpara­ magnetischen Teilchen ist wesentlich höher als bei den bisher bekannten Magnetteilchen mit vergleichbaren magnetischen Eigen­ schaften, was wahrscheinlich auf die starke Strukturierung der die superparamagnetischen Teilchen umgebenden Wassermoleküle und den damit vergrößerten Stokes′schen Teilchendurchmesser zurückzuführen ist.
Die magnetischen Eigenschaften der superparamagnetischen Teil­ chen bewirken, aufgrund des geringen Anteils an Stabilisator­ substanz, eine Kontrastverstärkung gegenüber den bisher bekann­ ten negativen Kontrastmitteln für die Kernspin-Diagnostik.
Da der Anteil an superparamagnetischen Eindomänenteilchen wesentlich höher als bei den bisher bekannten Magnetteilchen ist, ist auch die Abscheidungsgeschwindigkeit der superpara­ magnetischen Teilchen in einem inhomogenen Magnetfeld größer. In einer 10 Gew.-% igen wässrigen Dispersion von superpara­ magnetischen Teilchen, mit einem Durchmesser von ca. 100 nm und einem Magnetanteil von 95%, beträgt die Abscheidungs­ zeit der Magnetteilchen auf einen Permanentmagneten mit einer magnetischen Flußdichte von 0,1 mT weniger als 1 min.
Die erfindungsgemäßen superparamagnetischen Teilchen haben Eisenoxidgehalte von 90 bis 98 Gew.-%. Gegenüber dem Stand der Technik, daß Magnetteilchen bis zu 50 Gew.-% Eisenoxid enthal­ ten können, bedeutet das eine wesentliche Verbesserung der magnetischen Eigenschaften. Damit können die neuen superpara­ magnetischen Teilchen, bei gleichen magnetischer Wechselwir­ kung, entsprechend kleiner als die bisher bekannten Magnetteil­ chen sein. Die spezifische Oberfläche vergrößert sich, es kön­ nen mehr pharmakologisch wirksame Substanzen oder gewebespezi­ fische Bindungssubstanzen auf der Oberfläche gekoppelt werden. Mit Verkleinerung der Teilchengröße wird auch die biologische Verträglichkeit besser, die Abbaugeschwindigkeit im Körper er­ höht. Auch die freie verfügbare Zeit der Magnetteilchen beim magnetischen drug targeting, d. h. die Zeit bis die Teilchen vom retikuloendothelialem System gebunden sind, erhöht sich mit Verringerung der Teilchengröße.
Die Bioverfügbarkeit der superparamagnetischen Teilchen im Körper beträgt, je nach Teilchengröße und Zusammensetzung der Stabilisatorsubstanzen nur wenige Minuten bis einige Stunden, d. h. das retikuloendotheliale System bindet die superpara­ magnetischen Teilchen relativ schnell.
An Beispielen sollen die Herstellung der erfindungsgemäßen superparamagnetischen Teilchen erläutert werden.
Beispiel 1
Eisen(III)-chlorid (270 g) und Eisen(II)-chlorid (119 g) werden in 1 l dest. Wasser gelöst. Durch Zugabe von Ammoniakwasser wird unter Rühren der pH-Wert der Lösung auf 9,0 eingestellt. Nach erfolgter Fällung wird die Dispersion mit Salzsäure auf den pH 6,0 eingestellt und auf 100°C erwärmt. Nach dem Ab­ kühlen wird der Niederschlag mit dest. Wasser gewaschen, bis die elektrische Leitfähigkeit < 10 µS/cm beträgt.
Die gebildeten superparamagnetischen Teilchen bestehen aus Fe₃O₄ und können stabilisiert werden.
Beispiel 2
Eisen(III)-chlorid (270 g) und Eisen(II)-sulfat (153 g) werden in 1 l dest. Wasser gelöst. Durch Zugabe von Ammoniakwasser wird unter Rühren der pH-Wert der Lösung auf 9,0 eingestellt. Nach erfolgter Fällung wird die Dispersion unter Rühren mit Salzsäure auf pH 5,5 eingestellt und mit 20 ml einer 25%-igen Wasserstoffperoxidlösung versetzt und 30 min auf 80°C erwärmt. Nach dem Abkühlen der Dispersion wird der Niederschlag ge­ waschen, bis die elektrische Leitfähigkeit < 10 µS/cm beträgt. Die entstandenen superparamagnetischen Teilchen sind aus γ-Fe₂O₃ und können stabilisiert werden.
Beispiel 3
Eisen (III)-chlorid (270 g) und Eisen(II)-sulfat (153 g) werden in 1 l dest. Wasser gelöst. Durch Zugabe von Natronlauge wird unter Rühren ein pH-Wert von 9,5 eingestellt. Nach erfolgter Fällung wird die Dispersion unter Rühren mit Salzsäure auf den pH-Wert von 5,0 eingestellt und auf 100°C erwärmt. Nach dem Abkühlen der Dispersion wird der Niederschlag gewaschen, bis das Filtrat eine elektrische Leitfähigkeit von < 10 µS/cm be­ sitzt. Das entstehende Fe₃O₄ kann stabilisiert werden. Die Sta­ bilisierung der superparamagnetischen Teilchen erfolgt durch Mischen einer wäßrigen oder niedrigsiedende polare Lösungsmit­ tel enthaltenden Stabilisatorlösung mit den Magnetteilchen bei Raumtemperatur. Die Stabilisatorlösung kann dabei, je nach den gewünschten Eigenschaften, aus reinen Stabilisatorsubstanzen oder aus Mischungen von Stabilisatorsubstanzen bestehen. Zur Beschleunigung der Dispergierung und Stabilisierung kann die Dispersion gerührt oder mit Ultraschall behandelt werden. Kom­ men niedrigsiedende organische Lösungsmittel zur Anwendung, werden diese zur Entfernung nach der Stabilisierung durch Vakuumverdampfung oder Dialyse entfernt.
An einigen Beispielen soll die Stabilisierung der superpara­ magnetischen Teilchen erläutert werden.
Beispiel 4
