DE19624426A1 - Magnetische Flüssigkeiten für den Transport von diagnostisch oder therapeutisch wirksamen Substanzen - Google Patents
Magnetische Flüssigkeiten für den Transport von diagnostisch oder therapeutisch wirksamen SubstanzenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft magnetische Partikel sowie die Zusammensetzung,
Herstellung und Verwendung von physiologisch verträglichen magnetischen
Flüssigkeiten, die aus einer wäßrigen Dispersion der magnetischen Partikel
bestehen sowie für den Transport von diagnostisch und therapeutisch wirksamen
Substanzen geeignet sind.
Aus Gründen der begrifflichen Klarheit wird in dieser Anmeldung von magnetischen
Partikeln gesprochen, wenn diese mit Polymeren umhüllt sind, anderenfalls von
magnetischen Teilchen.
Die zielgerichtete Arzneimittelapplikation durch magnetisch steuerbare
Trägersysteme zum Erreichen hoher lokaler Wirkstoffkonzentrationen in erkrankten
Gebieten bei gleichzeitiger Minimierung systemisch bedingter Nebenwirkungen
kann den therapeutischen Nutzen von Pharmaka gegenüber konventionellen
Applikationswegen erhöhen. Dies trifft z. B. auf chemotherapeutisch wirksame
Medikamente zu, deren applizierbare Dosis durch toxische Nebenwirkungen auf
den Gesamtorganismus limitiert ist. Besonders im Bereich der Onkologie wird
deshalb versucht, eine regionale, im Tumor erhöhte Konzentration zellschädigender
Substanzen aufzubauen.
In der Wissenschafts- und Patentliteratur sind deshalb Systeme beschrieben
worden, in denen das Pharmakon mit magnetischen Partikeln in Verbindung
gebracht und mit Hilfe externer Magnetfelder regional angereichert werden kann.
Gemäß US 4 247 406 werden magnetische Teilchen und die zu transportierende
Pharmaka in einer Matrix von Polyaminosäuren oder denaturiertem Albumin
eingeschlossen. Die Aufnahme von Chemotherapeutika und magnetischen
Teilchen in Liposomen wird in JP 63014717, JP 61005009 und US 714 711
beschrieben, der Einschluß beider Komponenten in Öl und die anschließende
Formulierung als Emulsion beanspruchen die Patentanmeldungen JP 57109714
und JP 56090008. Die Mikroverkapselung von Zytostatika und Ferrofluiden in
synthetischen oder natürlichen Polymeren wird in JP 02229545, JP 63041423,
JP 58024516 und im J. Pharm. Pharmacol. 35, 59-61, 1983 beschrieben.
In keinem dieser Systeme kommt es zu einer direkten Bindung zwischen dem
Pharmakon und den magnetisch beeinflußbaren Partikeln oder Teilchen.
Enzymatische oder mechanische Zerstörung der Hülle oder Matrix nach Applikation
zieht somit eine frühzeitige Freisetzung beider Komponenten und den Verlust der
magnetischen Beeinflußbarkeit des zu transportierenden Pharmakons nach sich.
Auch besteht die Gefahr, durch aggressive oder mit dem Pharmakon inkompatible
Chemikalien oder Reaktionsbedingungen, die zur Herstellung arzneimittel- und
magnetitbeladener Mikrosphären notwendig sind, eine teilweise oder vollständige
Zerstörung oder Inaktivierung der Wirkstoffstruktur zu verursachen.
Herstellungsbedingt weisen die bekannten Partikel oder Teilchen häufig
Durchmesser von 1-50 µm auf. Intravenös appliziert sind diese nicht oder nur
unzureichend gefäßgängig und können so zu Embolien führen. In Abhängigkeit von
der Partikel- oder Teilchengröße werden sie vom phagozytierenden System mehr
oder weniger schnell aus dem Blut eliminiert, so daß eine ausreichende
magnetische Verfügbarkeit im Zielgebiet nicht gegeben ist.
Deshalb müssen die Partikel oder Teilchen z. B. intraarteriell injiziert werden, was in
der klinischen Praxis zu erheblichen Problemen führt. Bedingt durch die
magnetischen Eigenschaften solcher Mikrosphären, insbesondere das ungünstige
Verhältnis von magnetischen Materialien zum Gesamtdurchmesser der Partikel, ist
es nur unzureichend möglich, mit technisch verfügbaren und handhabbaren
magnetischen Feldstärken eine Anreicherung im Zielgebiet zu erreichen.
Ziel der Erfindung ist es deshalb, die beschriebenen Nachteile der bekannten
Systeme zu überwinden, um verbesserte oder neue Anwendungsfelder zu eröffnen.
Der Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, wäßrige physiologisch verträgliche
magnetische Flüssigkeiten herzustellen, bei denen die Partikeloberflächen
diagnostisch oder therapeutisch wirksame Substanzen binden können und die
intravenös appliziert eine ausreichende intravasale Verfügbarkeit aufweisen, um
durch externe Magnetfelder lokal angereichert werden zu können.
