DE102004035803B4 - Verfahren zur Herstellung von in Wasser dispergierten Eisenoxid-Nanoteilchen und deren Anwendung - Google Patents
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Abstract
Verfahren
zum Herstellen von in Wasser dispergierten Fe3O4-Nanoteilchen, umfassend die Schritte:
(a) Vermischen von Lösungen, die Fe2+ und Fe3+ im Konzentrationsverhältnis von 1:2 bis 1:4 enthalten;
(b) Zugabe von organischer Säure als Haftmittel, wobei die organische Säure ausgewählt ist aus einer Gruppe, bestehend aus Essigsäure, Cystein, Alanin, Glycin und Ölsäure;
(c) Einstellen des pH-Werts der Lösung auf über 10 zur Erzeugung eines Niederschlags;
(d) Sammeln und Waschen des Niederschlags;
(e) Zugabe einer gemessen an Schritt (b) überschüssigen Menge an organischer Säure zum Erreichen eines vollständigen Beschichtens der Nanoteilchenoberfläche, wobei die organische Säure ausgewählt ist aus einer Gruppe, bestehend aus Essigsäure, Cystein, Alanin, Glycin und Ölsäure;
(f) Zugabe von organischem Lösungsmittel und Wasser, um die überschüssige Menge an organischer Säure in Schritt (e) zu entfernen; und
(g) Sammeln von gereinigten Fe3O4-Nanoteilchen.
(a) Vermischen von Lösungen, die Fe2+ und Fe3+ im Konzentrationsverhältnis von 1:2 bis 1:4 enthalten;
(b) Zugabe von organischer Säure als Haftmittel, wobei die organische Säure ausgewählt ist aus einer Gruppe, bestehend aus Essigsäure, Cystein, Alanin, Glycin und Ölsäure;
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(d) Sammeln und Waschen des Niederschlags;
(e) Zugabe einer gemessen an Schritt (b) überschüssigen Menge an organischer Säure zum Erreichen eines vollständigen Beschichtens der Nanoteilchenoberfläche, wobei die organische Säure ausgewählt ist aus einer Gruppe, bestehend aus Essigsäure, Cystein, Alanin, Glycin und Ölsäure;
(f) Zugabe von organischem Lösungsmittel und Wasser, um die überschüssige Menge an organischer Säure in Schritt (e) zu entfernen; und
(g) Sammeln von gereinigten Fe3O4-Nanoteilchen.
Description
- HINTERGRUND DER ERFINDUNG
- GEBIET DER ERFINDUNG
- Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zum Herstellen von in Wasser dispergierten Eisenoxid-Nanoteilchen und deren Anwendungen als Kontrastmittel bei der Bilderzeugung mit Magnetresonanz und beim magnetischen Führen verwandter biomolekularer Techniken und klinischer Tests, Diagnose und Behandlung bereit.
- BESCHREIBUNG DES STANDES DER TECHNIK
- Nanoteilchen sind sehr kleine Teilchen mit im Allgemeinen einer Teilchengröße im Bereich von 1 nm bis 100 nm. Wegen ihrer winzigen Abmessungen zeigen Nanoteilchen viele spezielle Eigenschaften, die mit ihrer Oberfläche und ihrem Volumen in Beziehung stehen, beispielsweise sehr hohe Oberfläche und Oberflächenenergie, diskretes elektronisches Energieniveau, spezielle Lichtabsorption und eine einzelne magnetische Domäne. Deshalb stellen Nanoteilchen ein großes Potenzial bei der Entwicklung neuer Materialien dar. Jedes magnetische Nanoteilchen hat eine spezielle magnetische Orientierung. Wenn das Teilchen jedoch sehr klein ist, wird sein magnetisches Feld instabil. Solche magnetischen Nanoteilchen können verwendet werden, um Arzneistoffe in den Körper von Patienten zu transportieren, in dem der Arzneistoff zu verschiedenen Teilen des Körpers über Magnetkraft abgegeben wird. Magnetische Nanoteilchen können auch die Magnetresonanzbildaufzeichnungs-(MRI)-Technik durch Verstärken des Bildkontrasts verbessern, um Ärzten beim Identifizieren von Tumorzellen, Arterienplaques und Störungen bzw. Erkrankungen des zentralen Nervensystems zu helfen.