Die gesamte Menge des Magnetit-Niederschlages von Beispiel 1 wird in eine Lösung von 30 g Gallussäure in 400 ml dest. Was­ sern verrührt und 10 min mit Ultraschall von 100 W Leistung dispergiert. Die entstehende Dispersion wird 30 min auf einen Permanentmagneten mit einer magnetischen Flußdichte von 0,1 mT sedimentiert und der Überstand von magnetischer Flüssigkeit ab­ gesaugt. Das Sediment auf dem Magnetfeld enthält die superpara­ magnetischen Teilchen. Durch mehrmaliges Waschen mit dest. Was­ ser und erneuerter Sedimentation im Magnetfeld können die super­ paramagnetischen Teilchen rein und in enger Teilchengrößenver­ teilung erhalten werden. Die superparamagnetischen Teilchen haben einen mittleren Teilchendurchmesser von 120 nm.
Diese superparamagnetischen Teilchen sind sehr gut für die magnetische Anreicherung in Tumoren geeignet. Hier können sie durch magnetomechanische Immunstimulierung, oder zusätzlich durch Hyperthermie, d. h. durch Einstrahlung elektromagnetischer Strahlung und Erwärmung des Tumors, den Tumor zerstören. Die superparamagnetischen Teilchen sind auch als orales oder i.v. Kontrastmittel für die Kernspin-Diagnostik anwendbar.
Beispiel 5
Die gesamte Menge des γ-Fe₂O₃-Niederschlages von Beispiel 2 wird in eine Lösung von 20 g Rutinosid in 300 ml Methanol ge­ geben und 5 min mit Ultraschall von 100 W Leistung dispergiert. Anschließend wird zur Dispersion 500 ml dest. Wasser gegeben und das Methanol abdestilliert. Die wäßrige Dispersion wird nochmals 20 min mit Ultraschall von 100 W Leistung dispergiert. Die Abtrennung der nicht oder nur schwach agglomerierten super­ paramagnetischen Eindomänenteilchen, die eine stabile magne­ tische Flüssigkeit bilden, erfolgt durch eine magnetische Sedi­ mentation wie im Beispiel 4 beschrieben.
Die entstehenden superparamagnetischen Teilchen haben einen mittleren Teilchendurchmesser von 160 nm und sind für die Kopp­ lung von aminosäurehaltigen gewebespezifischen Bindungssubstan­ zen, pharmakologisch wirksamen Substanzen und pharmakologisch wirksamen Zellen geeignet.
Beispiel 6
20 ml der Dispersion von Beispiel 5, mit einer magnetischen Sättigungsinduktion von 10 mT, werden mit einer Lösung von 10 mg Doxorubicin in 10 ml physiologische Kochsalzlösung gemischt. Diese superparamagnetischen Teilchen sind sehr gut für die magnetische Anreicherung in Tumoren geeignet. Hier können sie durch die Wirkung des Zytostatikum zur Tumorschädigung führen.
Beispiel 7
Die gesamte Menge des Magnetit-Niederschlages von Beispiel 3 wird in eine Lösung von 30 g Tanninsäure in 500 ml Wasser ge­ geben und 20 min mit einem Ultraschalldispergator (100 W Lei­ stung), unter Erwärmen auf 70°C, dispergiert. Die entstehende Dispersion wird mit einem 50 kD-Filter gegen dest. Wasser dia­ lysiert, um überschüssige Stabilisatorsubstanzen zu entfernen. Die Abtrennung der nicht oder nur schwach agglomerierten super­ paramagnetischen Eindomänenteilchen, die eine stabile magne­ tische Flüssigkeit bilden, erfolgt durch eine magnetische Sedimentation wie im Beispiel 3 beschrieben.
Die entstehenden superparamagnetischen Teilchen haben einen mittleren Teilchendurchmesser von 210 nm und sind für die Kopp­ lung von aminosäurehaltigen gewebespezifischen Bindungssubstan­ zen, pharmakologisch wirksamen Substanzen und pharmakologisch wirksamen Zellen geeignet.
An die mit aromatischer Tanninsäure stabilisierten superpara­ magnetischen Teilchen lassen sich auch diamagnetische aroma­ tische pharmakologisch wirksame Substanzen adsorptiv binden, wobei letztere Substanzen beim magnetischen drug targeting, unter der Einwirkung eines inhomogenen Magnetfeldes, wieder von der Oberfläche der superparamagnetischen Teilchen desorbiert werden. Erfolgt eine adsorptive Bindung von z. B. zytostatisch wirksamen Anthrachinonen, wie z. B. Mitoxantron, an Teilchen nach Beispiel 7, so kann dieses Produkt für ein magnetisches drug targeting von Zytostatika in der Tumortherapie eingesetzt werden.
Beispiel 8
20 ml der Dispersion von Beispiel 7, mit einer magnetischen Sättigungsinduktion von 10 mT, werden mit einer Lösung von 10 mg Mitoxantron in 10 ml einer acetatgepufferten physiologische Kochsalzlösung gemischt.
Diese superparamagnetischen Teilchen sind sehr gut für die magnetische Anreicherung in Tumoren geeignet. Hier können sie durch die magnetische Anreicherung im Tumor und die verstärkte Desorption des Zytostatikums unter der Wirkung des inhomogenen Magnetfeldes zur Tumorschädigung führen.
Beispiel 9
Die gesamte Menge des Magnetit-Niederschlages von Beispiel 1 wird in eine Lösung von 25 g einer basisch aufgeschlossenen 80° Bloom Gelatine von in 500 ml dest. Wasser gut verrührt und 20 min mit einem Ultraschalldispergator (100 W Leistung) disper­ giert. Die entstehende Dispersion wird mit einem 50 kD-Filter gegen dest. Wasser dialysiert, um überschüssige Stabilisator­ substanzen zu entfernen. Die Abtrennung der nicht oder nur schwach agglomerierten superparamagnetischen Eindomänenteil­ chen, die eine stabile magnetische Flüssigkeit bilden, erfolgt durch eine magnetische Sedimentation wie im Beispiel 3 be­ schrieben.
Die superparamagnetischen Teilchen haben einen mittleren Teil­ chendurchmesser von 120 nm.