Erfindungsgemäß wird dies dadurch erreicht, daß nanokristalline magnetische Teil
chen aus Fe₃O₄, γ-Fe₂O₃, Doppeloxid/hydroxiden des zwei- oder dreiwertigen
Eisens mit zwei- oder dreiwertigen anderen Metallionen oder Gemische der
genannten Oxide oder Hydroxide von einer Hülle aus einem Polymeren umgeben
sind, wobei das Polymere reaktive Gruppen aufweist, die zur kovalenten Bindung
oder zum Ionenaustausch befähigt sind, insbesondere diagnostische oder
therapeutisch wirksame Substanzen ionisch oder kovalent zu binden vermögen.
Bevorzugt ist das Polymere an dem Kern aus magnetischen Teilchen chemisorbiert.
Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform liegen die nanokristallinen
magnetischen Teilchen als Eindomäneteilchen vor.
Die kleinen herstellbaren magnetischen Teilchen weisen einen Durchmesser von
3-10 nm auf. Hierbei handelt es sich um sogenannte Eindomäneteilchen; größere
Teilchen sind Agglomerate mehrerer Eindomäneteilchen und werden als
Mehrdomäneteilchen bezeichnet. Da die bekannten Magnetitzubereitungen (siehe
US 5 262 176) hauptsächlich für diagnostische Anwendungen eingesetzt werden,
lag dort der Schwerpunkt auf der Synthese sehr kleiner Partikel. Diese eignen sich
hinsichtlich ihrer magnetischen Eigenschaften jedoch nicht oder nur unzureichend,
durch magnetische Feldgradienten inhärente Widerstände (Scherkräfte,
Volumenkräfte, Drücke) im Gefäßsystem zu überwinden und sich im Zielgebiet
relevant anzureichern.
Parenteral applizierte partikuläre Systeme werden vom phagozytierenden System
aus dem Blut aufgenommen, wobei der zeitliche Ablauf hauptsächlich von der
Teilchen- oder Partikelgröße abhängig ist. Daher kann zur Gewährleistung einer
freien Verfügbarkeit im Blutpool, die zur Fixierung der Partikel oder Teilchen z. B. in
Tumoren notwendig ist, die Partikelgröße nicht auf mikrometergroße Dimension
erhöht werden.
Ein weiteres Ziel der Erfindung war es deshalb, magnetische Mehrdomäneteilchen
mit einem Durchmesser von 100-1000 nm zu synthetisieren, die durch eine
geordnete Struktur und somit hohe Packungsdichte von Eindomäneteilchen
gekennzeichnet sind.
Nach dem Stand der Technik (U. Schwertmann u. R. M. Cornell, Iron Oxides in the
Laboratory, VCH Weinheim 1991) werden magnetisch kolloidale Eisenhydroxid-Teil
chen durch Fällung einer sauren Eisen(II)/Eisen(III)-salzlösung durch Laugen
hergestellt. Die Teilchengrößen können durch Syntheseparameter wie
Konzentration der Eisensalzlösung, Tritrationsgeschwindigkeit der Lauge,
Temperatur oder die Zugabe von Polymeren gesteuert werden.
Überraschend wurde gefunden, daß sich nanokristalline magnetische Teilchen aus
Fe₃O₄, γ-Fe₂O₃ oder entsprechenden Hydroxiden durch die Überführung einer
sauren Eisen(II)- und/oder Eisen(III)-salzlösung in Eisen(II)- und/oder Eisen(III)-car
bonat mittels Zugabe einer äquivalenten Menge von Alkalicarbonaten wie
Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat oder Ammoniumcarbonat und die
anschließende thermische Oxidation zu magnetischem Eisenhydroxid und weiter zu
magnetischem Eisenoxid herstellen lassen.
Die Größe der Teilchen läßt sich durch die thermische Reaktionsgeschwindigkeit
und Konzentration der Eisensalzlösung steuern. So wurden kleine Durchmesser
von 20-100 nm bei zeitlich getrennter Bildung von Eisen(II,III)-carbonat bei
Temperaturen von 1-50°C, vorzugsweise 5-10°C, und anschließender
Erwärmung, größere Teilchen von 100-1000 nm bei Reaktionstemperaturen von
60-100°C und der damit verbundenen rascheren Überführung von
Eisen(II,III)-carbonat zu Eisen(II,III)-hydroxid erreicht.
Die Überführung einer Eisen(II)- und/oder Eisen(III)-salzlösung in einen Eisen(II)- und/oder
Eisen(III)-Komplex durch Zugabe eines oder mehrerer Komplexbildner wie
z. B. Ethylendiamin-tetraessigsäure, Citronensäure, Weinsäure oder deren Salze,
die anschließende Neutralisation mit mäßig basischen Reagentien wie Ammoniak
oder Alkalicarbonaten und die Ausfällung der Eisenhydroxide durch Zugabe von
starken Laugen wie Natronlauge bis auf einen pH-Wert von 11, ergeben ebenfalls
gewünschte magnetische Teilchen. Die Tritrationsgeschwindigkeit bei der
Alkalisierung bestimmt die Größe der magnetischen Teilchen.