- Gegenwärtig bekannte Verfahren für Fe3O4-Nanoteilchen haben das Erzeugen von gleichförmig verteilten Nanoteilchen in einer organischen Phase zur Folge. Jene Na noteilchen liegen jedoch in wässriger Lösungsphase im Aggregat bzw. zusammengeballt vor. Das Beschichten von Nanoteilchen mit Polymer oder Tensid unterstützt die bessere Dispersion der Nanoteilchen in Lösung. Die meisten in der Biomedizin verwendeten Eisenoxid-Nanoteilchen werden mit einer Schicht aus einer Substanz, wie Protein, hydrophilen Polymeren, Stärke und Glucan, beschichtet, um ihre Löslichkeit und ihr Dispergiervermögen in Wasser zu erhöhen. Wenn bei intravenöser Injektion verwendet, haben mit hydrophiler Substanz beschichtete Eisenoxid-Nanoteilchen eine Größe von 30 bis 150 nm und liegen hauptsächlich in Aggregatform vor.
- Kontrastmittel, die gegenwärtig auf dem Markt verfügbar sind, basieren hauptsächlich auf Gd3+. Gadolinium (Gd) ist ein Schwermetall mit Cytotoxizität. Unter Anwendung ungeeigneter Dosierung oder Formulierung von Gd3+-Kontrastmittel könnte eine nachteilige Wirkung auf die Gesundheit erzeugt werden. Manchmal erzeugen Gd3+-Kontrastmittel „ein falsch positives Signal" oder „falsch negatives Signal", wenn ihre Konzentration durch Körperflüssigkeiten verdünnt ist. Somit ist die Technik, die die superparamagnetischen Eigenschaften von Eisenoxid-Nanoteilchen für ein besseres und sichereres Kontrastmittel nutzt, entwicklungsbedürftig.
- US-5,240,626 betrifft ein wässriges Ferrofluid, das eine Vielzahl von kolloidal dispergierten Magnetit-Teilchen und eine Dispergierhilfe enthält. Die Magnetit-Teilchen sind mit einem Mittel gegen Agglomeration, nämlich einem Carboxyl-funktionellen Polymer, beschichtet.
- US-5,648,124 betrifft magnetisch ansprechende Mikroteilchen und ein Verfahren zur Herstellung derselben. Entgegengesetzt geladene Kernteilchen und Magnetit werden heterokoaguliert, redispergiert und gegebenenfalls beschichtet. Die Mikroteilchen sind kolloidal stabil und haben eine vernachlässigbare Retentivität.
- US-E-32,573 betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Ferrofluid und eine Zusammensetzung davon. Feine Teilchen aus ferromagnetischem Material, wie Magnetit, Ferrit, Eisen, Kobaltlegierung etc. werden stabil und gleichförmig in einem Dispergiermedium, ausgewählt aus der Gruppe von einer Ölgruppe, Estergruppe oder Ethergruppe, dispergiert, wodurch eine Ferrofluidzusammensetzung mit hohem Magnetisierungsvermögen wirksam erzeugt wird.
- KURZDARSTELLUNG DER ERFINDUNG
- Um die Nachteile des Standes der Technik zur Herstellung von in Wasser dispergierten Eisenoxid-Nanoteilchen und die Begrenzung von Kontrastmitteln zur Magnetresonanzbildaufnahme, die gegenwärtig auf dem Markt sind, zu überwinden, offenbart die vorliegende Erfindung eine Technik zum Herstellen von in Wasser stark dispergierbarem Eisenoxid in wässrigem Phasenverfahren, das super-paramagnetisches Verhalten zeigt und als MRI-Kontrastmittel verwendet werden kann. Das Eisenoxid bindet auch leicht Biomoleküle und Arzneistoffe aufgrund seiner einfachen Beschichtungsgrenzfläche und des wässrigen Phasenverfahrens. Somit kann die in der vorliegenden Erfindung offenbarte Technik zu einer grundsätzlichen Technik zum Wirken für funktionelle Bilderzeugung und Zielbehandlung weiter entwickelt werden.
- Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Verfahren nach Anspruch 1 zum Herstellen von in Wasser dispergierten Fe3O4-Nanoteilchen bereitzustellen, umfassend die Schritte von: (a) Vermischen von Lösungen, die Fe2+ und Fe3+ bei einem vorbestimmten Konzentrationsverhältnis enthalten; (b) Zugabe einer geeigneten Menge von organischer Säure als Haftmittel; (c) Einstellen des pH-Werts der vorangehenden Lö sung auf über 10 zur Erzeugung eines Niederschlags; (d) Sammeln und Waschen des Niederschlags; (e) Zugabe einer zu (6) überschüssigen Menge an organischer Säure; (f) Zugabe von organischem Lösungsmittel und Wasser, um die überschüssige Menge an organischer Säure im Schritt (e) zu entfernen; und (g) Sammeln von gereinigten Fe3O4-Nanoteilchen.
- Das vorbestimmte Mischverhältnis von Fe2+- und Fe3+-Lösungen in Schritt (a) ist 1:2–1:4 und bevorzugter 1:2.
- Die organische Säure in Schritten (b) und (c) ist ausgewählt aus einer Gruppe, bestehend aus Essigsäure, Cystein, Alanin, Glycin und Ölsäure, vorzugsweise Glycin. Die in Schritten (b) und (e) verwendeten organischen Säuren sind gleich oder verschieden, vorzugsweise gleich. Die organische Säure wird als ein Haftmittel verwendet. In Schritt (b) werden Fe3O4-Nanoteilchen unter Verwendung der Technik, bei der Haftmittel und Reaktant gleichzeitig vorliegen, erhalten; in Schritt (e) wird eine geeignete Menge von organischer Säure zum Erreichen von vollständigem Beschichten der Nanoteilchenoberfläche zugegeben und führt zu in Wasser löslichen und dispergierten Fe3O4-Nanoteilchen.
- In Schritt (c) wird eine Base, beispielsweise NaOH, NH4OH oder andere ähnliche Substanzen, zum Einstellen des pH-Werts, zugegeben.
- Das organische Lösungsmittel in Schritt (f) ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Aceton, Methanol, Ethanol und n-Hexan, vorzugsweise Aceton.
- Das vorstehend erwähnte Verfahren wird vorzugsweise unter 40°C, vorzugsweise bei 25°C, ausgeführt.
- Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, die Verwendung der hauptsächlich in Wasser dispergierten Fe3O4-Nanoteilchen, die gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt wurden, und Wasser enthalten, als Kontrastmittel für Magnetresonanzbildaufzeichnen anzugebene.
- Das in dieser Erfindung offenbarte Verfahren kann die Nachteile der gegenwärtig verfügbaren Techniken zum Herstellen von gleichförmig verteilten und in Wasser dispergierten Fe3O4-Nanoteilchen ohne Zusetzen von irgendwelchem Polymer oder Tensid überwinden. Solche Fe3O4-Nanoteilchen können als MRI-Kontrastmittel verwendet werden und können zukünftig bei biomedizinischem Test und Behandlung vielfach eingesetzt werden.
- KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
-
1 zeigt ein Fließschema zum Herstellen von Fe3O4-Nanoteilchen gemäß der Erfindung. -
2 zeigt ein TEM-Bild von erfindungsgemäßen Fe3O4-Nanoteilchen, die in Wasser gelöst sind. -
3A zeigt einen Leber-MRI-Scan vor der Verwendung von Fe3O4-Nanoteilchen-Kontrastmittel. -
3B zeigt einen Leber-MRI-Scan nach der Verwendung von Fe3O4-Nanoteilchen-Kontrastmittel. -
4A zeigt einen Nieren-MRI-Scan vor der Verwendung von Fe3O4-Nanoteilchen-Kontrastmittel. -
4B zeigt einen Nieren-MRI-Scan nach der Verwendung von Fe3O4-Nanoteilchen-Kontrastmittel. -
5 zeigt die Überlebensrate von Ratten nach Einspritzen von Fe3O4-Nanoteilchen-Kontrastmittel. - BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG IM EINZELNEN
- Das erfindungsgemäße Verfahren zum Herstellen von in Wasser dispergierten Fe3O4-Nanoteilchen umfasst, wie in
1 gezeigt, die Schritte von: (a) Vermischen von Lösungen, die Fe2+ und Fe3+ im Konzentrationsverhältnis 1:2 bis 1:4 enthalten; (b) Zugabe von organischer Säure nach Anspruch 1 als Haftmittel; (c) Einstellen des pH-Werts der vorangehenden Lösung auf über 10 zur Erzeugung eines Niederschlags; (d) Sammeln und Waschen des Niederschlags von Fe3O4-Nanoteilchen; (e) Zugabe einer Menge an organischer Säure nach Anspruch 1; (f) Zugabe von organischem Lösungsmittel und Wasser, um die überschüssige Menge an organischer Säure im Schritt (e) zu entfernen; und (g) Sammeln von gereinigten Fe3O4-Nanoteilchen. - Nachstehend werden Beispiele erläutert, um die Herstellung von in Wasser dispergierten Fe3O4-Nanoteilchen und deren Anwendung als MRI-Kontrastmittel aufzuzeigen.
- Beispiel 1: Herstellung von in Wasser dispergierbaren Fe3O4-Nanoteilchen
- Man mischt zuerst 0,2 M FeCl2 und 0,1 M FeCl3 in 2 M HCl-Lösung mit einem Volumenverhältnis von 1:4 (FeCl2:FeCl3), dann gibt man 1 g Glycin (vorzugsweise 0,5–1,5 g) hinzu; tropft langsam 5 M NaOH-Lösung in das Gemisch, um ihren pH-Wert über 10 einzustellen, um eine alkalische Umgebung für Fe3O4 in der Lösung zum Ausfällen zu erzeugen; nun bewegt man für 10 Minuten, dann wascht man mit D.I.-Wasser bzw. desionisiertem Wasser einige Male zum Sammeln des schwarzen Niederschlags (Fe3O4): nun gibt man 3 g Glycin als Haftmittel hinzu; man rührt 10–15 Minuten, dann lässt man 30 Minuten vibrieren, um die Oberfläche der Fe3O4-Nanoteilchen vollständig mit dem Haftmittel bedecken zu lassen; anschließend gibt man die erhaltenen Fe3O4-Nanoteilchen zu dem Aceton- und Wassergemisch, um überschüssiges Haftmittel aus organischer Säure zu entfernen; man zentrifugiert bei 8000 U/min für 20 Minuten, um die Fe3O4-Nanoteilchen auszufällen, unter Gewinnung von in Wasser dispergierten Fe3O4-Nanoteilchen, die in der Erfindung offenbart wurden.
2 zeigt ein Elektronenmikroskopbild der erhaltenen Fe3O4-Nanoteilchen, die in D.I.-Wasser dispergiert sind, mit einer Teilchengröße von 6,2 nm ± 2,2 nm, und die gutes, stabiles und lang andauerndes Dispergiervermögen in Wasser zeigen. - Beispiel 2: Verwendung von Fe3O4-Nanoteilchen als MRI-Kontrastmittel – injiziert in die Leber
- In diesem Beispiel wurden in Beispiel 1 hergestellte Fe3O4-Nanoteilchen als MRI-Kontrastmittel verwendet. Das Kontrastmittel wurde durch Auflösen der Fe3O4-Nanoteilchen in D.I.-Wasser und, falls notwendig, Zugeben einer geeigneten Menge Serum oder ähnlicher Körperflüssigkeit dazu, hergestellt.