Die nach Beispiel 9 hergestellten superparamagnetischen Teil­ chen sind für viele Kopplungsreaktionen verwendbar, bei denen die Reaktivität der aminosäuregruppenhaltigen Stabilisatorsub­ stanzen Anwendung finden kann. Diese Kopplungsreaktionen sind Stand der Technik.
Beispiel 10
Die gesamte Menge des Magnetit-Niederschlages von Beispiel 1 wird in eine Lösung von 40 ml einer 30%-igen Natriumsilikat­ lösung in 500 ml dest. Wasser gegeben, 5 min gerührt und 10 min mit einem Ultraschalldispergator (100 W Leistung) dispergiert. Die entstehende Dispersion wird mit einer 10 gew.-%igen Gallussäure-Lösung auf einen pH-Wert von 7,0 titriert, 10 min mit einem Ultraschalldispergator (100 W Leistung) dispergiert und 30 min auf einen Permanentmagneten mit einer magnetischen Flußdichte von 0,1 T sedimentiert und der Überstand von magne­ tischer Flüssigkeit abgesaugt. Das Sediment auf dem Magnetfeld enthält die superparamagnetischen Teilchen. Durch mehrmaliges Waschen mit dest. Wasser und erneuert Sedimentation im Magnet­ feld können die superparamagnetischen Teilchen rein und in enger Teilchengrößenverteilung erhalten werden. Die superpara­ magnetischen Teilchen haben einen mittleren Teilchendurchmesser von 120 nm und sind für die Kopplung von aminosäurehaltigen ge­ webespezifischen Bindungssubstanzen, pharmakologisch wirksamen Substanzen und pharmakologisch wirksamen Zellen geeignet.
Die im Magnetfeld abgetrennte magnetische Flüssigkeit aus superparamagnetischen Eindomänenteilchen kann als Kontrastmit­ tel für die Kernspin-Diagnostik-zur Darstellung der Blutgefäße verwendet werden.
Beispiel 11
Die gesamte Menge des Magnetit-Niederschlages von Beispiel 2 wird in eine Lösung von 40 ml einer 40%-igen Phytinsäurelösung in 500 ml dest. Wasser gegeben, 5 min gerührt und 10 min mit einem Ultraschalldispergator (100 W Leistung) dispergiert. Die entstehende Dispersion wird mit einer 30%-igen Natriumsilikat­ lösung auf einen pH-Wert von 7,0 titriert, 10 min mit einem Ultraschalldispergator (100 W Leistung) dispergiert und 30 min auf einen Permanentmagneten mit einer magnetischen Flußdichte von 0,1 T sedimentiert und der Überstand von magnetischer Flüs­ sigkeit abgesaugt. Das Sediment auf dem Magnetfeld enthält die superparamagnetischen Teilchen. Durch mehrmaliges Waschen mit dest. Wasser und erneuert Sedimentation im Magnetfeld können die superparamagnetischen Teilchen rein und in enger Teilchen­ größenverteilung erhalten werden. Die superparamagnetischen Teilchen haben einen mittleren Teilchendurchmesser von 160 nm und sind für die Kopplung von aminosäurehaltigen gewebespezi­ fischen Bindungssubstanzen, pharmakologisch wirksamen Substan­ zen und pharmakologisch wirksamen Zellen geeignet.
Das Hauptanwendungsgebiet der erfindungsgemäßen superparamagne­ tischen Teilchen liegt auf dem Gebiet des magnetischen drug targeting. Aufgrund der sehr hohen Anteiles an Magnetmaterial (90 bis 98 Gew.-%) lassen sich schon kleine Magnetteilchen sehr gut und sehr schnell in bestimmte Regionen des Körpers mit Hilfe von elektromagnetischen oder Permanentmagnet-Feldern kon­ zentrieren. Bei Kopplung von pharmakologisch wirksamen Substan­ zen an die superparamagnetischen Teilchen, kann deren Konzen­ tration am Wirkungsort drastisch erhöht werden. Dieser Umstand hat für die Krebstherapie besondere Bedeutung, da die zur Che­ motherapie von Tumoren eingesetzten Substanzen sehr starke Nebenwirkungen auf den gesamten Organismus ausüben und bei einer Anreicherung am Wirkungsort der übrige Körper weniger stark mit Zytostatika belastet wird.
Die superparamagnetischen Teilchen können durch Kopplung an Viren, Zellen und deren Oberflächenmolekülen zur Immunaktivie­ rung im Körper eingesetzt werden, wobei die Einwirkung von Magnetfeldern die Immunaktivierung unterstützt.
Die superparamagnetischen Teilchen können auch als Kontrast­ mittel für Kernspin-Diagnostik eingesetzt werden.
Die Konzentration der einzusetzenden superparamagnetischen Teilchen ist beim magnetischen drug targeting abhängig von der Teilchengröße, von der Zusammensetzung der Stabilisatorsubstan­ zen, von der magnetischen Feldstärke am Wirkungsort und wie groß die Entfernung von der Injektionsstelle zum Wirkungsort ist.
Um eine Nekrose eines Tumores bei Nacktmäusen zu erreichen, ist eine Menge an Injektionsflüssigkeit von ca. 0,01 bis 0,2 Vol-% des Blutvolumens notwendig, wobei die magnetischen Sättigungs­ induktion bei ca. 5 mT liegt.
Die Mengen an superparamagnetischen Teilchen liegen bei der An­ wendung als Kontrastmittel für die MRI bei ca. 0,001 Vol-% des Blutvolumens, wenn die magnetische Sättigungsinduktion bei ca. 5 mT liegt.
Die erfindungsgemäßen superparamagnetischen Teilchen können als orale und parenterale Kontrastmittel für die Kernspin-Diagno­ stik eingesetzt werden.
Die reaktiven superparamagnetischen Teilchen können auch zur in vitro Diagnostik eingesetzt werden, wenn auf der Oberfläche der Teilchen die entsprechenden diagnostischen Substanzen gebunden werden. Aufgrund der starken magnetischen Wechselwirkung der superparamagnetischen Teilchen mit Magnetfeldern, lassen sich noch sehr kleine superparamagnetische Teilchen nach erfolgter diagnostischer Reaktion leicht aus dem Reaktionsgemisch wieder abtrennen.