Erfindungsgemäß können gewünschte Teilchenkonfigurationen auch durch die
Behandlung einer Eisen(II)- und/oder Eisen(III)-salzlösung mit basischen
Anionentauscherharzen synthetisiert werden. Diese werden der Eisensalzlösung in
einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, daß ein konstanter Anstieg des
pH-Wertes auf 7-10 gewährleistet ist. Die dabei entstehenden Teilchengrößen lassen
sich durch die Auswahl unterschiedlicher Anionentauschertypen steuern. So
entstehen bei der Verwendung schwach basischer Anionenaustauscher, wie sie
z. B. unter dem Handelsnamen Amberlit IR 45 bekannt sind, kleine
Teilchendurchmesser, bei stark basischen wie z. B. Amberlit IRA 420 größere
Teilchen.
Bei einem molaren Verhältnis der Eisen(II)/Eisen(III)-salzlösung von 1 : 2 bildet sich
bei Alkalisierung das ferrimagnetische Fe₃O₄ (Magnetit). Dessen milde Oxidation
ergibt das ebenfalls ferrimagnetische γ-Fe₂O₃. Als Eisensalze können
z. B. Eisen(III)-chlorid, Eisen(III)-sulfat, Eisen(III)-nitrat sowie
Eisen(II)-chlorid, Eisen(II)-sulfat oder die jeweiligen Doppelsalze wie
Eisen(II)/Eisen(III)-ammoniumsulfate eingesetzt werden.
Nanokristalline magnetische Teilchen aus Doppeloxiden oder -hydroxiden des
zwei- oder dreiwertigen Eisens mit zwei- oder dreiwertigen Metallen oder Gemischen der
genannten Oxide oder Hydroxide können ebenfalls nach den obengenannten
Verfahren hergestellt werden, indem eine Lösung von Salzen des zwei- oder
dreiwertigen Eisens und zwei- oder dreiwertigen Metallen umgesetzt wird.
Magnetische Doppeloxide oder -hydroxide des dreiwertigen Eisens werden dabei
bevorzugt mit zweiwertigen Metallionen aus der ersten Reihe der
Übergangsmetalle, wie z. B. Co (II), Mn (II), Cu (II) und Ni (II) synthetisiert, die des
zweiwertigen Eisens mit dreiwertigen Metallionen wie Cr (III), Gd (III), Dy (III) oder
Sm (III).
Die so hergestellten magnetischen Teilchen werden durch Filtration, Ultrafiltration,
Dialyse oder magnetische Separation von Fremdionen gereinigt, gegebenenfalls
eingeengt und stehen zur weiteren Verarbeitung zur Verfügung.
Da Eisenhydroxide und -oxide gegenüber Elektrolyten kein stabiles und somit
injizierbares kolloides Sol ausbilden, müssen diese zur Herstellung galenisch
stabiler Zubereitungen mit einem geeigneten hydrophilen Polymer umhüllt werden.
Diese Hüllsubstanzen müssen toxikologisch unbedenklich, metabolisch abbaubar,
chemisch stabil und hitzesterilisierbar sein. Bei den in der Literatur beschriebenen
Hüllsubstanzen handelt es sich überwiegend um natürliche Polymere, besonders
häufig wird von dem Polysacharid Dextran berichtet (US 4 101 435), das in
Anwesenheit der Eisen(II)/Eisen(III)-salzlösung bei der Fällung mit Laugen
Dextran-Magnetit Cluster ergibt.
Da ein weiteres Ziel der Erfindung nicht nur in der physiologisch zuverlässigen
Stabilisierung der magnetischen Partikel liegt, sondern auch in der Bindung von
Pharmaka an deren Hülle, mußten geeignete Substanzen hierfür erfindungsgemäß
erarbeitet werden. Überraschenderweise ist es gelungen, diese Aufgabe durch
wasserlösliche Polysacharid-, Protein- und synthetische Polymerderivate mit
endständigen ionenaustauscheraktiven oder freien chemisch reaktiven Gruppen zur
heteropolaren oder kovalenten Bindung von diagnostisch- oder therapeutisch wirk
samen Substanzen zu lösen.
Erfindungsgemäß können für die hetropolare Bindung ionenaustauscheraktive
Stärkeester oder Stärkeäther sowie deren thermische, säurekatalytische oder
enzymatische Abbauprodukte wie z. B. Dextrine verwendet werden. Dazu zählen
Xanthate und Xanthide, Dicarboxyl-, Carboxymethyl-, Sulfon-, Sulfat-, Triacetat-,
Phosphonat-, Phosphat-, Citrat-, Tartrat-, Lactat- und Diethylaminoethylstärke sowie
die polymere Arabinsäure. Stärkederivate mit funktionellen Gruppen zur kovalenten
Bindung wie z. B. Aldehyd-, Dialdehyd-, Amino-, Diazo-, Carbodiimid-, Amid-,
Dichlortriazin- oder Iminocarbonatstärken und deren Abbauprodukte eignen sich zur
kovalenten Bindung von Pharmaka. Beschriebene Derivate anderer Polysacharide
bzw. deren Abbauprodukte, wie z B. Dextran, Carrageen, Agar, Tragant,
Gatti-Gummi, Karaya-Gummi, Guar-Gummi, Tara-Gummi, Alginate, Pektin oder Chitin,
sind ebenfalls als reaktive Hüllpolymere einsetzbar. Genannte Derivate von
Proteinen wie Casein, Kollagen oder Gelatine sowie deren Abbauprodukte sowie
wasserlösliche physiologisch unbedenkliche synthetische Polymere, wie z. B.
Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon oder Polyacrylsäuren erfüllen die
erfindungsgemäßen Anforderungen ebenfalls.
Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, die genannten natürlichen und synthetischen
Polymerderivate mit einem Molekulargewicht von 5000-250 000 Dalton,
vorzugsweise 10 000-100 000 Dalton, zur Stabilisierung der magnetischen Partikel
und Bindung von Pharmaka einzusetzen. Bei Polymeren dieser Größenordnung ist
die Stabilität der magnetischen Partikel gegeben und der hydrodynamische
Durchmesser des Gesamtvehikels wird nicht wesentlich erhöht.
Eine oder mehrere der genannten Stabilisatorsubstanzen werden der auf 70-90°C
erwärmten wäßrigen Lösung kolloidaler magnetischer Teilchen zugesetzt und 30
Minuten unter Rühren bei dieser Temperatur gehalten. Die gelösten
Polymerderivate werden durch Chemisorption auf der Oberfläche der magnetischen
Teilchen gebunden und bilden so eine reaktive Polymerhülle aus. Nach Abkühlen
der so stabilisierten magnetischen Dispersion wird diese gegebenenfalls durch
Ultraschall homogenisiert und nicht gebundene frei im Dispersionsmedium
befindliche Hüllpolymere durch Ultrafiltration entfernt.
Erfindungsgemäß können beschriebene, die magnetischen Teilchen umhüllende
Polymere mit bifunktionellen Reagentien bei geeigneter Temperatur und pH-Wert
vernetzt werden. Als Vernetzungssubstanzen können z. B. Phosphoroxidichlorid,
Natriummetaphosphat, Epichlorhydrin, Äthylen- oder Prophylenoxid, Aldehyde,
Dialdehyde, Vinylsulfon, Hexametylendiisocyanat oder Diethylentriamin
pentaessigsäure-anhydrid zur Anwendung kommen.
Des weiteren können nachträglich auf deren Oberfläche neue oder zusätzliche
ionenaustauscheraktive oder funktionelle Gruppen aufgebracht oder aktiviert
werden. Hierfür werden bei geeigneten Reaktionsbedingungen die
polymerumhüllten magnetischen Partikel z. B. mit Glycolsäurelacton
Bernsteinsäureanhydrid, Chloressigsäure, Thionylchlorid, Carbodiimiden, Epoxiden,
Chlortriazin, Bromcyan oder Perjodaten behandelt.
Die fertigen reaktiven magnetischen Dispersionen werden gegebenenfalls
eingeengt sowie durch Zugabe von Natriumchlorid oder Mannit isoton eingestellt,
ampuliert und hitzesterilisiert.
Erfindungsgemäß kann die Bindung diagnostisch oder therapeutisch wirksamer
Substanzen an die Hüllpolymere entweder über heteropolare Bindung durch
Ionenaustausch oder durch eine kovalente Bindung erfolgen. Die ionische Bindung
pharmakologischer Substanzen erfolgt über ionenaustauschaktive Gruppen, die
sich auf der Oberfläche der Polymerhüllen befinden, wobei gebundene Ionen
reversibel gegen Ionen der zu bindenden Substanz ausgetauscht werden. Bei
anionenaustauscheraktiven Gruppen, wie z. B. primären oder sekundären Amino-,
Imino- sowie tertiären Amino- oder quarteren Ammoniumgruppen werden
bewegliche negativ geladene Ionen gegen andere Ionen ausgetauscht, umgekehrt
verhält es sich bei kationenaktiven Gruppen, bei denen positiv geladene Ionen für
diese Funktion zur Verfügung stehen.
In der Arzneiformenlehre sind diese Mechanismen bei den Oralien zur Retardierung
von Wirkstoffen in sogenannten Resinaten (Arzneistoff-Ionenaustauscher-Prä
parate) eingeführt. Da viele Arzneistoffe kationischen Charakter aufweisen, so
auch viele Zytostatika, soll exemplarisch die Ionenbindung von Doxorubicin an
magnetischen Teilchen erläutert werden. Dieses als Hydrochlorid vorliegende
Anthracyclin-Antibiotikum wird mit kationenaustauscheraktivem Stärkesulfonat
beschichteten magnetischen Partikeln bei einem pH-Wert von 7,4
zusammengebracht, wobei die positiv geladenen NH-Gruppen des Aminozuckers
an die negativen Sulfongruppen des Stärkederivats gebunden werden. In gleicher
Weise reagieren auch die NH-Gruppen von Mitoxantron.
Anionenaustauscheraktive, mit Diethylaminoethylstärke beschichtete, magnetische
Partikel können mit negativ geladenen Gruppen, z. B. an Oberflächen von Zellen
wie cytokininduzierten Killerzellen, eine Ionenbindung eingehen, wobei negativ
geladene COO-Gruppen von den positiv geladenen Aminogruppen des
Stärkederivats gebunden werden.