-
3A zeigt den MRI-Scan, bevor die Fe3O4-Nanoteilchen in die Leber injiziert wurden;3B zeigt den MRI-Scan, nachdem 0,86 μM Fe3O4-Nanoteilchen in die Leber injiziert wurden. Durch Vergleichen, wo die Pfeile bei3A und3B hinweisen, wird deutlich gezeigt, dass Fe3O4-Nanoteilchen tatsächlich in die Leber eingedrungen sind, um die Kontrast-verstärkende Wirkung bereitzustellen. - Beispiel 3: Verwendung von Fe3O4-Nanoteilchen als MRI-Kontrastmittel – injiziert in die Niere
- In diesem Beispiel wurden in Beispiel 2 beschriebene Fe3O4-Nanoteilchen als MRI-Kontrastmittel verwendet und in die Niere injiziert, um ihre verstärkende Wirkung zu beobachten.
-
4A zeigt den MRI-Scan, bevor die Fe3O4-Nanoteilchen in die Niere injiziert wurden;4B zeigt den MRI-Scan, nachdem 0,86 μM Fe3O4-Nanoteilchen in die Niere injiziert wurden. Durch Vergleichen, wo die Pfeile an4A und4B hinweisen, wird deutlich gezeigt, dass Fe3O4-Nanoteilchen tatsächlich in die Niere eingedrungen sind, um die Kontrast-verstärkende Wirkung bereitzustellen. - Beispiel 4: Die Sicherheit der Verwendung von Fe3O4-Nanoteilchen als MRI-Kontrastmittel
- In diesem Test wurde Ratten 5 mg/kg Fe3O4-Nanoteilchen injiziert und hinsichtlich Überleben für 0, 2, 4 und 6 Wochen beobachtet. Das Ergebnis, wie in
5 gezeigt, weist aus, dass keine der Ratten starb; die Überlebensrate war 100%. Somit wurden Fe3O4-Nanoteilchen als ein sicheres Kontrastmittel betrachtet. - Im Vergleich mit dem Stand der Technik, hat die hierin offenbarte Technik somit die nachstehenden Vorteile:
- 1. Die in der Erfindung offenbarte Technik kann in Wasser stark und gleichförmig dispergierte Fe3O4-Nanoteilchen, ohne Anwendung von hydrophilem Polymer, Tensid, Protein, Stärke oder Glucan als Schutzmittel, erzeugen und eröffnet einen größeren Raum für einen anschließenden Aufbau von Oberflächenmodifizierung und Binden.
- 2. Die erfindungsgemäßen Fe3O4-Nanoteilchen können mit Nucleinsäuren, Proteinen und anderen Biomolekülen durch Bilden von kovalenter Bindung oder nicht-kovalenter Bindung für Anwendungen auf dem biomedizinischen Gebiet binden.
- 3. Im Vergleich mit gegenwärtig
auf dem Markt verfügbaren
Kontrastmitteln hat das Fe3O4-Nanoteilchen-Kontrastmittel
hierin eine sehr kleine Teilchengröße (6,2 nm ± 2,2 nm). Und weil das Teilchen
von Nanogröße ist und
super-paramagnetische Eigenschaften zeigt, ist seine Relaxationsgeschwindigkeit
T1 viel niedriger als das SPIO-System (superparamagnetic iron oxide)
auf dem Markt (ebenfalls ein Fe3O4-Nanoteilchen-Kontrastmittel).
Tabelle 1 vergleicht die Relaxationsgeschwindigkeit T1 und T2 von
Fe3O4-Nanoteilchen
hierin, SPIO-Kontrastmittel und Gd3+-Kontrastmittel. Tabelle
1
- * Alle Kontrastmittel haben die gleiche Konzentration von 4,61 mM (Konzentration des Metallions).
- 4. Wie in Tabelle 1 gezeigt, ist T1 von den Fe3O4-Nanoteilchen der Erfindung viel niedriger als das vom SPIO- und Gd3+-Kontrastmittel. Hinsichtlich der Kontrastmittel-verstärkenden Wirkung ist Gd3+ Eisenoxid (unter einer ionischen Konzentration von 1E-1–1E-2M) überlegen. Jedoch zeigt das erfindungsgemäße Fe3O4-Nanoteilchen-Kontrastmittel bessere Kontrast-verstärkende Wirkung als SPIO mit Serum oder Wasser als Lösungsmittel.