Claims (11)

1. Superparamagnetische Teilchen, bestehend aus
  • (a) stabilen, abbaubaren Aggregaten mit einer Teilchengröße im Bereich zwischen 10 und 1000 Nanometer mit definiertem Verhal­ ten im Magnetfeld, wobei die Aggregate
  • (b) aus mehreren kleinen superparamagnetischen Eindomänenteil­ chen aus Eisenoxid-, Eisenmischoxid- oder Eisen mit einer Teil­ chengröße im Bereich zwischen 3 und 20 Nanometer bestehen, nach Patent (Patentanmeldung P 43 09 333.7),
    dadurch gekennzeichnet, daß sie
  • (c) auf ihrer Oberfläche Substanzen der Gruppe der
  • (i) mono- und/oder polyhydroxylgruppenhaltigen aromatischen Substanzen, ausgewählt unter Benzenoiden, Cumarinen, Lignanen, Terphenylen, Flavonoiden, Tanninen, Xanthonen, Benzophenonen, Naphthalenen, Naphthochinonen, Anthrachinonen, Anthracyclinen, polycyclische kondensierte aromatische Verbindungen und deren phosphat-, diphosphat-, polyphosphat-, thiophosphat-, phos­ phonat-, thiophosphonat-, carboxylat-, sulfat-, mercapto- oder silantriolgruppenhaltigen Derivaten, und/oder
  • (ii) aminosäurenhaltigen Substanzen, ausgewählt unter schwefel­ haltigen Aminosäuren, Oligopeptiden, Polypeptiden, Proteinen, Proteiden sowie deren Denaturierungsprodukten, gebunden tragen, die weitere Bindungsstellen aufweisen können und/oder
  • (iii) den silikatgruppenhaltigen Substanzen der Orthokiesel­ säure und deren Kondensationsprodukten mit zwei und mehrwerti­ gen anorganischen Ionen und/oder organischen Säuren und Basen gebunden tragen.
2. Superparamagnetische Teilchen nach Anspruch 1, dadurch ge­ kennzeichnet, daß die Teilchengröße der superparamagnetischen Eindomänenteilchen (b) im Bereich von 3 bis 20 nm liegt und die Teilchengröße der superparamagnetischen Teilchen (a) im Bereich von 10 bis 1000 nm.
3. Superparamagnetische Teilchen nach Anspruch 1 oder 2, da­ durch gekennzeichnet, daß die superparamagnetischen Eindomänen­ teilchen (b) aus γ-Fe₂O₃, Fe₃O₄, aus den Eisenmischoxiden der allgemeinen Formel MO·Fe₂O₃, worin M die zweiwertigen Metall­ ionen Fe, Mg, Be, Mn, Zn, Co, Ba, Sr, Cu oder Gemische davon bedeuten, aus den Mischoxiden der allgemeinen Formel mFe₂O₃·nMe₂O₃, worin Me die dreiwertigen Metallionen Al, Cr, seltene Erdmetalle oder Gemische davon bedeuten, oder Eisen be­ stehen.
4. Superparamagnetische Teilchen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Substanzen c) ausgewählt sind unter mono- und/oder polyhydroxylgruppenhaltigen aromati­ schen Benzenoiden, Cumarinen, Lignanen, Terphenylen, Flavonoi­ den, Tanninen, Xanthonen, Benzophenonen, Naphthalenen, Naphthochinonen, Anthrachinonen, Anthracyclinen, polycyclische kondensierte aromatische Verbindungen und deren phosphat-, diphosphat-, polyphosphat-, thiophosphat-, phosphonat-, thio­ phosphonat-, carboxylat-, sulfat-, mercapto- oder silan­ triolgruppenhaltigen Derivaten.
5. Superparamagnetische Teilchen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Substanzen c) ausge­ wählt sind unter den schwefelhaltigen Aminosäuren Cystein und Methionin, und den aminosäurenhaltigen Oligopeptiden, Polypep­ tiden, Proteinen, Proteiden, sowie deren Denaturierungsproduk­ ten.
6. Superparamagnetische Teilchen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Substanzen c) ausge­ wählt sind unter den silikatgruppenhaltigen Substanzen der Orthokieselsäure und deren Kondensationsprodukten mit zwei und mehrwertigen anorganischen Ionen und/oder organischen Säuren und Basen.
7. Superparamagnetische Teilchen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß an die superparamagnetischen Teilchen
  • (i) eine gewebespezifische Bindungssubstanz aus der Gruppe der Antigene, Antikörper, Ribonucleinsäuren, Desoxyribonucleinsäu­ ren, Ribonucleinsäuresequenzen, Desoxyribonucleinsäuresequen­ zen, Haptene, Protein A, Protein G, Endotoxinbindende Proteine, Lectine, Selectine;
  • (ii) eine pharmakologisch wirksame Substanze aus der Gruppe der Antitumorproteine, Enzyme, Antitumorenzyme, Antibiotika, Pflanzenalkaloide, Alkylierungsreagenzien, Antimetaboliten, Hormone und Hormonantagonisten, Interleukine, Interferone, Wachstumsfaktoren, Tumdrnekrosefaktoren, Endotoxine, Lympho­ toxine, Urokinase, Streptokinase, Plasminogen-Streptokinase- Aktivator-Komplex, Gewebe-Plasminogen-Aktivatoren, Desmodus- Plasminogen-Aktivatoren, Makrophagen-Aktivierungskörper, Anti­ sera, Proteaseninhibitoren, radioakiven Phosphor 32P enthaltene Stabilisatorsubstanzen, Tenside, kardiovaskulare Pharmazeutika, Chemotherapeutika, gastrointestinale Pharmazeutika, Neurophar­ mazeutika,