Ein besonderer Vorteil der heteropolaren Bindung pharmakologischer Substanzen
auf der Oberfläche polymerumhüllter magnetischer Teilchen liegt in der Tatsache
begründet, daß es zu keiner substantiellen Veränderung der chemischen und somit
pharmakologischen Struktur der zu transportierenden Agentien kommt. Der
reversible Charakter der Bindung ermöglicht es zudem, die Desorption des
gebundenen und transportierten Pharmakons von der Oberfläche der magnetischen
Teilchen nach der maximalen Anreicherung im Zielgebiet einzustellen. Hierfür
werden für das spezielle Pharmakon nach in vitro- und in vivo-Frei
setzungsversuchen optimale Desorptionskonstanten durch Variation der
Dissoziationsstärke der austauschaktiven Gruppen und der damit verbundenen
Freisetzung durch Konkurrenzadsorption ermittelt. Durch Zugabe physiologisch
verträglicher Puffer wie z. B. Phosphatpuffer können diese Mechanismen
unterstützt werden.
Auf den Oberflächen der Hüllpolymere befinden sich freie reaktive Gruppen für die
kovalente Bindung von Pharmaka. So kommt es zu einer chemischen Bindung
zwischen reaktiven diazostärkeumhüllten magnetischen Teilchen mit
Benzolringsystemen von z. B. Anthracyclin-Antibiotika. Mit Dialdehydstärke
umhüllte magnetische Partikel binden das für die fibrinolytische Therapie
bedeutsame Enzym Urokinase, wobei die reaktiven Aldehydgruppen eine
chemische Bindung mit NH-haltigen Proteingruppen eingehen. Eine Entkopplung
derartiger Bindungen erfolgt unter in vivo-Bedingungen durch enzymatische
Zerlegung der polymeren Stabilisatorsubstanzen.
Erfindungsgemäß können auf der Oberfläche beschriebener polymerbeschichteter
magnetischer Teilchen
- - therapeutisch wirksame Substanzen wie Antibiotika, Antitumormittel, insbesondere Doxorubicin und Mitoxantron, Pflanzenalkaloide, Metallkomplexe, Antimetabolite, Lymphokine, Cytokine, Lymphotoxine, Gewebeplasmine oder Enzyme,
- - gewebsspezifische Bindungssubstanzen wie Antigene, Antikörper, Haptene, Ribonukleinsäure, Desoxyribonucleinsäure, Proteine, Hormone, oder Hormonanaloga,
- - biologisch aktive Teilchen oder deren Komponenten wie Viren, Mikroben, Organellen, Algen, Pilze, Zellen, wie z. B. Lymphokin- oder Cytokin-induzierte Killerzellen
gebunden werden.
Erfindungsgemäß wird die vor Applikation mit dem zu transportierenden Pharmakon
zusammengebrachte magnetische Dispersion nach einer Reaktionszeit von 15-30
Minuten z. B. intravenös verabreicht, wobei zeitgleich ein magnetisches
Hochgradientenfeld im Bereich des Zielgebietes, wie Tumoren, entzündlichen
Gewebsregionen, Gefäßverschlüssen oder anderen pathologischen Gebieten
angelegt wird. Hierfür eignen sich Hochenergie-Permanentmagnete, z. B. aus
Neodymmaterialien, die als Arrays bzw. mittels Joch- und Rückschlußplatten,
Blenden oder Sandwichkonfigurationen der Geometrie des Zielgebietes angepaßt
sind und durch Magnetfeldmeßgeräte, z. B. Hallsonden, kontrolliert werden können.
Bei klinischen Untersuchungen am Menschen konnte mit Partikelgrößen von 200-500 nm
ein optimaler Kompromiß zwischen erforderlicher intravasaler Verfügbarkeit
und hoher magnetischer Sättigungsinduktion der Dispersion für den maximalen
Eintrag in soliden Tumoren erzielt werden. So weisen wäßrige Suspension von
1 Gew.-% der erfindungsgemäßen magnetischen Partikel eine magnetische
Sättigungsinduktion von 150 bis 250 Millitesla auf. Die Bluthalbwertszeit, also jener
Zeitraum, in dem mindestens 50% der beladenen Partikel frei im Gefäßsystem
zirkulieren, betrug 15-30 Minuten.
Inhomogene Magnetfelder mit Feldstärken von 0,5-1 Tesla ermöglichen, mit
diesen Partikeln die Blutströmungskräfte zu überwinden und sie als Aggregate in
den Tumorgefäßen zu fixieren. Die durch Konkurrenzreaktion bewirkte Freisetzung
zytostatischer Substanzen wie Doxorubicin, Mitoxantron oder Cis-Platin wurde so
eingestellt, daß diese sich 15-30 Minuten nach Ablauf der Bluthalbwertszeit vom
magnetischen Träger lösen. Der freigesetzte niedermolekulare Wirkstoff diffundiert
durch die Endothelwand der Tumorgefäße und kann dort seine zytotoxische
Wirkung in Konzentrationen entfalten, die bei systemischen Applikationen nicht
erreicht werden.
Ein Abdiffundieren des Pharmakons aus dem Zielgebiet wird durch den teilweisen
oder vollständigen Gefäßverschluß mittels magnetischer Aggregate behindert. Nach
lokaler Anreicherung im Tumor können beschriebene magnetische Partikel für die
hochfrequenzfeldinduzierte Hyperthermie oder deren Kombination mit z. B.
temperaturabhängigen Zytostatika verwendet werden.