- 5. Das erfindungsgemäße T2 von Fe3O4-Nanoteilchen-Kontrastmittel ist nicht niedriger als SPIO. Jedoch ist die T2-Wirkung von Fe3O4-Nanoteilchen-Kontrastmittel der Erfindung unter ionischer Konzentration von 1E-1–1E-2M mit jener von SPIO vergleichbar.
- 6. Im Vergleich mit dem auf dem Markt verfügbaren SPIO-System (auch Eisenoxid-Nanoteilchen-Kontrastmittel) ist das erfindungsgemäße Fe3O4-Nanoteilchen-Kontrastmittel ohne Schutz von Stärke oder Glucan in Wasser dispergiert. Seine T1-Wirkung ist besser als jene von SPIO und seine T2-Wirkung ist vergleichbar mit jener von SPIO.
- 7. Im Vergleich mit Gd3+-Kontrastmittel ist das erfindungsgemäße Fe3O4-Nanoteilchen-Kontrastmittel nicht toxisch, hat niedrige Immunostimulierung und fällt im Körper nicht aus. Es kostet auch weniger in der Herstellung als das Gd3+-Verfahren und erfordert keinen Chelatisierungsmittelschutz.
- Die bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsformen wurden in den Beispielen offenbart. Jedoch sollten die Beispiele nicht als eine Begrenzung des tatsächlich anwendbaren Umfangs der Erfindung aufgefasst werden. Daher sollten alle Modifizierungen und Änderungen, ohne vom Erfindungsgedanken und den beigefügten Ansprüchen abzuweichen, einschließlich der weiteren Ausführungsformen, innerhalb des Schutzumfangs und der Ansprüche der Erfindung anzusiedeln sein.
Claims (11)
- Verfahren zum Herstellen von in Wasser dispergierten Fe3O4-Nanoteilchen, umfassend die Schritte: (a) Vermischen von Lösungen, die Fe2+ und Fe3+ im Konzentrationsverhältnis von 1:2 bis 1:4 enthalten; (b) Zugabe von organischer Säure als Haftmittel, wobei die organische Säure ausgewählt ist aus einer Gruppe, bestehend aus Essigsäure, Cystein, Alanin, Glycin und Ölsäure; (c) Einstellen des pH-Werts der Lösung auf über 10 zur Erzeugung eines Niederschlags; (d) Sammeln und Waschen des Niederschlags; (e) Zugabe einer gemessen an Schritt (b) überschüssigen Menge an organischer Säure zum Erreichen eines vollständigen Beschichtens der Nanoteilchenoberfläche, wobei die organische Säure ausgewählt ist aus einer Gruppe, bestehend aus Essigsäure, Cystein, Alanin, Glycin und Ölsäure; (f) Zugabe von organischem Lösungsmittel und Wasser, um die überschüssige Menge an organischer Säure in Schritt (e) zu entfernen; und (g) Sammeln von gereinigten Fe3O4-Nanoteilchen.
- Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Mischverhältnis von Fe2+ und Fe3+ enthaltenden Lösungen 1:2 ist.
- Verfahren nach Anspruch 1, wobei die organische Säure Glycin ist.
- Verfahren nach Anspruch 1, wobei die organischen Säuren in Schritt (b) und Schritt (e) die gleichen oder verschiedene sein können.
- Verfahren nach Anspruch 4, wobei die organischen Säuren in Schritt (b) und Schritt (e) die gleichen sind.
- Verfahren nach Anspruch 5, wobei die organischen Säuren Glycin sind.
- Verfahren nach Anspruch 1, wobei das organische Lösungsmittel in Schritt (f) ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aceton, Methanol, Ethanol und n-Hexan.
- Verfahren nach Anspruch 7, wobei das organische Lösungsmittel Aceton ist.
- Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Verfahren unter 40°C ausgeführt wird.
- Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Größe der Fe3O4-Nanoteilchen 6,2 nm ± 2,2 nm ist.
- Verwendung von in Wasser dispergierten Fe3O4-Nanoteilchen, die nach Anspruch 1 hergestellt wurden, und Wasser als Kontrastmittel zur Magnetresonanzbildaufnahme.
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