  • (iii) pharmakologisch wirksame Zellen aus der Gruppe der Orga­ nellen, Viren, Mikroben, Algen, Pilzen, insbesondere Erythro­ zyten, Thrombozyten, Granulozyten, Monozyten, Lymphozyten, Langerhans′sche Inseln;
  • (iv) pharmakologisch wirksamer Komplexbildner aus der Gruppe der Polycarbonsäuren, Aminocarboxylsäuren, Porphyrinen, Katecholamine;
  • (v) zellfusionvermittelnde Substanzen aus der Gruppe der Poly­ ethylenglykole, Alkyl-aryl-polyethylenglykole;
  • (vi) Pyrophosphorsäure, Pyrophosphorsäureester, Polyphosphor­ säureester und deren Salze gebunden sind.
8. Verfahren zur Herstellung von stabilisierten superparamagne­ tischer Teilchen unter Herstellung von superparamagnetischen Eindomänenteilchen aus Eisenoxid-, Eisenmischoxid- oder Eisen mit einer Teilchengröße im Bereich zwischen 3 und 20 Nanometer durch Fällung aus wäßrigen Eisensalzlösungen mit Alkalilauge oder Ammoniakwasser, die Dispersion aus superparamagnetischen Eindomänenteilchen mit Salzsäure auf einen pH-Wert zwischen 3 und 7 eingestellt und unter erhöhter Temperatur und gegeben­ falls erhöhtem Druck zur Aggregation gebracht wird zu stabilen, abbaubaren superparamagnetischen Aggregaten mit einem Teilchen­ größe im Bereich zwischen 10 und 1000 Nanometer mit definiertem Verhalten im Magnetfeld, und diese gereinigt werden, dadurch gekennzeichnet, daß die superparamagnetischen Aggregate mit 20 bis 50 Gew.-% organischer Substanz behandelt werden, so daß sie auf ihrer Oberfläche mono- und/oder polyhydroxylgruppenhaltige aromatische Substanzen, aminosäurenhaltige Substanzen sowie silikatgruppenhaltige Substanzen der Orthokieselsäure und deren Kondensationsprodukte mit zwei und mehrwertigen anorganischen Ionen und/oder organischen Säuren und Basen gebunden tragen, die weitere Bindungsstellen haben können und in an sich bekann­ ter Weise gereinigt und gegebenfalls noch mit pharmakologisch oder diagnostisch wirksamen Substanzen in an sich bekannter Weise gekoppelt werden.
9. Superparamagnetische Eindomänenteilchen aus Eisenoxid-, Eisenmischoxid- oder Eisen mit einer Teilchengröße im Bereich zwischen 3 und 20 Nanometer, die an ihrer Oberfläche organische Substanzen der Gruppe der
  • (i) mono- und polyhydroxylgruppenhaltige aromatische Substan­ zen, ausgewählt unter Benzenoiden, Cumarinen, Lignanen, Terphenylen, Flavonoiden, Tanninen, Xanthonen, Benzophenonen, Naphthalenen, Naphthochinonen, Anthrachinonen, Anthracyclinen, polycyclische kondensierte aromatische Verbindungen und deren phosphat-, diphosphat-, polyphosphat-, thiophosphat-, phos­ phonat-, thiophosphonat-, carboxylat-, sulfat-, mercapto- oder silantriolgruppenhaltigen Derivaten,
  • (ii) silikatgruppenhaltige Substanzen der Orthokieselsäure und deren Kondensationsprodukte mit zwei und mehrwertigen anorgani­ schen Ionen und/oder organischen Säuren und Basen gebunden tragen.
10. Pharmakologisch wirksame Zubereitung, bestehend aus einem pharmakologisch annehmbaren Träger und superparamagnetischen Teilchen nach Anspruch 1 mit einer Teilchengröße im Bereich zwischen 10 und 1000 nm, gegebenenfalls in Verbindung mit einer gewebespezifischen Bindungssubstanz, einer pharmako­ logisch wirksamen Substanz, einer pharmakologisch wirksamen Zelle, einem pharmakologisch wirksamen Komplexbildner oder einer zellfusionvermittelnden Substanz.
11. Verwendung einer pharmakologisch wirksamen Zubereitung nach Anspruch 10 zur Tumorschädigung, Immunsteigerung, zum magneti­ schen drug targeting sowie als Kontrastmittel, gegebenfalls unter Einwirkung von Magnetfeldern.
DE4427821A 1993-03-17 1994-07-27 Superparamagnetische Teilchen und deren Verwendung Withdrawn DE4427821A1 (de)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4427821A DE4427821A1 (de) 1993-03-17 1994-07-27 Superparamagnetische Teilchen und deren Verwendung
DE59508069T DE59508069D1 (de) 1994-07-27 1995-07-27 Superparamagnetische teilchen, verfahren zur herstellung und deren verwendung
JP50536896A JP3436760B2 (ja) 1994-07-27 1995-07-27 超常磁性粒子
US08/776,131 US5928958A (en) 1994-07-27 1995-07-27 Superparamagnetic particles, process for their manufacture and usage
EP95927635A EP0772776B1 (de) 1994-07-27 1995-07-27 Superparamagnetische teilchen, verfahren zur herstellung und deren verwendung
PCT/DE1995/001028 WO1996003653A1 (de) 1994-07-27 1995-07-27 Superparamagnetische teilchen, verfahren zur herstellung und deren verwendung
AT95927635T ATE191086T1 (de) 1994-07-27 1995-07-27 Superparamagnetische teilchen, verfahren zur herstellung und deren verwendung
US09/300,532 US6274121B1 (en) 1994-07-27 1999-04-27 Superparamagnetic particles, process for their manufacture and use