Die Verteilung bzw. lokale Anreicherung der magnetischen Teilchen oder Partikel
kann vorteilhaft durch NMR-Diagnostikverfahren überwacht und dokumentiert
werden. Infolge magnetischer Feldinhomogenitäten haben bereits nanomolare
Konzentrationen beschriebener magnetischer Partikel einen intensiven Einfluß auf
das Signalverhalten bildgebener NMR-Sequenzen.
Erfindungsgemäß wird deshalb vorgeschlagen, die Teilchen oder Partikel als
Kontrastmittel für die NMR-Diagnostik einzusetzen. Besonders die Bindung von
Lenksubstanzen wie Antikörpern, Antigenen oder Hormonen würde sich zum
Auffinden erkrankter Areale wie Myokardinfarkten, Tumoren oder Metastasen
eignen.
Erfindungsgemäß können an die polymerumhüllten magnetischen Partikel
radioaktive Isotope gekoppelt werden und durch lokale Anreichung für
diagnostische oder therapeutische Anwendungen, wie die lokale Strahlentherapie,
die Neutroneneinfang-Therapie oder zur Erstellung von Szintigrammen genutzt
werden. Ein weiteres Anwendungsgebiet ist die Bindung von im Blut befindlichen
toxischen Stoffen, Organismen oder Blutbestandteilen wie Schwermetallen,
Toxinen, Viren, Bakterien oder Tumorzellen, die von den reaktiven magnetischen
Teilchen gebunden und über magnetische Hochgradientenfelder abgeschieden
werden können. Erfindungsgemäß kann man mittels der beschriebenen
magnetischen Partikel in vitro z. B. Zellsorten, biologische Inhaltsstoffe oder
DNA-Sequenzen für therapeutische oder diagnostische Zwecke isolieren.
Die Gewinnung oder der Austrag von Produkten, sowie die Magnetisierung von
Bakterien, Pilzen oder Zellen im Bereich der Biotechnologie, der biologischen
Abwasser- oder Luftreinhaltung kann mit den beschriebenen magnetischen
Dispersionen verbessert oder ermöglicht werden.
An folgenden Beispielen soll die erfindungsgemäße Herstellung und Verwendung
reaktiver magnetischer Partikel erläutert werden.
20 g Eisen(III)-chlorid und 10 g Eisen(II)-chlorid werden in 200 ml Wasser gelöst
und durch Zugabe einer Natriumhydrogencarbonat-Lösung bei Temperaturen von
5-10°C neutralisiert. Bei der anschließenden 30-minütigen Erwärmung auf 90°C
bilden sich unter CO₂-Entwicklung aus dem Eisen(II)/(III)-carbonat Magnetitteilchen.
Diese werden abfiltriert und mit destilliertem Wasser von Fremdionen gereinigt.
40 g Eisen(III)-chlorid und 20 g Eisen (II)-chlorid werden in 200 ml Wasser gelöst
und bei einer Temperatur von 70°C durch Zugabe einer Natriumhydrogencarbonat-Lö
sung neutralisiert. Die unter CO₂-Entwicklung gebildeten Magnetitteilchen werden
nach Erhöhung der Temperatur auf 90°C nach 30 minütiger Dauer abgekühlt,
filtriert und gereinigt.
20 g Eisen (III)-chlorid und 10 g Eisen(II)-chlorid werden mit 40 g Citronensäure in
200 ml Wasser gelöst. Durch Zugabe von Ammoniak wird die Lösung neutralisiert
und der entstandene Eisen(II)/(III)-citrat-Komplex durch Zugabe von Natronlauge
bei einem pH-Wert von 11 in Magnetitpartikel umgewandelt und dieselben
ausgefällt. Anschließend wird 30 Minuten auf 90°C erhitzt, mit Salzsäure
neutralisiert und von Fremdionen gereinigt.
20 g Eisen(III)-chlorid und 10 g Eisen(II)-chlorid werden in 400 ml Wasser gelöst.
Basische Anionentauscherharze wie z. B. Amberlite IRA 420 werden bei
Raumtemperatur in Anteilen und einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, daß ein
konstanter Anstieg auf einen neutralen pH-Wert gegeben ist. Das
Ionentauscherharz wird abdekandiert, die entstandenen Magnetitteilchen 30
Minuten auf 90°C erhitzt, abfiltriert und von Fremdionen gereinigt.
500 ml einer 10 Gew.-%-igen wäßrigen Magnetitdispersion nach Beispiel 1-4 werden
mit 10 ml einer 25 Gew.-%-igen Wasserstoffperoxidlösung versetzt und 30 Minuten
bei 90°C oxidiert. Das entstandene γ-Fe₂O₃ wird filtriert und gewaschen.
10 g Arabinsäure werden in 500 ml einer auf 90°C erwärmten 10 Gew.-%-igen
wäßrigen Magnetitdispersion gelöst und 30 Minuten unter Rühren bei diese
Temperatur gehalten. Nach der Homogenisierung mit Leistungsultraschall wird die
entstandene stabilisierte magnetische Dispersion durch Ultrafiltration von
überschüssigen nicht gebundenen Hüllpolymeren gereinigt.
500 ml einer 10 Gew.%-igen wäßrigen Magnetitdispersion nach Beispiel 1-5 werden
auf 90°C erwärmt und 25 g Dicarboxylstärke darin gelöst. Unter Rühren wird diese
Temperatur 30 Minuten gehalten, nach Abkühlen mit Ultraschall homogenisiert und
von überschüssigen Polymeren gereinigt.