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4309333A DE4309333A1 (de) 1993-03-17 1993-03-17 Superparamagnetische Teilchen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung derselben
DE4427821A DE4427821A1 (de) 1993-03-17 1994-07-27 Superparamagnetische Teilchen und deren Verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE4427821A1 true DE4427821A1 (de) 1996-02-01

Family

ID=6483578

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE4309333A Withdrawn DE4309333A1 (de) 1993-03-02 1993-03-17 Superparamagnetische Teilchen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung derselben
DE4407338A Withdrawn DE4407338A1 (de) 1993-03-02 1994-03-02 Superparamagnetische Teilchen und deren Verwendung
DE4427821A Withdrawn DE4427821A1 (de) 1993-03-17 1994-07-27 Superparamagnetische Teilchen und deren Verwendung

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE4309333A Withdrawn DE4309333A1 (de) 1993-03-02 1993-03-17 Superparamagnetische Teilchen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung derselben
DE4407338A Withdrawn DE4407338A1 (de) 1993-03-02 1994-03-02 Superparamagnetische Teilchen und deren Verwendung

Country Status (1)

Country Link
DE (3) DE4309333A1 (de)

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997035200A1 (de) * 1996-03-18 1997-09-25 Silica Gel Gmbh Superparamagnetische teilchen mit vergrösserter r1-relaxivität, verfahren zur herstellung und deren verwendung
WO1998012717A1 (de) * 1996-09-20 1998-03-26 Merck Patent Gmbh Kugelförmige magnetische partikel
WO1999026067A1 (en) * 1997-11-18 1999-05-27 Bio-Rad Laboratories, Inc. Multiplex flow immunoassays with magnetic particles as solid phase
WO2001074337A1 (de) * 2000-04-03 2001-10-11 Eucro European Contract Research Gmbh & Co. Kg System für den transport von aktivstoffen in einem biologischen system
WO2001081923A1 (de) * 2000-04-26 2001-11-01 Martin Koch Dynamische superparamagnetische marker
WO2003022308A2 (en) * 2001-09-13 2003-03-20 Scientific Generics Limited Therapeutic insert and therapeutic method
WO2004034411A1 (de) * 2002-10-09 2004-04-22 Ferropharm Gmbh Forschungslabor Stabilisierte superparamagnetische teilchen
US6777072B2 (en) 2001-07-24 2004-08-17 Emtec Magnetics Gmbh Magnetic recording medium
US6835450B2 (en) 2000-04-07 2004-12-28 Imation Corp. Magnetic recording medium
US6936340B2 (en) 2000-04-07 2005-08-30 Imation Corp. Magnetic recording medium
EP2277544A1 (de) * 2009-07-08 2011-01-26 Nelica Ciobanu Biokompatible magnetische Nanocluster mit Eisenoxid bzw. Eisenoxid-Bor zur primären Verwendung in der magnetisch zielgerichteten Therapie und Bor-Neutronenerfassungstherapie
EP2289553A1 (de) * 2009-09-01 2011-03-02 ETH Zurich Dispergiermittelstabilisierung von anorganischen nichtmetallischen Partikeln
EP2612683A3 (de) * 2003-04-15 2014-04-16 Koninklijke Philips N.V. Elektrophysiologische Kontrastzusammensetzung und Herstellungsverfahren

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996003653A1 (de) * 1994-07-27 1996-02-08 Silica Gel Ges.Mbh Absorptionstechnik, Apparatebau Superparamagnetische teilchen, verfahren zur herstellung und deren verwendung
DE19500665A1 (de) * 1995-01-12 1996-07-18 Axel Prof Dr Haase Verfahren zur ortsauflösenden Abbildung eines Bereiches eines biologischen Objektes mit Hilfe elektromagnetischer Strahlen unter Applikation von Kontrastmittel
DE19503664C2 (de) 1995-01-27 1998-04-02 Schering Ag Magnetorelaxometrische Detektion von Analyten
DE19508772C2 (de) * 1995-03-01 1998-01-29 Schering Ag Verfahren und Verbindungen zur Detektion von Analyten mittels Remanenzmessung und deren Verwendung
WO1997005904A2 (de) * 1995-08-03 1997-02-20 Schering Aktiengesellschaft Verwendung von metall-clustern als kontrastmittel oder strahlentherapeutikum
DE69628731T3 (de) * 1995-11-01 2012-09-20 Bracco Suisse S.A. Gezielte magnetisch markierte molekularmarkersysteme als nmr-bilderzeugungsmittel
JP3662347B2 (ja) * 1996-06-10 2005-06-22 日鉄鉱業株式会社 医療用粉体
DE19631563A1 (de) * 1996-07-26 1998-02-26 Frank Dr Ing Lux Reine oder funktionalisierte oder ferromagnetisch funktionalisierte elektronisch leitfähige Polymermaterialien und ihre Bestandteile, deren Herstellung und deren Verwendung
WO1998005430A1 (de) * 1996-08-05 1998-02-12 Schering Aktiengesellschaft Vorrichtung und verfahren zur abtrennung magnetischer materialien aus pharmazeutischen zubereitungen, deren ausgangs- oder zwischenprodukten sowie mit hilfe dieser vorrichtung hergestellte mittel
EP1348034B1 (de) * 2000-11-15 2016-07-20 Minerva Biotechnologies Corporation Oligonukleotididentifikatoren
DE10108857A1 (de) * 2001-02-14 2002-09-19 Hans-Dieter Hunger Bioaktive und biokompatible Konjugate mit magnetischen Eigenschaften und Verfahren zu deren Herstellung
WO2004066975A1 (en) 2002-12-18 2004-08-12 Hough Ear Institute Otologic nanotechnology
US7344491B1 (en) 2003-11-26 2008-03-18 Nanobiomagnetics, Inc. Method and apparatus for improving hearing
US8651113B2 (en) 2003-06-18 2014-02-18 Swr&D Inc. Magnetically responsive nanoparticle therapeutic constructs and methods of making and using
US7723311B2 (en) * 2003-06-18 2010-05-25 Nanobiomagnetics, Inc. Delivery of bioactive substances to target cells
DE102005038304A1 (de) 2005-05-10 2006-11-16 Universität Duisburg-Essen Verfahren zum Öffnen von Hohlstrukturen aus magnetischen Nanopartikeln
DE102005030986B4 (de) * 2005-07-02 2011-06-22 Ernst 64342 Stetter Verwendung rotierender magnetische Nanopartikel
DE102008013997B4 (de) * 2008-03-13 2012-10-31 Bundesrepublik Deutschland, vertr. durch d. Bundesministerium f. Wirtschaft und Technologie, dieses vertreten durch d. Präsidenten d. Physikalisch-Technischen Bundesanstalt Verfahren zum quantitativen Nachweis von Analyten in flüssigem Medium
US9205155B2 (en) 2009-10-30 2015-12-08 General Electric Company Treating water insoluble nanoparticles with hydrophilic alpha-hydroxyphosphonic acid conjugates, the so modified nanoparticles and their use as contrast agents
FR3030101B1 (fr) 2014-12-15 2021-12-24 Univ Toulouse 3 Paul Sabatier Materiau constitue d'agregats friables micrometriques comprenant des particules nanometriques
EP3875185A1 (de) * 2020-03-05 2021-09-08 Evonik Operations GmbH Selective superparamagnetic sintering und eine dafür geeignete tinte

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3215572A (en) * 1963-10-09 1965-11-02 Papell Solomon Stephen Low viscosity magnetic fluid obtained by the colloidal suspension of magnetic particles
US3531413A (en) * 1967-09-22 1970-09-29 Avco Corp Method of substituting one ferrofluid solvent for another
US3652761A (en) * 1969-09-04 1972-03-28 Corning Glass Works Immunochemical composites and antigen or antibody purification therewith
US4152210A (en) * 1971-08-27 1979-05-01 Beecham Group Limited Biologically active materials attached to a ferromagnetic support
US3917538A (en) * 1973-01-17 1975-11-04 Ferrofluidics Corp Ferrofluid compositions and process of making same
US3933997A (en) * 1974-03-01 1976-01-20 Corning Glass Works Solid phase radioimmunoassay of digoxin
JPS5913521B2 (ja) * 1975-06-19 1984-03-30 メイトウサンギヨウ カブシキガイシヤ 磁性酸化鉄・デキストラン複合体の製造法
US3970518A (en) * 1975-07-01 1976-07-20 General Electric Company Magnetic separation of biological particles
GB1582956A (en) * 1976-07-30 1981-01-21 Ici Ltd Composite magnetic particles
US4267234A (en) * 1978-03-17 1981-05-12 California Institute Of Technology Polyglutaraldehyde synthesis and protein bonding substrates
US4230685A (en) * 1979-02-28 1980-10-28 Northwestern University Method of magnetic separation of cells and the like, and microspheres for use therein
US4343901A (en) * 1980-10-22 1982-08-10 Uop Inc. Magnetic support matrix for enzyme immobilization
US4452773A (en) * 1982-04-05 1984-06-05 Canadian Patents And Development Limited Magnetic iron-dextran microspheres
EP0148184A1 (de) * 1983-01-10 1985-07-17 GORDON, Robert Thomas Verfahren zum verstärken eines nmr-bildes und dessen verwendung bei diagnose
WO1984004330A1 (en) * 1983-04-22 1984-11-08 Amgen Secretion of exogenous polypeptides from yeast
US4554088A (en) * 1983-05-12 1985-11-19 Advanced Magnetics Inc. Magnetic particles for use in separations
US4615879A (en) * 1983-11-14 1986-10-07 Vanderbilt University Particulate NMR contrast agents for gastrointestinal application
SE463651B (sv) * 1983-12-21 1991-01-07 Nycomed As Diagnostikum och kontrastmedel
CA1268208A (en) * 1984-08-10 1990-04-24 Truman Brown Magnetic micro-particles as contrast agents in nuclear magnetic resonance imaging
DE3443252A1 (de) * 1984-11-23 1986-05-28 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Dextran-magnetit-komplexe fuer die nmr-diagnostik
DE3443251C2 (de) * 1984-11-23 1998-03-12 Schering Ag Eisenoxid-Komplexe für die NMR-Diagnostik, diese Verbindungen enthaltende diagnostische Mittel, ihre Verwendung und Verfahren zu deren Herstellung
US4675173A (en) * 1985-05-08 1987-06-23 Molecular Biosystems, Inc. Method of magnetic resonance imaging of the liver and spleen
DE3709851A1 (de) * 1987-03-24 1988-10-06 Silica Gel Gmbh Adsorptions Te Nmr-diagnostische fluessigkeitszusammensetzungen