25 g Dialdehyddextrin werden in 500 ml einer 10 Gew.%-igen wäßrigen
Magnetitdispersion nach Beispiel 1-4 unter Rühren bei einer Temperatur von 90°C
gelöst. Nach 30 Minuten wird die stabilisierte Dispersion abgekühlt, mit Ultraschall
homogenisiert und von überschüssigen Polymeren gereinigt.
500 ml einer stabilisierten magnetischen Dispersionen nach Beispiel 6-8 werden mit
Natronlauge auf einen pH-Wert von 11 angehoben, mit 100 ml Epichlorhydrin
vermischt, unter Rühren bei Raumtemperatur 24 Stunden zur Reaktion gebracht
und nach Beendigung des Vorganges gegen destilliertes Wasser dialysiert.
500 ml einer stabilisierten magnetischen Dispersion nach Beispiel 6-8 werden nach
Zugabe von Natronlauge auf einen pH-Wert von 10,5 eingestellt. Unter Rühren
werden 100 ml einer 20 Gew.-%-igen Lösung von Diethylamino-ethylchlorid
hydrochlorid zugegeben, bei Raumtemperatur 4 Stunden unter Rühren zur
Reaktion gebracht und anschließend dialysiert.
Die in den Beispielen 6-10 beschriebenen stabilisierten reaktiven magnetischen
Dispersionen werden unter sterilen Bedingungen durch Zugabe von Mannit oder
Natriumchlorid blutisoton eingestellt, ampulliert und hitzesterilisiert.
50 mg Doxorubicin werden in 10 ml einer 1 Gew.%-igen magnetischen Dispersion
nach Beispiel 11 gelöst und mit 30 ml physiologischer Kochsalzlösung verdünnt.
Die Bindung des Doxorubicins an die magnetischen Partikel erfolgt hierbei über die
bekannte Ionentauscherreaktion, wobei sich die positiv geladenen NH-Gruppen des
Aminozuckers von Doxorubicin mit den endständigen Glucuronsäure-Gruppen der
Arabinsäure verbinden.
50 mg Mitoxantron werden in 10 ml einer 1 Gew.%-igen magnetischen Dispersion
nach Beispiel 11 gelöst und mit 30 ml physiologischer Kochsalzlösung verdünnt.
Die Bindung des Mitoxantrons an die magnetischen Partikel erfolgt hierbei über die
bekannte Ionentauscherreaktion, wobei sich die positiv geladenen NH-Gruppen von
Mitoxantron mit den endständigen Glucuronsäure-Gruppen der Arabinsäure
verbinden.
200 Einheiten des fibrinolytisch wirksamen Enzyms Urokinase werden mit einer
1 Gew.-%-igen magnetischen Dispersion nach Beispiel 8 vermischt und mit 10 ml
physiologischer Kochsalzlösung verdünnt. Reaktive Aldehydgruppen des
Hüllpolymeren reagieren unter Ausbildung einer chemischen Bindung mit
NH-haltigen Proteingruppen des Enzyms.
Die in den Beispielen 12-14 beschriebenen arzneistoffbeladenen magnetischen
Dispersionen werden intravenös appliziert, zeitgleich wird ein inhomogenes
Magnetfeld im Bereich des Zielgebietes aufgebaut und zur Gewährleistung einer
maximalen Anreicherung bis zu 30 Minuten nach der bekannten intravasalen
Verfügbarkeit aufrechterhalten.
Fig. 1 Bindungskapazität von Doxorubicin an beschriebener magnetischer
Dispersion
Fig. 2 Desorption von Doxorubicin unter physiologischen Bedingungen (370°C,
290 mmol/l, pH 7,4), Zunahme der Fluoreszenzaktivität (in arbitären Einheiten) als
Funktion der Zeit.
Fig. 3 Desorptionsverhalten von Doxorubicin in vivo (Ratte).
Fig. 4 Prozentuale Verfüllbarkeit einer Venole der Ratte nach Gabe der
magnetischen Dispersion zu unterschiedlichen Zeitpunkten nach Applikation als
Hinweis für die intravasale Verfügbarkeit der magnetischen Partikel in vivo.
Fig. 5a und b Lokale Anreicherung magnetischer Partikel am menschlichen
Schädel in einem Plattenepithelkarzinom im HNO-Bereich durch
Auslöschungsphänomene T 2-gewichteter Sequenzen im Vergleich zur
Ausgangsaufnahme.
Claims (26)
1. Magnetische Partikel, umfassend
- a) einen Kern, enthaltend nanokristalline magnetische Teilchen aus Fe₃O₄, γ-Fe₂O₃, Doppeloxiden oder -hydroxiden des zwei- oder dreiwertigen Eisens mit zwei- oder dreiwertigen Metallen oder Gemische der genannten Oxide oder Hydroxide und
- b) eine Hülle, bestehend aus einem Polymeren mit reaktiven Gruppen, die zur kovalenten Bindung oder zum Ionenaustausch befähigt sind.
2. Magnetische Partikel nach Anspruch 1, bei denen die nanokristallinen
magnetischen Teilchen als Eindomäneteilchen vorliegen.