Cited By (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997035200A1 (de) * 1996-03-18 1997-09-25 Silica Gel Gmbh Superparamagnetische teilchen mit vergrösserter r1-relaxivität, verfahren zur herstellung und deren verwendung
WO1998012717A1 (de) * 1996-09-20 1998-03-26 Merck Patent Gmbh Kugelförmige magnetische partikel
WO1999026067A1 (en) * 1997-11-18 1999-05-27 Bio-Rad Laboratories, Inc. Multiplex flow immunoassays with magnetic particles as solid phase
US6280618B2 (en) 1997-11-18 2001-08-28 Bio-Rad Laboratories, Inc. Multiplex flow assays preferably with magnetic particles as solid phase
US7569399B2 (en) 1997-11-18 2009-08-04 Bio-Rad Laboratories, Inc. Multiplex flow assays preferably with magnetic particles as solid phase
US7465538B2 (en) 1997-11-18 2008-12-16 Bio-Rad Laboratories, Inc. Multiplex flow assays preferably with magnetic particles as solid phase
US7205160B2 (en) 1997-11-18 2007-04-17 Bio-Rad Laboratories, Inc. Multiplex flow assays preferably with magnetic particles as solid phase
US6960478B2 (en) 1997-11-18 2005-11-01 Bio-Red Laboratories, Inc. Multiplex flow assays with magnetic particles as solid phase
EP1248110A3 (de) * 1997-11-18 2005-01-26 Bio-Rad Laboratories, Inc. Multiplex-Zufluss-Immunotest mit magnetischen Teilchen als Festphase
WO2001074337A1 (de) * 2000-04-03 2001-10-11 Eucro European Contract Research Gmbh & Co. Kg System für den transport von aktivstoffen in einem biologischen system
US6835450B2 (en) 2000-04-07 2004-12-28 Imation Corp. Magnetic recording medium
US6936340B2 (en) 2000-04-07 2005-08-30 Imation Corp. Magnetic recording medium
WO2001081923A1 (de) * 2000-04-26 2001-11-01 Martin Koch Dynamische superparamagnetische marker
US6777072B2 (en) 2001-07-24 2004-08-17 Emtec Magnetics Gmbh Magnetic recording medium
WO2003022308A3 (en) * 2001-09-13 2003-05-30 Scient Generics Ltd Therapeutic insert and therapeutic method
WO2003022308A2 (en) * 2001-09-13 2003-03-20 Scientific Generics Limited Therapeutic insert and therapeutic method
WO2004034411A1 (de) * 2002-10-09 2004-04-22 Ferropharm Gmbh Forschungslabor Stabilisierte superparamagnetische teilchen
EP2612683A3 (de) * 2003-04-15 2014-04-16 Koninklijke Philips N.V. Elektrophysiologische Kontrastzusammensetzung und Herstellungsverfahren
EP2277544A1 (de) * 2009-07-08 2011-01-26 Nelica Ciobanu Biokompatible magnetische Nanocluster mit Eisenoxid bzw. Eisenoxid-Bor zur primären Verwendung in der magnetisch zielgerichteten Therapie und Bor-Neutronenerfassungstherapie
EP2289553A1 (de) * 2009-09-01 2011-03-02 ETH Zurich Dispergiermittelstabilisierung von anorganischen nichtmetallischen Partikeln
WO2011026572A1 (en) * 2009-09-01 2011-03-10 Eth Zurich Dispersant stabilization of inorganic non-metallic particles

Also Published As

Publication number Publication date
DE4407338A1 (de) 1995-09-07
DE4309333A1 (de) 1994-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE4427821A1 (de) Superparamagnetische Teilchen und deren Verwendung
EP0888545B1 (de) Superparamagnetische teilchen mit vergrösserter r 1-relaxivität, verfahren zur herstellung und deren verwendung
EP0772776B1 (de) Superparamagnetische teilchen, verfahren zur herstellung und deren verwendung
EP0689430B1 (de) Superparamagnetische teilchen, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung derselben
EP1644941B1 (de) Verfahren zur herstellung magnetischer nanopartikel mit verbesserten magneteigenschaften
EP0284549B1 (de) Magnetische Flüssigkeitszusammensetzungen
Amiri et al. The role of cobalt ferrite magnetic nanoparticles in medical science
DE10046508A1 (de) Magnetische Nanoteilchen mit biochemischer Wikrsamkeit und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung
EP0186616A1 (de) Magnetische Partikel für die Diagnostik
JPH01500196A (ja) 臨床用途に使用される生物分解性超常磁性物質
Uskoković et al. Targeted magnetic separation of biomolecules and cells using earthicle-based ferrofluids
Khan et al. Magnetic nanoparticles: properties, synthesis and biomedical applications
DE19624426A1 (de) Magnetische Flüssigkeiten für den Transport von diagnostisch oder therapeutisch wirksamen Substanzen
EP1554734B1 (de) Stabilisierte superparamagnetische teilchen
Chen et al. Ultrasmall MnSe Nanoparticles as T 1-MRI Contrast Agents for In Vivo Tumor Imaging
Israel et al. Towards hybrid biocompatible magnetic rHuman serum albumin-based nanoparticles: use of ultra-small (CeLn) 3/4+ cation-doped maghemite nanoparticles as functional shell
DE10154016B4 (de) Magnetflüssigkeit und Verfahren zur ihrer Herstellung
Abou Gabal et al. Cytotoxicity and hemostatic one step green synthesis of Iron nanoparticles coated with green tea for biomedical application
CN104667277A (zh) 蛋白包覆铁基磁性纳米颗粒作为磁热疗剂的应用
Wani Recent Advances in Synthesis and Biomedical Applications of Magnetic Nanoparticles: Magnetic Nanoparticles for Biomedical Applications
Sinha et al. CANCER DIAGNOSIS AND TREATMENT USING MAGNETIC NANOPARTICLES: A BRIEF REVIEW
Amstad Surface functionalizing superparamagnetic iron oxide nanoparticles using nitrocatechol anchors
Kumar et al. 1Department of Physics, Faculty of Science, Shree Guru Gobind Singh Tricentenary University Gurgaon-122001, Delhi-NCR, India 2Department of Packaging & Logistics, Yonsei University, 1 Yonseidae-gil, Wonju-si, Gangwon-do 26493, South Korea

Legal Events

Date Code Title Description
AF Is addition to no.

Ref country code: DE

Ref document number: 4309333

Format of ref document f/p: P

8141 Disposal/no request for examination