3. Magnetische Partikel nach Anspruch 1 oder 2, bei denen die nanokristallinen
magnetischen Teilchen als Eindomäneteilchen vorliegen und in Form von
magnetischen Mehrdomäneteilchen, die eine hohe Packungsdichte von
Eindomäneteilchen aufweisen, angeordnet sind.
4. Magnetische Partikel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei denen die
nanokristallinen magnetischen Teilchen einen Durchmesser von 3 bis 10 nm
aufweisen.
5. Magnetische Partikel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, die einen Durchmesser
von 200 bis 500 nm aufweisen.
6. Magnetische Partikel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei denen das
Polymere ein zahlengemitteltes Molekulargewicht von 5000 bis 250 000 aufweist.
7. Magnetische Partikel nach einem der Ansprüche 1 bis 6, bei denen die Hülle aus
einem Polysaccharid oder Polysaccharid-Derivat besteht.
8. Magnetische Partikel nach einem der Ansprüche 1 bis 7, bei denen die Hülle aus
einem vernetzten Polymeren besteht.
9. Magnetische Partikel nach einem der Ansprüche 1 bis 8, bei denen die Hülle aus
einem durch Reaktion mit Epichlorhydrin oder Diethylamino-ethylchlorid
hydrochlorid vernetzten Polymeren besteht.
10. Magnetische Partikel nach einem der Ansprüche 1 bis 9, bei denen das
Hüllpolymere freie Säuregruppen, ausgewählt aus Carbonsäure-, Sulfonsäure-,
Schwefelsäure-, Phosphonsäure- oder Phosphorsäure-Gruppen, aufweist.
11. Magnetische Partikel nach einem der Ansprüche 1 bis 10, bei denen das
Polymere aus Arabinsäure oder Dicarboxylstärke besteht.
12. Magnetische Partikel nach einem der Ansprüche 1 bis 11, bei denen das
Polymere Diethylaminoethyl-Gruppen aufweist.
13. Magnetische Partikel nach einem der Ansprüche 1 bis 12, umfassend weiterhin
eine therapeutisch wirksame Substanz.
14. Magnetische Partikel nach Anspruch 13, bei denen die therapeutisch wirksame
Substanz Urokinase ist.
15. Magrietische Partikel nach Anspruch 13, bei denen die therapeutisch wirksame
Substanz ein Antitumormittel ist.
16. Magnetische Partikel nach Anspruch 13, bei denen die therapeutisch wirksame
Substanz Doxorubicin, Mitoxantron oder Cisplatin ist.
17. Magnetische Partikel nach einem der Ansprüche 1 bis 16, die einen
Durchmesser von 200 bis 500 nm aufweisen.
18. Wäßrige Suspension von magnetischen Partikeln nach einem der Ansprüche 1
bis 17.
19. Wäßrige Suspension nach Anspruch 18, die 1 Gew.-% der magnetischen
Partikel enthält und eine magnetische Sättigungsinduktion von 150 bis 250 Millitesla
aufweist.
20. Arzneimittel, enthaltend eine wäßrige Suspension nach Anspruch 18 oder 19
zusammen mit üblichen Hilfsstoffen.
21. Verwendung einer wäßrigen Suspension nach Anspruch 18 oder 19 zur
Herstellung eines Arzneimittels für die Tumortherapie.
22. Verfahren zur Herstellung nanokristalliner magnetischer Teilchen aus Fe₃O₄,
γ-Fe₂O₃ oder Doppeloxiden oder -hydroxiden des zwei- oder dreiwertigen Eisens,
bei dem eine Eisen(II)- und/oder Eisen(III)-Salzlösung in eine Eisen(II)- und/oder
Eisen(III)-carbonat-Lösung überführt wird und anschließend thermisch oder
chemisch oxidiert wird.
23. Verfahren zur Herstellung nanokristalliner magnetischer Teilchen aus Fe₃O₄,
γ-Fe₂O₃ oder Doppeloxiden oder -hydroxiden des zwei- oder dreiwertigen Eisens,
bei dem eine Eisen(II)- und/oder Eisen(III)-Salzlösung mit Komplexbildnern
komplexiert wird und anschließend eine alkalische Ausfällung durchgeführt wird.
24. Verfahren nach Anspruch 23, bei dem Ethylendiamin-tetraessigsäure,
Citronensäure oder Weinsäure als Komplexbildner verwendet wird.
25. Verfahren zur Herstellung nanokristalliner magnetischer Teilchen aus Fe₃O₄,
γ-Fe₂O₃ oder Doppeloxiden oder -hydroxiden des zwei- oder dreiwertigen Eisens,
bei dem einer Eisen(II)- und/oder Eisen(III)-Salzlösung basische
Anionenaustauscher-Harze zugegeben werden.
26. Verfahren zur Herstellung nanokristalliner magnetischer Teilchen aus Fe₃O₄,
γ-Fe₂O₃, Doppeloxiden oder -hydroxiden des zwei- oder dreiwertigen Eisens
mit zwei- oder dreiwertigen Metallen oder Gemischen der genannten Oxide oder
Hydroxide, bei dem eine Lösung von Salzen des zwei- oder dreiwertigen Eisens
und zwei- oder dreiwertigen Metallen nach einem der Ansprüche 22 bis 25
umgesetzt wird.
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